CN114380706B - 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 - Google Patents
低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114380706B CN114380706B CN202210069998.5A CN202210069998A CN114380706B CN 114380706 B CN114380706 B CN 114380706B CN 202210069998 A CN202210069998 A CN 202210069998A CN 114380706 B CN114380706 B CN 114380706B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carnitine
- reactor
- low cost
- solution
- low
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 27
- ZAJNMXDBJKCCAT-RXMQYKEDSA-N ethyl (3r)-4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 24
- QEZDCTNHTRSNMD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)(Cl)CCl QEZDCTNHTRSNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 23
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 claims description 12
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 carbon monoxide compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 claims description 9
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims description 8
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L cadmium acetate Chemical compound [Cd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 26
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N (3r)-4-chloro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound ClC[C@H](O)CC(O)=O AKDAXGMVRMXFOO-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N (E)-4-(trimethylammonio)but-2-enoate Chemical compound C[N+](C)(C)C\C=C\C([O-])=O GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N ethyl (3s)-4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CCl ZAJNMXDBJKCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/39—Preparation of carboxylic acid esters by oxidation of groups which are precursors for the acid moiety of the ester
Abstract
本发明涉及制药化工技术领域,尤其是涉及一种低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置。低成本连续化制备左旋肉碱的方法,包括如下步骤:(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中,在催化剂的作用下反应,得到含(R)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯的混合物料;(b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应,得到左旋肉碱粗品的溶液;(c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥,得到左旋肉碱。本发明通过两步反应得到左旋肉碱粗品,原料易得,成本低,且避免了使用剧毒氰化物,工艺更加安全;产生的废水不含氰基,废水量少,容易处理,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药化工技术领域,尤其是涉及一种低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置。
背景技术
左旋肉碱(食品添加剂和原料药),俗称肉碱、L-肉碱,是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸。不同类型的日常饮食已经含有5~100mg的左旋肉碱,但一般人每天只能从膳食中摄入50mg,素食者摄入更少。其应用于医药领域,被称左卡尼汀,适应症为用于原发性系统性的卡尼汀缺乏症,可以改善患者卡尼汀缺乏导致的相关症状,包括骨骼肌张力减退、肌无力、发育停滞等其它相关的症状。
