CN110003032B - 一种左旋肉碱的连续化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了左旋肉碱的连续化制备方法，具体的制备过程如下：(1)将(S)‑环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，进行氰化反应，得到L‑腈化物水溶液直接进行下一步反应；(3)L‑腈化物水溶液不经分离纯化，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。本发明的制备方法具有连续反应稳定性好，操作简便、生产周期短、生产工艺简单、污染少能耗低等优点，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于食品添加剂及制药化工技术领域，涉及一种左旋肉碱的制备方法，特别涉及一种在微通道反应器内左旋肉碱的连续化制备方法。
背景技术
左旋肉碱，又称L-肉碱或音译左卡尼汀，化学名为(R)-3-羧基-2-羟基-N, N,N-三甲基丙胺氢氧化物(内盐)，目前左旋肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB2960-1996规定了左旋肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉、乳饮料等。
左旋肉碱的来源主要有化学合成和生物发酵两类方法，常以化学合成为主。
在CN108863827、CN106866440和CN 204752571中，报道了一种环氧氯丙烷为原料，通过手性拆分，胺化、氰化和水解反应制备左旋肉碱的方法，其设备拆分反应釜、薄膜蒸发器、冷凝器、液液分离结构、胺化、氰化反应釜、浓缩反应釜、结晶反应釜、电渗析结构、三效浓缩器等设备，这类方法目前在工业上应用较多，但是该生产工艺操作繁琐，设备复杂，不适合大规模工业化生产。
在CN1326435、CN103012177、CN108218732和102633664中，报道了一种采用4-氯-3-氧丁酸烷基酯或4-氯-3-氧丁酰胺，通过手性还原和胺化反应得到左旋肉碱的合成方法，该工艺采用价格昂贵的催化剂，高压氢化，对设备要求较高，也不适合于工业化生产。
在CN103709058中，报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，在酮还原酶、辅酶和异丙醇作用下手性还原后，再与三甲胺进行胺化反应，最后水解得到左旋肉碱。该工艺采用生物酶进行手性还原，反应条件苛刻，反应时间长，分离困难，产能低，不适合工业化生产。
在CN102827014中，报道了以L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物为原料，先与3，4-2H-二氢吡喃反应保护羟基后，与镁制备成相应格氏试剂后，再与二氧化碳反应，水解得到左旋肉碱，该工艺原料昂贵，采用格氏反应，危险性较大，设备要求高，不适合工业化生产。
因此，如果能够在原本较为成熟的工艺路线基础上，克服操作复杂，原料或试剂昂贵的问题，提高工艺的安全性，在大批量获得质量更好的产品同时，实现左旋肉碱的连续化生产，将对香料及化工产业的发展有极大的推动作用。
为解决现有技术中传统工艺存在的问题，本发明以(S)-环氧氯丙烷和三甲胺为原料，经胺化、氰化和水解反应合成左旋肉碱，通过微反应器，实现了连续化制备左旋肉碱，在简化工艺的同时，能够提高反应选择性，达到清洁生产、降低合成成本和减少污染排放的目的。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的问题，提供了一种安全高效，操作简便，收率和化学选择性高，污染物排放少，生产成本较低，适合于工业化生产的左旋肉碱的连续化制备方法。
本发明为一种在微反应器内进行的左旋肉碱的连续化制备方法，所述方法为：
(1)将(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器1内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应。
(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二内，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应。
(3)L-腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器三中，计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三内，高选择性的得到左旋肉碱水溶液。
(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶等后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。
本发明的合成路线如下：
本发明所述微反应器内进行的左旋肉碱连续化制备方法，具体的技术方案为：
在步骤1中，所述三甲胺盐酸盐水溶液浓度为20％～80％，优选为40％～60％。所述对(S)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的投料物质的量之比为1：0.9～3.0，优选为1：1.0～1.2。所述的反应温度为-10～60℃，优选为20～40℃。
在步骤1中，所述(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液，分别通过计量泵注入混合器一中，在混合器一内经充分混合后，进入微反应器进行反应。
在步骤1中，所述的微通道反应器一内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在微通道反应器一内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。
