CN107841516A - 一种（S）‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法 - Google Patents

一种（S）‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：将N‑Boc‑3‑哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25‑35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶。本申请的制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

Description

一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
手性是自然界的一种基本属性，生物体中许多基本结构单元均具有手性。手性药物是指分子结构中含有手性中心的药物，它包括单一的立体异构体，两个以上立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。哌啶是一类重要的医药中间体以及化工中间体，在手性药物的合成过程中有不可小觑的作用，是糖尿病药物、抗抑郁药物、局麻药物、抗肿瘤药物以及降压药物等多种高附加值的药物中间体。其中具有手性结构的3-羟基哌啶，在降血压、抗肿瘤、抗球虫病等有着重要的作用。
N-Boc-3-羟基哌啶是3-羟基哌啶的重要衍生物，也是一种重要的医药中间体，该化合物可用于合成抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林、选择性抑制布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂依鲁替尼，天然物质异白刺啉淋胺以及小果白刺碱等药物的重要中间体。N-Boc-3-羟基哌啶目前可以由生物催化和化学合成两种方法制备。生物催化法主要有以下途径：(1)以N-Boc-3-哌啶酮为原料，通过酮还原酶还原并引入手性中心，该方法虽然可以最大限度的利用底物，但是所用的酮还原酶、辅酶以及再生用的乳酸脱氢酶等价格昂贵，并且易失活；(2)以脂肪酶进行选择性拆分，可以分布获得(S)和(R)型的3-羟基哌啶，但是脂肪酶的拆分收率仍然较低，，并且产物的分离较为复杂，难以工业化生产。化学合成法主要有以下方法：(1)以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等为原料，经缩合、还原等多步反应，制得目标产物，该方法工序复杂，并且原料较为昂贵；(2)以3-羟基哌啶为原料，经化学拆分后，通过重结晶制备手性醇，该方法操作简便，但收率较低。因此，研发一种操作较为简单，收率较高的N-Boc-3-羟基哌啶化合物的制备方法具有重要的实用价值。
中国专利CN201310596266.2公开了一种制备手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的方法，所述方法包括如下步骤：a)将外消旋的3-羟基哌啶与二碳酸二叔丁酯反应，生成外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶；b)在氧化剂作用下，将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶氧化为外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮；c)将外消旋的N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮用酮还原酶还原为手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶。该发明提供的方法可实现以外消旋的3-羟基吡啶为原料制得光学纯度>99％的手性N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，而且原料价廉易得，反应条件温和，操作简单易行，大大降低了生产成本，具有极大的工业应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4-5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2-3，加热至60-80℃反应4-6h，之后在室温下静置12-18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4-6h后，降温至3-8℃静置12-24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25-35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
优选的，所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2-4:15。
优选的，所述步骤(1)中聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1-3。
优选的，所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10-14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3-6。
优选的，所述步骤(2)中酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02。
优选的，所述步骤(2)中酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
优选的，所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4。
优选的，所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29-35。
本发明具有以下有益效果，本申请采用将酶进行固定化后，在催化还原酮制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的方法。酶经过固定化后，便于回收，可以达到多次重复利用的目的，从而节约了资源，降低了生产成本。本申请以含有活性炭的PVA复合颗粒作为固定化酶的载体，制备的PVA复合颗粒为多孔结构，具有较大的比表面积，有利于酶的负载，同时也有利于酶与反应物的接触，使其在进行催化反应过程中具有良好的催化效果。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2，加热至60℃反应4h，之后在室温下静置12h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4h后，降温至3℃静置12h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1。
所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10-14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29。
制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.6％；收率为92.3％。
实施例2
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为3，加热至80℃反应6h，之后在室温下静置18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌6h后，降温至3-8℃静置24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为4:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:3。
所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:6；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:35。
制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.8％；收率为92.9％。
实施例3
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为3，加热至60℃反应6h，之后在室温下静置12h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌6h后，降温至3℃静置24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为4:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1。
所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:35。
制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.7％；收率为93.4％。
实施例4
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2，加热至80℃反应4h，之后在室温下静置18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4h后，降温至8℃静置12h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:3。
所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:6；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29。
制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.8％；收率为93.5％。
实施例5
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为3，加热至70℃反应5h，之后在室温下静置16h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌5h后，降温至5℃静置16h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为30℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为3:15；聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:2。
所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为12％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:5；酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02；酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4；N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:31。
制备的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的纯度为99.7％；收率为92.7％。

Claims (8)

1.一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将活性炭与聚乙烯醇的水溶液混合，超声分散4-5h，加入戊二醛搅拌混合均匀，调节pH为2-3，加热至60-80℃反应4-6h，之后在室温下静置12-18h，用搅拌器打散，制得PVA复合颗粒，
(2)将酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP以及磷酸钠缓冲液混合中，调节pH为7，加入步骤(1)制备的PVA复合颗粒，搅拌过程中加入海藻酸钠溶液，室温下持续搅拌4-6h后，降温至3-8℃静置12-24h，过滤，制得固定化混合酶颗粒；
(3)将N-Boc-3-哌啶酮和水加入反应釜中，加入磷酸钠缓冲液混合搅拌均匀后，加入葡萄糖后，使用磷酸调节pH为7，控制温度物为25-35℃，之后加入步骤(2)制备的固定化混合酶颗粒，搅拌进行反应24h，之后过滤将固定化混合酶颗粒回收，滤液使用乙酸乙酯进行萃取，减压蒸馏，使用石油醚重结晶后制得所述(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
2.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中活性炭与聚乙烯醇的使用质量比为2-4:15。
3.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中聚乙烯醇与戊二醛的使用质量比为20:1-3。
4.据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中海藻酸钠的质量浓度为10-14％，PVA复合颗粒与海藻酸钠的使用量质量比为35:3-6。
5.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶NADP的质量比为5:3:0.02。
6.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中酮还原酶与PVA复合颗粒的质量比为1:5。
7.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与葡萄糖的使用质量比为5:4。
8.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中N-Boc-3-哌啶酮与固定化混合酶颗粒的使用质量比为24:29-35。
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