左旋肉碱的主要生产方法有生物合成和化学合成。生物合成采用肉碱的生物前体物质例如γ-丁基甜菜碱、巴豆甜菜碱等通过脓杆菌或者酶法转换得到,目前尚处于研究阶段,因产品浓度不高,辅酶价格昂贵,产品分离困难而暂未实现规模化应用。目前,主流的生产方法还是基于化学合成。化学合成主要是利用环氧氯丙烷为原料,通过手性拆分得到单一构型,经过季铵化、氰化、水解、离子交换等多步转化为肉碱,其中使用的物料含有剧毒氰化物(氰化钠、氢氰酸),步骤多,后处理复杂,对环境不友好。另一种化学合成以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,经高压加氢、季铵化、水解、离子交换等多步得到肉碱,存在手性膦配体钌金属价格昂贵、需要高压特种设备、高真空蒸馏设备等问题,目前仍处于实验室研究阶段。
因此,如果能够克服剧毒原料或昂贵试剂,减少工艺步骤,避免特种设备的使用,降低成本,实现低成本连续化的肉碱生产,将对食品和制药工业的发展有极大的推动作用。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供低成本连续化制备左旋肉碱的方法,以解决现有技术中存在的原料有剧毒或试剂昂贵、工艺步骤复杂等的技术问题。
本发明的另一目的在于提供低成本连续化制备左旋肉碱的装置,无需使用高成本设备,适合工业化生产。
为了实现本发明的上述目的,特采用以下技术方案:
低成本连续化制备左旋肉碱的方法,包括如下步骤:
(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中,在催化剂的作用下反应,得到含(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的混合物料;
(b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应,得到左旋肉碱粗品的溶液;
(c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥,得到左旋肉碱。
本发明的左旋肉碱的制备方法,以二氯异丙醇为原料,与一氧化碳等一碳化合物在催化剂作用下反应得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,再在碱和三甲胺作用下进行胺化和水解,得到左旋肉碱,合成步骤仅有两步,且使用的原料成本低,反应条件要求低,适合工业化生产。
在本发明的具体实施方式中,所述一碳化合物包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比为1﹕(1~5)。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述反应的温度为25~110℃。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述溶剂包括乙醇。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述催化剂包括金属催化剂和配体;所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铜、溴化铜、氯化镉和醋酸镉中的任一种或多种;所述配体包括(S)-BINAP和/或(S)-MeO-BIPHEP。进一步的,所述催化剂中,所述金属催化剂和所述配体的摩尔比为1﹕(0.5~2)。
在本发明的具体实施方式中,所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比为1﹕(0.001~0.02)。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述三甲胺的摩尔比为1﹕(1~3)。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述碱包括氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述碱的摩尔比为1﹕(1~5)。
在本发明的具体实施方式中,所述含碱的三甲胺水溶液中,所述三甲胺的质量浓度为5%~40%。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述胺化和水解反应的温度为25~110℃。
在本发明的具体实施方式中,步骤(c)中,所述除盐的方法包括电渗析除盐;所述干燥的方式包括喷雾干燥。
在本发明的具体实施方式中,步骤(c)中,在所述干燥前,还包括对所述除盐处理后的物料进行浓缩。进一步的,所述浓缩的方式包括蒸发浓缩。进一步的,所述浓缩后的物料的质量浓度为20%~60%。
本发明还提供了实施上述任意一种所述低成本连续化制备左旋肉碱的方法的装置,包括:
第一反应器、第二反应器、除盐器和干燥器;
所述第一反应器的出料口连接于所述第二反应器的进料口,所述第二反应器的出料口连接于所述除盐器的进料口,所述除盐器的出料口连接于所述干燥器的进料口。
在本发明的具体实施方式中,还包括蒸发器;所述蒸发器设置于所述除盐器和所述干燥器之间,所述除盐器的出料口通过所述蒸发器连接于所述干燥器的进料口。
在本发明的具体实施方式中,所述第一反应器为固定床反应器或微通道反应器;所述第二反应器为釜式反应器或微通道反应器。
在本发明的具体实施方式中,所述除盐器为电渗析设备。进一步的,所述电渗析设备的膜为双极膜。
在本发明的具体实施方式中,所述蒸发器为薄膜蒸发器。进一步的,所述薄膜蒸发器包括升膜蒸发器、降膜蒸发器和刮板薄膜蒸发器中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,所述干燥器为喷雾干燥器。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明使用二氯异丙醇、一氧化碳及三甲胺等为原料,通过两步反应得到左旋肉碱粗品,与现有方法比较,原料易得,成本低,且避免了使用剧毒氰化物,工艺更加安全;产生的废水不含氰基,废水量少,容易处理;
(2)本发明的连续化反应稳定性好,从原料到产品前中间体基本不出釜,反应全程不需要分离,减少了生产周期和能耗;反应中不需要酸性水解,产品纯度大于99.1%,酸解水解副产物巴豆甜菜碱小于0.2%,具有合理的工艺改进和较大的应用价值;