在步骤1中，所述的微通道反应器一的长度为2～15米，优选为3～10米，在微通道反应器一的内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的季铵盐水溶液，继续进行下一步反应。
在步骤2中，所述氰化钠水溶液与(S)-环氧氯丙烷的物质的量之比为 0.9～3.0：1，优选为1.0～1.2：1。所述氰化钠浓度为10％～50％，优选为20％～40％。所述的反应温度为20～80℃，优选为15～30℃。
在步骤2中，所述的微通道反应器二内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在反应器内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。
在步骤2中，所述的微通道反应器二长度为2～15米，优选为2.5～8米，在微通道反应器二内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的L-腈化物水溶液，继续进行下一步反应。
在步骤3中，所述盐酸与(S)-环氧氯丙烷的物质的量之比为1.0～4.0：1，优选为1.0～2.0：1。所述盐酸浓度为15％～36％，优选为25％～36％。所述的反应温度为50～95℃，优选为75～90℃。
在步骤3中，所述的微通道反应器三内径为0.5～60毫米，优选为5～15毫米；反应的停留时间(反应液流经微通道的时间)50～300秒，优选为80～150秒；反应液在微通道反应器三内的流速为1.0～5.0米/分钟，优选为2.5～4.0米/分钟。
在步骤3中，所述的微通道反应器三长度为2～15米，优选为3～10米，在微通道反应器三内壁有刺形凸起，可起到挡板作用，获得更好的混合效果。反应完毕，连续流出的左旋肉碱水溶液，进行后处理纯化。
在步骤3中，所述反应得到的左旋肉碱水溶液经液相色谱检测，过度水解的巴豆甜菜碱在0.5％以下，左旋肉碱的选择性超过95％。
在步骤4中，所述调碱过程采用氨水调碱，调节pH 5～9，优选pH6～8；所述电渗析除盐后料液电导率≤30ms/cm，优选5～15ms/cm：所述结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的任意一种。
本发明所述微反应器和管道反应器由聚四氟乙烯制成，也可使用其它材料如聚乙烯、玻璃、陶瓷、碳化硅。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
1本发明方法采用三个微通道反应器串联，合成过程以水为溶剂，分别完成胺化、氰化和水解反应，中间体季铵盐、L-腈化物不需要分离，在水溶液中进行三步反应，安全可控，操作简便；
2微反应器的传热效果好，混合均匀性强，有效缩短了反应时间，由传统釜式间歇性反应的8～10小时，缩短至3～10分钟；
3由于管道反应器反应时间短，且返混比例小，避免了反应产物进一步发生副反应而生成杂质，使得产物选择性高达95％，过度水解而生成的巴豆甜菜碱不足0.5％；
4生产过程无放大效应，可以通过多级并联实现多倍放大，具有连续反应稳定性好的特点，操作简便、生产周期且生产工艺简单、污染少能耗低，适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的左旋肉碱连续化生产装置结构示意图；
附图标记说明：1-反应单元一，11-混合器一，12-微通道反应器一，2-反应单元二，21-混合器二，22-微通道反应器二，3-反应单元三，31-混合器三，32- 微通道反应器三，4-反应液暂存釜。
具体实施方式
为了更好的解释本发明内容，以下结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于此。
实施例1：
如图1所示，本发明的左旋肉碱的连续化制备方法如下：
(1)反应单元一1：将(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一11内，混合均匀后，泵入微通道反应器2内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应。
(2)反应单元二2：季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二21中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二22内，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应。
(3)反应单元三3：L-腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器:31中，计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三32内，高选择性的得到左旋肉碱水溶液。
(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶等后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。
本发明的合成路线如下：
具体制备步骤如下
步骤1：季铵盐水溶液的制备
称取5.2kg(56.2mol，1.0eq)(S)-环氧氯丙烷和10.7kg(56.2mol，1.0eq) 50％三甲胺盐酸盐溶液分别通过经过校准的计量泵泵入混合器中，(S)-环氧氯丙烷进样速度为69.7mL/min，50％三甲胺盐酸盐溶液的进样速度为 165.8mL/min。混合后的反应液以3.0m/min的速度，进入内径为10mm总长度为 6m，内壁有刺形凸起的聚四氟乙烯微反应器，控制反应器温度为30～40℃，反应停留时间为120s。在微通道反应器出口收集流出液，得到季铵盐水溶液，直接进行下一步反应。(备注：(S)-环氧氯丙烷密度1.18，50％三甲胺盐酸盐溶液密度为1.02)
