CN102633664A

CN102633664A - 一种左旋肉碱的制备方法

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Publication number: CN102633664A
Application number: CN2012100897338A
Authority: CN
Inventors: 孙果宋; 韦志明; 阮恒; 黄科润; 黄平; 覃兰华; 穆允玲; 董振荣; 高景星; 李岩云
Original assignee: GUANGXI SANJING CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Guangxi Xinjing Sci & Tech Co Ltd; Guangxi Research Institute of Chemical Industry
Current assignee: GUANGXI SANJING CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd; Guangxi Xinjing Sci & Tech Co Ltd; Guangxi Research Institute of Chemical Industry
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2032-03-30
Also published as: CN102633664B

Abstract

本发明涉及一种应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱的方法，本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料，采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂，经胺化、水解反应得到的左旋肉碱产品，胺化反应无需溶剂，不需剧毒的氰化物，得到化学纯度97％以上，比旋度[α]²⁰ _D为-29～-32的左旋肉碱产品。此反应不仅反应速度快，催化体系稳定，反应过程所需压力低，操作方便，转化率高，而且胺化反应无需溶剂，从而降低成本和减少环境污染，便于规模化生产。

Description

一种左旋肉碱的制备方法

技术领域

本发明涉及一种手性物质的制备方法。更具体地说是应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱的方法。

背景技术

左旋肉碱或L-肉碱，别称L-肉毒碱或维生素BT，其化学名称为β-羟基γ-三甲铵丁酸，是一种白色晶状体或白色透明细粉。肉碱的研究始于20世纪初期。1905年，俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了L-肉碱。自此以后，各国科学家进行了深入的研究，早期的研究发现，L-肉碱是一种类维生素营养素，并将其命名为维生素BT。而事实上，肉碱的化学结构类似于胆碱，与氨基酸相近；另外，由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要，因此认为肉碱不是维生素，但习惯上仍将其称为维生素BT。实验表明L-肉碱是一种必需营养素，1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上，将左旋肉碱指定为“多功能营养品”。

但由于肉碱仅仅左旋体(R-构型，即L-肉碱)有正常的生理作用，右旋体(S-构型，即D-肉碱)不但无作用，在有些代谢过程中还是其左旋体的竞争性抑制剂，因此，在合成肉碱过程中，通常需要有效地控制单一合成左旋肉碱。

目前，左旋肉碱的主要合成方法有：消旋体的拆分、生物化学合成以及化学合成等方法。其中，用拆分的方法合成时，至少损失50％的原料，且合成工艺复杂；采用生物化学合成法则面临着生产重复性有波动，菌种变性和产物可能被微生物污染的危险。而化学合成路线中的不对称催化合成法具有合成工艺路线简便；不使用剧毒的NaCN和原料价廉易得等优点。

采用不对称催化合成法进行左旋肉碱的合成已有多篇文献报道，其中，EP-B-295109报道用钌的膦络合物为催化剂，在氢气压力为40-100atm时，底物/催化剂摩尔比(S/C)为1000的条件下，反应16-20小时，不对称还原4-卤代-3酮-丁酸酯得到(R)-4-卤代-3-羟基-丁酸酯，但其ee值仅为67％。EP-A-339764报道了类似的方法，其不对称催化反应在100℃，70-100atm，S/C为1000-10000条件下进行，最后得到中等收率(46％)的左旋肉碱。上述方法的反应压力过高，光学纯度或化学收率较低，显然不适合大规模工业化生产。JP01211551和Tetrahedron Letters，1998，29(13)，1555-1556报道了采用Ru(OCOMe)₂[(S)-BINAP]为催化剂，在氢气压力100atm和100℃的条件下，不对称氢化还原4-卤代-3酮丁酸酯，可高效地获得高光学活性的(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯，其收率可达97％，ee值可达97％。但该工艺的氢化压力要求高，催化剂极不稳定，十分容易被氧化失活，反应过程要求严格的无水无氧条件，也不适合工业化大规模生产。目前国内生产左旋肉碱仍采用环氧氯丙烷为原料，经过氨化、酸化和手性化得到左旋肉碱；或一开始就用手性环氧氯丙烷作原料，但目前市场上的手性环氧氯丙烷的光学纯度不高，且该法仍需用剧毒的氰化物，对环境造成污染。

本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料，采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂，经胺化、水解反应得到的左旋肉碱产品，胺化反应无需溶剂，不需剧毒的氰化物，反应过程所需压力低，转化率高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应活性高、氢化反应压力低、操作简单、成本低，环境污染少的用于制备左旋肉碱的工艺，从而解决目前国内生产左旋肉碱中存在仍需用剧毒的氰化物，对环境造成污染的问题。