(3)本发明的装置所采用的各个设备成本相对较低,且操作简单,更适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案,下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图是本发明的一些实施方式,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的低成本连续化制备左旋肉碱的装置的结构示意图。
附图标记:
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,但是本领域技术人员将会理解,下列所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中,需要说明的是,术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系,仅是为了便于描述本发明和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本发明的限制。此外,术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性。
图1为本发明实施例提供的低成本连续化制备左旋肉碱的装置的结构示意图;如图1所示,本实施例提供的低成本连续化制备左旋肉碱的装置,包括:第一反应器1、第二反应器2、除盐器3和干燥器5;
所述第一反应器1的出料口连接于所述第二反应器2的进料口,所述第二反应器2的出料口连接于所述除盐器3的进料口,所述除盐器3的出料口连接于所述干燥器5的进料口。
进一步的,还包括蒸发器4;所述蒸发器4设置于所述除盐器3和所述干燥器5之间,所述除盐器3的出料口通过所述蒸发器4连接于所述干燥器5的进料口。即,所述除盐器3的出料口连接于所述蒸发器4的进料口,所述蒸发器4的进料口连接于所述干燥器5的进料口。
在实际操作中,第一反应器1中进行二氯异丙醇与一碳化合物的反应;第二反应器2中进行的是胺化和水解反应;在除盐器3中对胺化和水解反应后的左旋肉碱粗品的溶液进行除盐处理,然后在蒸发器4中对所述除盐处理后的物料进行浓缩,再采用干燥器5对浓缩后的物料进行干燥。
进一步的,所述第一反应器1为固定床反应器或微通道反应器;所述第二反应器2为釜式反应器或微通道反应器。其中,所述微通道反应器的内径为1~50mm,反应液进入微通道反应器的流速为1~5m/min,停留时间为20~200s。
进一步的,所述第一反应器1的进料口前设置有混合器;所述第二反应器2的进料口前设置有混合器。在实际操作中,第一反应器1的进料口前的混合器用于混合二氯异丙醇、催化剂和溶剂以及一碳化合物,可通过计量泵等向所述混合器中通入各物料,用于计量各物质加入的量,在混合器中混合后再送入第一反应器1中进行反应。第二反应器2的进料口前的混合器用于混合前步骤反应得到的混合物料和含碱的三甲胺水溶液,可通过计量泵等向所述混合器中通入各物料,用于计量各物质加入的量,在混合器中混合后再送入第二反应器2中进行反应。
进一步的,所述除盐器3为电渗析设备。进一步的,所述电渗析设备的膜为双极膜。
进一步的,所述蒸发器4为薄膜蒸发器。进一步的,所述薄膜蒸发器包括升膜蒸发器、降膜蒸发器和刮板薄膜蒸发器中的任一种或多种。在实际操作中,通过在所述蒸发器4中对物料进行浓缩,使物料质量浓度达到20%~60%,再进行后续的喷雾干燥处理。
进一步的,所述干燥器5为喷雾干燥器。在实际操作中,所述喷雾干燥器的进风温度为150~200℃,出风温度为110~140℃。
本发明提供的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,包括如下步骤:
(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中,在催化剂的作用下反应,得到含(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的混合物料;
(b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应,得到左旋肉碱粗品的溶液;
(c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥,得到左旋肉碱。
本发明的左旋肉碱的制备方法,以二氯异丙醇为原料,与一氧化碳等一碳化合物在催化剂作用下反应得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,再在碱和三甲胺作用下进行胺化和水解,得到左旋肉碱,合成步骤仅有两步,且使用的原料成本低,反应条件要求低,适合工业化生产。
在本发明的具体实施方式中,所述一碳化合物包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种或多种。所述一碳化合物为一氧化碳或二氧化碳时,进行非均相反应;所述一碳化合物为甲酸甲酯时,进行均相反应。
在本发明的具体实施方式中,所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比为1﹕(1~5)。
如在不同实施方式中,所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比可以为1﹕1、1﹕1.5、1﹕2、1﹕2.5、1﹕3、1﹕3.5、1﹕4、1﹕4.5、1﹕5等等。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述反应的温度为25~110℃,如为40~50℃或50~60℃。在实际操作中,所述反应的时间可根据TLC监测反应程度,采用适宜的反应时间。
如在不同实施方式中,步骤(a)中,所述反应的温度可以为25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃等等。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述溶剂包括乙醇。在实际操作中,所述乙醇的质量与所述二氯异丙醇的质量比为1﹕(1~4),如1﹕(2~2.5)等等。
