CN103421854A - 一种(s)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及 一种 (S)-3-( 二甲胺基 )-1-( 噻吩 -2- 基 )-1- 丙醇的生物制备方法 ，该方法以 3- （二甲胺基） -1-( 噻吩 -2- 基 )-1- 丙酮或其盐为底物，使该底物在生物催化剂、辅因子及氢供体的存在下发生不对称还原反应生成 (S)-3-( 二甲胺基 )-1-( 噻吩 -2- 基 )-1- 丙醇，特别是，生物催化剂为酮还原酶（ KRED ）与葡萄糖脱氢酶的组合，所述的氢供体为葡萄糖，不对称还原反应在 pH6.8~7.0 以及温度 25 ℃ ~35 ℃下进行。 本发明与现有技术生物法相比，工艺稳定性强，更加简单、高效、安全。在反应过程中避免了毒性较大的丙酮等有机溶剂的产生，符合绿色化学的应用原则，更加适合产业化应用。

Description

一种(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法
技术领域
本发明属于生物制药和生物化工技术领域，具体涉及一种度洛西汀中间体的生物制备方法。
背景技术
度洛西汀(Duloxetine)是一种低副作用的，能够有效治疗精神紊乱和代谢紊乱的药物(US5,023,269)。合成度洛西汀的关键是获得含有手性中心的中间体(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇(DMAA)。因此不对称还原3-（二甲胺基）-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮（DMAK）得到该中间体是目前最有效、研究最多的方法之一。在实现该途径的化学还原法中，由于需要钌金属催化剂催化下通入氢气反应，其经济性、安全性和环境友好性并不能满足生产的需要。利用手性拆分剂作为拆分试剂的化学拆分法，由于得率低和经济性差等原因，也不能作为主要生产方法。因此，利用生物酶法还原得到目标产物，以其高效率和环境友好性就成为目前最有效的方法。
在生物还原法中，美国专利US2010/0151534A1公开了一种利用酮还原酶(KRED)生产(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的方法，该工艺需要严格的温控和反应控制，并添加异丙醇，在反应的同时需要引入负压除去反应的副产物丙酮，操作复杂，难以重复，且丙酮属危险品，易挥发，易燃。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，该方法以3-（二甲胺基）-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮（DMAK）或其盐为底物，使该底物在生物催化剂、辅因子及氢供体的存在下发生不对称还原反应生成(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇，特别是，所述的生物催化剂为酮还原酶（KRED）与葡萄糖脱氢酶的组合，所述的氢供体为葡萄糖，不对称还原反应在pH6.8～7.0以及温度25℃～35℃下进行。
根据本发明，所述生物催化剂、氢供体、辅因子、底物的投料重量比可以为0.02～0.1:1.5～6:0.01～0.1:1，优选为0.04～0.08:1.5～3:0.01～0.05:1。
优选地，酮还原酶与葡萄糖脱氢酶的重量比为1:1～3。更优选地，酮还原酶与葡萄糖脱氢酶的重量比为1:2。
根据本发明，所述的辅因子可以为NAD/NADH或NADP/NADPH。
所述不对称还原反应的温度优选为28℃～32℃。所述不对称还原反应优选在水相缓冲液中进行。
根据本发明的一个具体方面：：所述方法具体实施如下：将底物和氢供体加入到反应釜中，再加入事先配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液，在25℃～35℃下搅拌，并用碳酸钠溶液调节pH使之保持在6.8～7.0，待温度稳定后，加入酮还原酶、葡萄糖脱氢酶和辅因子，控制在温度25℃～35℃下反应，反应进行过程中，通过加入碳酸钠溶液控制pH在6.8～7.0，HPLC监控，至反应转化率达到98.0%以上，终止反应。
进一步地，反应结束后，通过如下步骤获得(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇成品：反应液用氢氧化钠调至碱性，过滤，加入甲苯萃取，干燥有机相，浓缩和重结晶得到白色晶体产物。
优选地，反应进行过程中，通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节pH为6.8～7.0。
根据本发明，所述的3-（二甲胺基）-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮的盐可以是盐酸盐等。
本发明说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
由于以上技术方案的实施，本发明与已有技术相比具有如下优势：
本发明首次公开了一种利用酮还原酶和葡萄糖还原酶的组合实现(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备。利用葡萄糖脱氢酶和葡萄糖进行原位辅酶循环，避免了异丙醇等有机溶剂的使用，与以往公布的方法比较，工艺稳定性强，更加简单、高效、安全。在反应过程中避免了毒性较大的丙酮等有机溶剂的产生，符合绿色化学的应用原则，更加适合产业化应用。
附图说明
图1为实施例2所得产物的13C NMR谱图；
图2为实施例2所得产物的1H-NMR谱图。
图3为实施例2所得产物的光学纯度谱图，上图为消旋体，下图为产物。
具体实施方式
本发明提供一种利用酮还原酶和葡萄糖还原酶的组合实现(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，反应方程式如下：
Figure BDA00003590050800031
反应所用的原料均可通过商购获得。下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
向50mL反应三口瓶中添加1.0g底物和1.5g葡萄糖，再向反应瓶中加入10mL事先已配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液。置于30℃的磁力搅拌水浴锅中搅拌，并用10wt%碳酸钠溶液调节pH至7.0。待温度稳定，向反应瓶中加入20mg酮还原酶，40mg葡萄糖脱氢酶和10mg NADP，反应开始，反应温度保持在30℃。反应液的pH通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节。控制pH在7.0。定时取样供HPLC检测中控。反应22-24h，转化率>98%，反应液用浓氢氧化钠溶液调至碱性，硅藻土过滤，加入甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发浓缩，降温重结晶得到白色晶体产物0.74g，光学纯度为99.9%，纯度为99.42%。