本发明的技术方案是：以钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应，制得左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯，然后在无溶剂条件下使手性中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯发生胺化反应，并进行水解从而生成左旋肉碱。得到的左旋肉碱产品的化学纯度高达97％以上，比旋度[α]²⁰ _D为-29～-32。

具体做法：

1、钌的双膦络合物催化剂的制备：将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂在N₂气氛下加入到混合有机溶剂中，升温至50-60℃，搅拌反应10-20h，减压除溶剂后，制得氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂。

2、不对称催化还原反应：在H₂气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中，在密闭的高压容器中与4-卤乙酰乙酸烷基酯在氢气压力3～30kgf/cm²；温度为80～120℃下，反应3～20小时进行不对称催化氢化还原反应，待反应完毕后将产物抽出，经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯，得到的高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯收率大于98％，光学纯度高达96％以上。

3、胺化反应：将得到的中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯与三甲胺直接混合，搅拌，并在温度为0-80℃下反应5-24小时，反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺。

4、水解反应：将胺化后的产物加入盐酸，在100℃下搅拌反应5-10h，冷至室温，加入CH₂Cl₂，分离，旋干，得到左旋肉碱粗品。

5、精制：左旋肉碱粗品用阴离子交换树脂吸附和氨解附，其过程如下：左旋肉碱粗品倒入装好阴离子交换树脂的柱子中，用去离子水淋洗，控制滴液速度大约为1-2mL/min，当流出溶液的pH＞8时开始收集，收集至流出液的pH为8时停止收集。将所得的溶液减压抽干，用氨水进行解附，后用乙醇/丙酮重结晶，得到无色针状左旋肉碱晶体，于60-80℃温度下真空干燥1-2小时即得化学纯度97％以上，比旋度[α]²⁰ _D为-29～-32左旋肉碱产品。

所述的4-卤乙酰乙酸烷基酯中的卤指卤素，为Cl或Br中的一种；其酯类为C₂-C₄低级烷基酯类，为乙酯，丙酯或丁酯中的一种。

所述的低级烷基酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种。

所述的手性配体S-BINAP/钌化合物摩尔比为1.5～2.0∶1。

所述的原料4-卤乙酰乙酸烷基酯/催化剂摩尔比(S/C)为3000～100000。

所述的胺化反应中，中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯/三甲胺的摩尔比为1∶1.1～3.0。

所述的氨解附中氨水浓度为5～15％。

所述的重结晶，其混合溶液组成体积比为无水乙醇∶丙酮＝1∶2～15。

本发明的有益效果是：

本发明所述的制备左旋肉碱方法，原料易得，该工艺不使用剧毒的氰化物，对环境污染少的。本工艺不对称催化氢化还原所需压力低，有利于大规模生产。得到的中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯产品收率大于98％，光学纯度高达96％以上。

具体实施方式

列举下列实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明。

实施例1：催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl的制备。

取市场上采购的手性配体S-BINAP(0.535g，0.85mmol)和钌化合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂(0.29g，0.47mmol)于三颈瓶中，在N₂保护下加入无水乙醇60mL和CH₂Cl₂ 20mL，升温至50-60℃搅拌反应20h，减压除溶剂后，得0.87g红棕色产物[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)]。

实施例2：中间体(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备。

取80g的4-氯乙酰乙酸乙酯于装备聚四氟衬管的高压釜中，将高压釜封闭好后，用5kgf/cm²的纯H₂(99.99％)洗高压釜10余次后，向高压釜中充氢待用。在H₂气氛下将催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl(30mg)溶解于300mL的乙酸乙酯溶液中，用注射器小心将其加入高压釜中，继续充氢至5kgf/cm²后，升温至80℃左右，静置约20min后，开始搅拌，在此温度下反应6h后，停止反应，取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品。经GC分析产物。转化率大于99％，ee值96％。

实施例3：中间体(R)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸丁酯的制备。

取80g的4-溴乙酰乙酸丁酯于装备聚四氟衬管的高压釜中，将高压釜封闭好后，用3kgf/cm²的纯H₂(99.99％)洗高压釜10余次后，向高压釜中充氢待用。在H₂气氛下将催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl(3mg)溶解于300mL的乙酸丙酯溶液中，用注射器小心将其加入高压釜中，继续充氢至3kgf/cm²后，升温至120℃左右，静置约60min，开始搅拌，在此温度下反应10h后，停止反应，取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品。经GC分析产物。转化率为100％，ee值96％。

实施例4：中间体(R)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸丙酯的制备。

取90g的4-溴乙酰乙酸丙酯于装备聚四氟衬管的高压釜中，将高压釜封闭好后，用10kgf/cm²的纯H₂(99.99％)洗高压釜10余次后，向高压釜中充氢待用。在H₂气氛下将催化剂[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl(100mg)溶解于300mL的丙酸乙酯溶液中，用注射器小心将其加入高压釜中，继续充氢至10kgf/cm²后，升温至100℃左右，静置约10min，开始搅拌，在此温度下反应3h后，停止反应，取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品。经GC分析产物。转化率为100％，ee值96％。