在本发明的具体实施方式中,步骤(a)中,所述催化剂包括金属催化剂和配体;所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铜、溴化铜、氯化镉和醋酸镉中的任一种或多种;所述配体包括(S)-BINAP(S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦)和/或(S)-MeO-BIPHEP。进一步的,所述催化剂中,所述金属催化剂和所述配体的摩尔比为1﹕(0.5~2)。
如在不同实施方式中,所述催化剂中,所述金属催化剂和所述配体的摩尔比可以为1﹕0.5、1﹕0.8、1﹕1、1﹕1.2、1﹕1.5、1﹕1.8、1﹕2等等。
本发明采用一定的催化剂,催化二氯异丙醇与一碳化合物的反应,得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率≥96%,且纯度≥99.3%。
在本发明的具体实施方式中,所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比为1﹕(0.001~0.02)。
如在不同实施方式中,所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比可以为1﹕0.001、1﹕0.005、1﹕0.01、1﹕0.015、1﹕0.02等等。
在本发明的具体实施方式中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述三甲胺的摩尔比为1﹕(1~3)。
如在不同实施方式中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述三甲胺的摩尔比可以为1﹕1、1﹕1.5、1﹕2、1﹕2.5、1﹕3等等。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述碱包括氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或多种。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与的所述碱摩尔比为1﹕(1~5)。
如在不同实施方式中,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与的所述碱的摩尔比可以为1﹕1、1﹕1.5、1﹕2、1﹕2.5、1﹕3、1﹕3.5、1﹕4、1﹕4.5、1﹕5等等。
在本发明的具体实施方式中,所述含碱的三甲胺水溶液中,所述三甲胺的质量浓度为5%~40%。
在实际操作中,可将碱的水溶液与三甲胺的水溶液混合,制备得到含碱的三甲胺水溶液。如可将5wt%~10wt%的碱的水溶液与质量浓度为25wt%~35wt%的三甲胺水溶液混合,制备得到相应的含碱的三甲胺水溶液。
在本发明的具体实施方式中,步骤(b)中,所述胺化和水解反应的温度为25~110℃,如为35~45℃或40~50℃。在实际操作中,所述反应的时间可根据TLC监测反应程度,采用适宜的反应时间。
如在不同实施方式中,步骤(a)中,所述反应的温度可以为25℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃等等。
在本发明的具体实施方式中,步骤(c)中,所述除盐的方法包括电渗析除盐;所述干燥的方式包括喷雾干燥。
在本发明的具体实施方式中,步骤(c)中,在所述干燥前,还包括对所述除盐处理后的物料进行浓缩。进一步的,所述浓缩的方式包括蒸发浓缩。进一步的,所述浓缩后的物料的质量浓度为20%~60%。
如在不同实施方式中,所述浓缩后的物料的质量浓度可以为20%、30%、40%、50%、60%等等。
本发明的制备方法的合成路线可参考如下:
;
其中A代表一碳化合物,包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种。
实施例1
本实施例提供了(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,包括如下步骤:
称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇一次性加入1000mL三口瓶中,搅拌混合得到混合溶液,在45℃的条件下通入气体一氧化碳150g,搅拌反应4h得到混合物料,减压蒸馏得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯599g(3.60mol),收率92.8%。比旋度【α】D 25=+14o,HPLC含量99.3%。
实施例2
本实施例提供了(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,包括如下步骤:
称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇搅拌混合得到混合溶液,通入计量泵,进入混合器与150g一氧化碳气体进行混合,通入微通道反应器,升温至40~50℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为40s,反应液在反应器中的流速为3m/min,进入混合器前一氧化碳气体速度0.4L/min,气体压力为0.2MPa。反应完毕后,在微通道反应器出口收集得到中间体的溶液,进行后处理。减压蒸馏得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯623g(3.74mol),收率96.5%。比旋度【α】D 25=+14o,HPLC含量99.4%。
实施例3
本实施例提供了(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,包括如下步骤:
称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇搅拌混合得到混合溶液,通入计量泵,进入混合器与二氧化碳200g气体进行混合,通入微通道反应器,升温至50~60℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为50s,反应液在反应器中的流速为3m/min,进入混合器前二氧化碳气体速度0.5L/min,气体压力为0.2MPa。反应完毕后,在微通道反应器出口收集得到中间体的溶液,进行后处理。减压蒸馏得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯628g(3.77mol),收率97.2%。比旋度【α】D 25=+14o,HPLC含量99.3%。