步骤二：L-腈化物水溶液制备
称取9.2kg(56.2mol，1.0eq)30％氰化钠，通过经过校准的计量泵泵入混合器与上一步反应液进行混合，30％氰化钠进样速度为124.1ml/min。混合后的反应液以2.8m/min的速度，进入内径为12mm总长度为5.6m，内壁有刺形凸起的四氟微反应器，控制反应器温度为40～50℃，反应停留时间为120s。在微通道反应器出口收集流出液，得到L-腈化物水溶液，直接进行下一步反应。(备注： 30％氰化钠密度1.17)
步骤3：左旋肉碱水溶液的制备
称取8.2kg(67.4mol，1.2eq)30％盐酸，通过经过校准的计量泵泵入混合器与上一步反应液进行混合，30％盐酸进样速度为112.9ml/min。混合后的反应液以3.1m/min的速度，进入内径为14mm总长度为6.2m，内壁有刺形凸起的四氟微反应器，控制反应器温度为75～80℃，反应停留时间为120s。在微通道反应器出口收集流出液，得到L-腈化物水溶液，直接进行下一步反应。(备注：30％盐酸密度1.15，当量为1.2eq)
步骤4：左旋肉碱的制备
将上一步反应好的左旋肉碱水溶液33.3kg(56.2mol，1.0eq)存于反应液暂存釜内，约用9.4kg(67.4mol，1.2eq)25％浓氨水调节pH＝7～8，降温至20～30℃，离心除去部分无机盐，母液通过电渗析除盐至电导率为10ms/cm。将电渗析后母液蒸馏至无馏分后，加入18kg乙醇，加热至75～78℃，搅拌溶解，再缓慢降温结晶，离心分离得到8.0kg(49.6mol)左旋肉碱，总收率88.3％，液相色谱纯度>98.5％，巴豆甜菜碱<0.2％。
Claims (10)
1.一种左旋肉碱的连续化制备方法，其特征在于：包括下述步骤
（1）将（S）-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；
（2）季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，与计量泵泵入的氰化钠混合均匀后，转入微通道反应器二内，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应；
（3）L-腈化物水溶液不经分离纯化，直接通入混合器三中与计量泵泵入的盐酸混合均匀后，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；
（4）反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过氨水中和，离心除盐，电渗析除盐，浓缩，结晶，得到高纯度的左旋肉碱。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（1）中，所述三甲胺盐酸盐水溶液浓度为20%~80%，所述（S）-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的投料物质的量之比为1：0.9~3.0，反应温度为-10~60℃；所述（S）-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液，分别通过计量泵注入混合器，在混合器内经充分混合后，进入微反应器一进行反应。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（1）中，所述的微通道反应器一内径为0.5~60毫米，反应的停留时间为50~300秒，反应液在反应器内的流速为1.0~5.0米/分钟。
4.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（1）中，所述的微通道反应器一长度为2~15米，在所述微通道反应器的内壁设置有刺形凸起。
5.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（2）中，氰化钠水溶液与（S）-环氧氯丙烷的物质的量之比为0.9~3.0：1，所述氰化钠浓度为10%~50%，反应温度为20~80℃，所述氰化钠水溶液和季铵盐水溶液分别通过计量泵注入Y-型或T-型混合器二，在混合器二内经充分混合后，进入微反应器二进行反应。
6.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（2）中，所述的微通道反应器二内径为0.5~60毫米，反应的停留时间50~300秒，反应液在反应器内的流速为1.0~5.0米/分钟。
7.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（2）中，所述的微通道反应器二长度为2~15米，反应完毕，连续流出的L-腈化物水溶液，继续进行下一步反应。
8.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（3）中，所述盐酸与（S）-环氧氯丙烷的物质的量之比为1.0~4.0：1，所述盐酸浓度为15%~36%，反应温度为50~95℃，所述盐酸和L-腈化物水溶液分别通过计量泵注入混合器三，在混合器三内经充分混合后，进入微通道反应器三进行反应。
9.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（3）中，所述的微通道反应器三内径为0.5~60毫米，反应的停留时间为50~300秒，反应液在反应器内的流速为1.0~5.0米/分钟。
10.根据权利要求1所述的左旋肉碱的连续化制备方法，其特征是在步骤（3）中，所述的微通道反应器三长度为2~15米。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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