实施例5：左旋肉碱的制备。

取上述产物

-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(4.5g)于圆底烧瓶中，加入33％Me₃N20mL，用翻口橡皮塞密封，升温至80℃，搅拌反应5h，停止反应，减压蒸馏除去未反应的Me₃N后，加入10％的盐酸溶液40mL，继续在100℃下搅拌反应6h，冷至室温，加入CH₂Cl₂20mL，室温下搅拌过夜，分离收集水溶液，真空旋干，得棕褐色粘稠状粗产物。

取预先制备好的阴离子交换树脂约200-300mL，参照硅胶湿法装好树脂柱，在顶层小心放置一层玻璃纤维，将上述粘稠状粗产物倒入装好的柱中，用去离子水淋洗，控制滴液速度大约为1-2mL/min，当流出溶液的pH＞8时开始收集，收集至流出液的pH约为8时停止收集。将所得的溶液减压抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重结晶，得到无色针状晶体(左旋肉碱)，将所得肉碱产品于60-80℃下真空干燥1-2小时即得纯品，产量4.0g，收率为86％。测定上述所得产品的比旋光度为，[α]_D ²³-30.1。

实施例6：左旋肉碱的制备。

取上述产物(R)-4-溴-3-羟基丁酸丙酯4g于圆底烧瓶中，加入45％Me₃N(100mL)，密封后，在0℃下搅拌反应24h后，停止反应，减压蒸馏除去未反应的Me₃N，加入10％的盐酸溶液34mL，在100℃下搅拌反应10h后，降至室温，加入CH₂Cl₂15mL，于室温下搅拌2h，分离收集水层溶液，真空旋干，得棕褐色粘稠状粗产物。

取预先制备好的阴离子交换树脂约200-300mL，参照硅胶湿法装好树脂柱，在顶层小心放置一层玻璃纤维，将上述粘稠状粗产物倒入装好的柱中，用去离子水淋洗，控制滴液速度大约为1-2mL/min，当流出溶液的pH＞8时开始收集，收集至流出液的pH约为8时停止收集。将所得的溶液减压抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重结晶，得到无色针状晶体(左旋肉碱)，将所得肉碱产品于60-80℃下真空干燥1-2小时即得纯品，产量3.2g，收率为84％。测定上述所得产品的比旋光度为，[α]_D ²³-30.5。

Claims

1.一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：用钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应制得左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯，然后在无溶剂条件下与三甲胺发生胺化反应，再进行水解生成左旋肉碱，具体的制备方法包括如下步骤：

1)、钌的双膦络合物催化剂的制备：将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru(p-cymene)Cl₂]₂在N₂气氛下加入到混合有机溶剂中，升温至50-60℃，搅拌反应10-20h，减压除溶剂后，制得氯代[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂；

2)、不对称催化还原反应：在H₂气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中，在密闭的高压容器中与4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化还原反应，得到左旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯粗品，反应完毕后将产物经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯；

3)、胺化反应：得到高纯度的中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯与三甲胺混合，搅拌，并在温度为0-80℃下反应5-24小时，反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺；

4)水解反应：将胺化后的产物加入盐酸，在100℃下搅拌反应5-10h，冷至室温，加入CH₂Cl₂，分离，旋干，得到左旋肉碱粗品。

5)、精制：粗品经阴离子交换树脂吸附和氨解附，后用乙醇/丙酮重结晶，得到无色针状左旋肉碱晶体，于60-80℃温度下真空干燥1-2小时即得左旋肉碱产品。

2.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的4-卤乙酰乙酸烷基酯中的卤指卤素，为Cl或Br中的一种；其酯类为C₂-C₄低级烷基酯类，为乙酯，丙酯或丁酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的低级烷基酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸丙酯，丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种。

4.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的不对称催化还原反应，是指在氢气压力3～30kgf/cm²；温度为80～120℃下，反应3～20小时。

5.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的阴离子交换树脂吸附，其过程如下：左旋肉碱粗品倒入装好阴离子交换树脂的柱中，用去离子水淋洗，控制滴液速度大约为1-2mL/min，当流出溶液的pH＞8时开始收集，收集至流出液的pH为8时停止收集，将所得的溶液减压抽干。

6.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的原料4-卤乙酰乙酸烷基酯/催化剂摩尔比为100～100000。

7.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的胺化反应中(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯/三甲胺的摩尔比为1∶1.1～3.0。

8.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的氨解附中氨水浓度为5～15％。

9.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯的收率大于98％，光学纯度不低于96％。

10.根据权利要求1所述的左旋肉碱制备方法，其特征在于：所述的左旋肉碱产品，其化学纯度97％以上，比旋度[α]²⁰ _D为-29～-32。