实施例4
本实施例提供了(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法,包括如下步骤:
称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇搅拌混合得到混合溶液,通入计量泵,与甲酸甲酯310g进行混合,通入微通道反应器,升温至40~50℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为40s,反应液在反应器中的流速为3m/min。反应完毕后,在微通道反应器出口收集得到中间体的溶液,进行后处理。减压蒸馏得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯629g(3.78mol),收率97.4%。比旋度【α】D 25=+15o,HPLC含量99.6%。
实施例5
本实施例提供了左旋肉碱的制备方法,包括如下步骤:
在三口瓶中加入5wt%的氢氧化钠的水溶液2.5L、30%三甲胺水溶液1.5L,然后在搅拌条件下加入实施例1方法制备得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯625g,升温至40℃,反应1h,得到左旋肉碱粗品的溶液,再经过电渗析除盐、浓缩、喷雾干燥(进风温度为180℃,出风温度为130℃),得到白色固体,为左旋肉碱精品,质量为578g,收率95.6%。产品含水率小于1.5%,产品比旋度【α】D 25=-30o,HPLC含量99.8%。
实施例6
本实施例提供了左旋肉碱的制备方法,包括如下步骤:
量取5wt%的氢氧化钠的水溶液2.5L、30%三甲胺水溶液1.5L、实施例1方法制备得到的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯625g,经过计量泵泵入混合器进行混合,通入微通道反应器,升温至40~50℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为40s,反应液在反应器中的流速为2m/min,反应完毕后,在微通道反应器出口收集得到左旋肉碱粗品的溶液,进行后处理。经过电渗析除盐、浓缩、喷雾干燥(进风温度为180℃,出风温度为130℃),得到白色固体,为左旋肉碱精品,质量为588g,收率97.3%。产品含水率小于1.5%,产品比旋度【α】D 25=-30o,HPLC含量99.9%。
实施例7
本实施例提供了左旋肉碱的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇一次性加入三口瓶中,搅拌混合得到混合溶液,在45℃的条件下通入气体一氧化碳150g,搅拌反应4h得到混合物料。
(2)向步骤(1)的混合物料在搅拌条件下加入5wt%的氢氧化钠的水溶液2.5L、30%三甲胺水溶液1.5L,然后升温至40℃,反应1h,得到左旋肉碱粗品的溶液,再经过电渗析除盐、浓缩、喷雾干燥(进风温度为180℃,出风温度为130℃),得到白色固体,为左旋肉碱精品,质量为590g,两步总收率为94.4%。产品含水率小于1.5%,产品比旋度【α】D 25=-31o,HPLC含量99.8%。
实施例8
本实施例提供了左旋肉碱的制备方法,包括如下步骤:
(1)称取500g(3.88mol)二氯异丙醇、6.8g氯化钯、25.0g配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]及230g乙醇搅拌混合得到混合溶液,通入计量泵,进入混合器与一氧化碳气体150g进行混合,通入微通道反应器,升温至40~50℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为40s,反应液在反应器中的流速为3m/min,进入混合器前一氧化碳气体速度0.4L/min,气体压力为0.2MPa。其中,微通道反应器出口的溶液,直接进入步骤(2)的混合器。
(2)步骤(1)的混合物料、5wt%的氢氧化钠的水溶液2.5L、30%三甲胺水溶液1.5L,进入混合器,混合均匀后进入微通道反应器,升温至40℃,进行反应。微通道反应器的内径为12mm,停留时间为30s,反应液在反应器中的流速为5m/min。收集出口处的溶液得到左旋肉碱粗品的溶液,再经过电渗析除盐、浓缩、喷雾干燥(进风温度为180℃,出风温度为130℃),得到白色固体,为左旋肉碱精品,质量为593g,两步总收率为94.9%。产品含水率小于1.5%,产品比旋度【α】D 25=-31o,HPLC含量99.6%。
实施例9
实施例9参考实施例1,区别在于:将配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]替换为23g配体(S)-2,2'-双(二苯基膦)-6,6-二甲氧基-1-联苯[(S)-MeO-BIPHEP],最终得到(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯625g(3.75mol),收率96.7%,HPLC含量99.7%。
比较例1
比较例1参考实施例1,区别在于:将配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]替换为等质量的配体R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(R)-BINAP],最终得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯627g(3.76mol),收率97.1%。比旋度【α】D 25=-13o,HPLC含量99.4%。
比较例2
比较例2参考实施例1,区别在于:将配体S-(+)-1,1'-联萘-2,2'-二苯膦[(S)-BINAP]替换为等质量的配体1,1'-联萘-2,2'-二苯膦(BINAP),最终得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯620g(3.72mol),收率96.0%,HPLC含量99.6%。