实施例2
向500mL反应三口瓶中添加10g底物和15g葡萄糖，再向反应瓶中加入100mL事先已配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液。置于30℃的磁力搅拌水浴锅中搅拌，并用10wt%碳酸钠溶液调节pH至7.0。待温度稳定，向反应瓶中加入200mg酮还原酶，400mg葡萄糖脱氢酶和100mg NADP，反应开始。反应温度保持在30℃。反应液的pH通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节，控制pH在7.0。定时取样供HPLC检测中控。反应22-24h，转化率>98%，反应液用浓氢氧化钠溶液调至碱性，硅藻土过滤，加入甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发浓缩，降温重结晶得到白色晶体产物7.6g，光学纯度为99.9%，纯度为99.67%。产物的13C NMR以及1H-NMR和ee值谱图分别参见图1图及2和图3。
实施例3
向500mL反应三口瓶中添加10g底物和15g葡萄糖，再向反应瓶中加入100mL事先已配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液。置于30℃的磁力搅拌水浴锅中搅拌，并用10wt%碳酸钠溶液调节pH至7.0。待温度稳定，向反应瓶中加入200mg酮还原酶，200mg葡萄糖脱氢酶和100mg NADP，反应开始。反应温度保持在30℃。反应液的pH通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节，控制pH在7.0。定时取样供HPLC检测中控。反应22-24h，转化率>98%，反应液用浓氢氧化钠溶液调至碱性，硅藻土过滤，加入甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发浓缩，降温重结晶得到白色晶体产物7.62g，光学纯度为99.9%，纯度为99.44%。
实施例4
向500mL反应三口瓶中添加10g底物和15g葡萄糖，再向反应瓶中加入100mL事先已配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液。置于30℃的磁力搅拌水浴锅中搅拌，并用10wt%碳酸钠溶液调节pH至7.0。待温度稳定，向反应瓶中加入50mg酮还原酶，150mg葡萄糖脱氢酶和100mg NADP，反应开始。反应温度保持在30℃。反应液的pH通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节，控制pH在7.0。定时取样供HPLC检测中控。反应22-24h，转化率>98%，反应液用浓氢氧化钠溶液调至碱性，硅藻土过滤，加入甲苯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发浓缩，降温重结晶得到白色晶体产物7.61g，光学纯度为99.9%，纯度为99.55%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，该方法以3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮或其盐为底物，使该底物在生物催化剂、辅因子及氢供体的存在下发生不对称还原反应生成(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇，其特征在于：所述的生物催化剂为酮还原酶与葡萄糖脱氢酶的组合，所述的氢供体为葡萄糖，所述不对称还原反应在pH 6.8~7.0以及温度25℃~35℃下进行。
2.  根据权利要求1所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述生物催化剂、氢供体、辅因子、底物的投料重量比为0.02~0.1:1.5~6:0.01~0.1:1。
3.  根据权利要求2所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述生物催化剂、氢供体、辅因子、底物的投料重量比为0.04~0.08:1.5~3:0.01~0.05:1。
4.  根据权利要求1或2所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：酮还原酶与葡萄糖脱氢酶的重量比为1:1~3。
5.  根据权利要求1或2所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述的辅因子为NAD/NADH或NADP/NADPH。
6. 根据权利要求1所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述不对称还原反应的温度为28℃~32℃。
7. 根据权利要求1所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述不对称还原反应在水相缓冲液中进行。
8. 根据权利要求1或2所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：所述方法具体实施如下：将底物和氢供体加入到反应釜中，再加入事先配好的pH为7.0的三乙醇胺缓冲液，在25℃~35℃下搅拌，并用碳酸钠溶液调节pH使之保持在6.8~7.0，待温度稳定后，加入酮还原酶、葡萄糖脱氢酶和辅因子，控制在温度25℃~35℃下反应，反应进行过程中，通过加入碳酸钠溶液控制pH在6.8~7.0，HPLC监控，至反应转化率达到98.0 %以上，终止反应。
9. 根据权利要求8所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：反应结束后，通过如下步骤获得(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇成品：反应液用氢氧化钠调至碱性，过滤，加入甲苯萃取，干燥有机相，浓缩和重结晶得到白色晶体产物。
10. 根据权利要求8所述的(S)-3-(二甲胺基)-1-(噻吩-2-基)-1-丙醇的生物制备方法，其特征在于：反应进行过程中，通过pH滴定仪滴加碳酸钠溶液调节pH为6.8~7.0。
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