最后应说明的是:以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (15)
1.低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)二氯异丙醇与一碳化合物于溶剂中,在催化剂的作用下反应,得到含(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的混合物料;
(b)所述混合物料与含碱的三甲胺水溶液进行胺化和水解反应,得到左旋肉碱粗品的溶液;
(c)将所述左旋肉碱粗品的溶液进行除盐、干燥,得到左旋肉碱;
所述一碳化合物包括一氧化碳、二氧化碳和甲酸甲酯中的任一种或多种;所述二氯异丙醇与所述一碳化合物的摩尔比为1﹕(1~5);
步骤(a)中,所述催化剂包括金属催化剂和配体;所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铜、溴化铜、氯化镉和醋酸镉中的任一种或多种;所述配体包括(S)-BINAP和/或(S)-MeO-BIPHEP;所述金属催化剂和所述配体的摩尔比为1﹕(0.5~2);
步骤(a)中,所述反应的温度为25~110℃。
2.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(a)中,所述溶剂包括乙醇。
3.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述二氯异丙醇与所述金属催化剂的摩尔比为1﹕(0.001~0.02)。
4.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述三甲胺的摩尔比为1﹕(1~3)。
5.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(b)中,所述碱包括氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种或多种。
6.根据权利要求5所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(b)中,所述混合物料中的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述碱的摩尔比为1﹕(1~5)。
7.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(b)中,所述胺化和水解反应的温度为25~110℃。
8.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(c)中,所述除盐的方法包括电渗析除盐;所述干燥的方式包括喷雾干燥。
9.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,步骤(c)中,在所述干燥前,还包括对所述除盐处理后的物料进行浓缩。
10.根据权利要求1所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,实施所述方法的装置包括:
第一反应器、第二反应器、除盐器和干燥器;
所述第一反应器的出料口连接于所述第二反应器的进料口,所述第二反应器的出料口连接于所述除盐器的进料口,所述除盐器的出料口连接于所述干燥器的进料口。
11.根据权利要求10所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述装置还包括蒸发器;所述蒸发器设置于所述除盐器和所述干燥器之间,所述除盐器的出料口通过所述蒸发器连接于所述干燥器的进料口。
12.根据权利要求11所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述第一反应器为固定床反应器或微通道反应器;所述第二反应器为釜式反应器或微通道反应器。
13.根据权利要求10所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述除盐器为电渗析设备。
14.根据权利要求11所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述蒸发器为薄膜蒸发器。
15.根据权利要求10所述的低成本连续化制备左旋肉碱的方法,其特征在于,所述干燥器为喷雾干燥器。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210069998.5A CN114380706B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210069998.5A CN114380706B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114380706A CN114380706A (zh) | 2022-04-22 |
CN114380706B true CN114380706B (zh) | 2024-01-09 |
Family
ID=81204753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210069998.5A Active CN114380706B (zh) | 2022-01-21 | 2022-01-21 | 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114380706B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11827581B2 (en) * | 2022-05-10 | 2023-11-28 | Fudan University | Full continuous-flow preparation method of L-carnitine |
CN115477594A (zh) * | 2022-10-19 | 2022-12-16 | 山东阳谷华泰化工股份有限公司 | 一种l-卡内腈的连续化制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4895979A (en) * | 1988-02-19 | 1990-01-23 | Takasago International Corporation | Process for preparing carnitine |
CN1727328A (zh) * | 2004-07-28 | 2006-02-01 | 香港理工大学 | 一种制备l-肉碱的方法 |
CN102633664A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-15 | 广西新晶科技有限公司 | 一种左旋肉碱的制备方法 |
CN110003032A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-07-12 | 诚达药业股份有限公司 | 一种左旋肉碱的连续化制备方法 |
-
2022
- 2022-01-21 CN CN202210069998.5A patent/CN114380706B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4895979A (en) * | 1988-02-19 | 1990-01-23 | Takasago International Corporation | Process for preparing carnitine |
CN1727328A (zh) * | 2004-07-28 | 2006-02-01 | 香港理工大学 | 一种制备l-肉碱的方法 |
CN102633664A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-08-15 | 广西新晶科技有限公司 | 一种左旋肉碱的制备方法 |
CN110003032A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-07-12 | 诚达药业股份有限公司 | 一种左旋肉碱的连续化制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114380706A (zh) | 2022-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114380706B (zh) | 低成本连续化制备左旋肉碱的方法和装置 | |
CN110003032B (zh) | 一种左旋肉碱的连续化制备方法 | |
CN101130504B (zh) | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 | |
CN107986979B (zh) | 一种合成β-氨基丙酸钙及D-泛酸钙的方法 | |
CN105218401A (zh) | 连续法合成苯乙腈的方法 | |
CN108623489B (zh) | 一种连续快速碱解氨基乙腈合成甘氨酸的方法 | |
CN1680428A (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的制备方法 | |
CN111662197A (zh) | 一种β-氨基丙酸的制备方法 | |
CN109942452B (zh) | 一种络氨酸烯烃化衍生物及其制备与应用 | |
CN110372749A (zh) | 一种丙酚替诺福韦关键中间体一苯基pmpa的制备方法 | |
CN102952028A (zh) | 一种l-肉碱及其中间体的制备方法 | |
CN108558688A (zh) | 一种利用β-氨基丙腈制备β-氨基丙酸的方法 | |
CN109082450B (zh) | 一种应用连续流技术生产西格列汀游离碱的方法 | |
CN108017561A (zh) | 一种精制卡谷氨酸的方法 | |
CN104693025B (zh) | 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的方法 | |
CN116023285A (zh) | 一种左卡尼汀相关杂质及其制备方法 | |
CN107841516A (zh) | 一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法 | |
CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
CN102010345A (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
CN110256229A (zh) | 一种制备3-异丁基戊二酸的方法 | |
CN108642120A (zh) | 一种d-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 | |
CN114436872B (zh) | 一种低成本的l-肉碱制备方法 | |
CN108069866A (zh) | 一种异丁加巴的不对称合成方法 | |
CN106366031A (zh) | 一种(s)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
CN210261604U (zh) | 一种2-氨基丁酰胺的生产系统 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method and device for low-cost continuous preparation of L-carnitine Granted publication date: 20240109 Pledgee: Bank of Jiangsu Limited by Share Ltd. Hangzhou branch Pledgor: Zhejiang Caihe Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2024980012030 |
|
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |