CN113861263B - 一种丹参酮iia磺酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法。包括如下步骤：S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可。将处理过程连续化操作能节约大量的有机溶剂和人力成本，得到的产物更容易过滤，而且能提高收率，实现了高纯度的丹参酮IIA磺酸钠的绿色、安全、高效全连续制备的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法。
背景技术
丹参酮ⅡA磺酸钠(sodium tanshinoneⅡA sulfonate，STS)是传统中药丹参有效成分丹参酮ⅡA经磺化反应和成盐反应而得的一种水溶性化合物，用于临床的剂型主要是注射剂，由其制备的注射剂为红色的澄明液体，临床上用于治疗冠心病、心肌梗死、心绞痛以及室性早搏等心血管疾病。丹参酮ⅡA磺酸钠制剂在临床上的应用日趋扩大，在水溶性和生物利用度上，有丹参酮ⅡA无法比拟的优越性，已成为主要的心血管类中成药。
目前制备丹参酮IIA磺酸钠的方法主要采用浓硫酸或三氧化硫络合物磺化的方法，在生成过程中需使用大量的磺化试剂、醋酸和醋酸酐等对环境具有高度污染的化工试剂，同时在生产过程中还会产生氯化氢等污染气体，而且硫酸的大量的使用给生产安全带来巨大挑战(CN 103497230 A；CN 103739662 A；CN 103772479 A)。
另外在操作流程上，间歇工艺制备丹参酮ⅡA磺酸钠在完成磺化反应后需要经过水化、二氯甲烷纯化后再进行成盐反应，反应结束后依然需要复杂的过滤、洗涤、脱色、重结晶等后处理过程，生产效率较低，成本较高，而且产物纯度也差强人意(CN 103450325 A；CN101200489 B)。
因此如何采用环保的制备条件完成磺化反应、缩短工艺流程、简化后处理操作对于减少或消除环境污染，提高安全系数、降低生产成本、提高生产效率和保护生态环境具有重要的意义。而连续流技术在有效突破目前工业生产中间歇反应所面临的技术壁垒的应用具有出色表现，但目前关于丹参酮IIA磺酸钠的连续化合成的报道，只停留在连续磺化反应，该过程以管式微通道反应器为载体，仅能实现实验室规模的理论研究，无法用于工业化的生成，对于酸用量和废水产生的降低量还无法满足工业要求，而且浓酸的腐蚀性对于管式反应器的材质的选择带来巨大挑战。另外，该连续化方案对于成盐反应和产物纯化等后处理过程并没有任何改进，依旧采用间歇方案(CN104910251A)。间歇处理方案的后处理和分离步骤通常占据了药物制造过程中的主要设备成本和时间成本。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中工艺流程长、处理操作复杂、环境污染大，安全系数低、生产成本高、生产效率低的缺陷，而提供一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，将处理过程连续化操作能节约大量的有机溶剂和人力成本，得到的产物更容易过滤，而且能提高收率，实现了高纯度的丹参酮IIA磺酸钠的绿色、安全、高效全连续制备的优点。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本发明提供一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其包括如下步骤：
S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；
S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；
S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可。
S1中，所述有机溶剂为本领域常规的能同时溶解丹参酮IIA和乙酸酐的有机溶剂，例如二氯甲烷。
S1中，所述进料液A中丹参酮IIA和乙酸酐的摩尔比为本领域常规的参数，较佳地为1:3-1:20，更佳地为1:8-1:16。
S1中，所述进料液B中硫酸和乙酸的摩尔比为本领域常规的参数，较佳地为1:1-1:9。
S1中，所述硫酸浓度可为18mol/L，所述乙酸浓度可为17.5mol/L。
S1中，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比优选为1:1-1:20，更优选为1:3-1:18，例如1:3、1:6、1:9和1:18；其中，所述反应摩尔比为所述连续磺化反应的摩尔比。
S1中，所述连续磺化反应的温度为本领域常规的参数，较佳地为0-60℃，更佳地为10-45℃，例如10℃、25℃和45℃。
S1中，所述连续磺化反应的停留时间为本领域常规的参数，较佳地为0.5-15min。
S1中，所述第一微反应器的保留体积优选为5-3000mL，更优选为25-1500mL，例如25mL、50mL、100mL、150mL、300mL和1500mL。
S1中，所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速优选为0.5-500mL/min，更优选为4.5-300mL/min，例如4.5mL/min、8.6mL/min、9.0mL/min、15mL/min、24mL/min、90mL/min和300mL/min。
S1中，所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速优选为0.1-50mL/min，更优选为0.5-16mL/min，例如0.5mL/min、1.0mL/min、1.4mL/min、4mL/min、5mL/min、10mL/min和16mL/min。
S1中，所述进料液A和B优选为同时由第一泵和第二泵泵入所述第一微反应器中，混合并进行所述连续磺化反应。
S1中，所述第一泵优选为平流泵，所述第一泵的材质优选为哈氏合金、不锈钢、PEEK和改性聚四氟乙烯中的一种或多种。
S1中，所述第二泵优选为平流泵，所述第二泵的材质优选为PEEK和/或改性聚四氟乙烯。
S2中，所述钠盐水溶液中的钠盐为本领域常规，优选为无机酸钠盐和/或有机酸钠盐；
较佳地，所述无机酸钠盐包括氯化钠、溴化钠、碘化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠中的一种或多种；
较佳地，所述有机酸钠盐包括甲酸钠、乙酸钠、草酸钠、柠檬酸钠和苯磺酸钠中的一种或多种。
S2中，所述钠盐水溶液的浓度优选大于0.7mol/L，更优选为将钠盐配制成饱和水溶液的浓度。
S2中，所述第二微反应器的保留体积优选为5-3000mL，更优选为5-800mL，例如5mL、10mL、20mL、30mL、60mL和800mL。
S2中，所述钠盐水溶液泵入所述第二微反应器的流速优选为0.5-500mL/min，更优选为5-400mL/min，例如5mL/min、5.2mL/min、6mL/min、10mL/min、20mL/min、30mL/min、100mL/min和400mL/min。
S2中，所述连续成盐反应的温度为本领域常规的参数，较佳地为0-60℃，更佳地为0-50℃，例如0℃、25℃、30℃和50℃。
S2中，所述连续成盐反应的停留时间为本领域常规的参数，较佳地为0.3-1.2min。
S2中，所述钠盐水溶液优选由第三泵泵入所述第二微反应器中，与所述反应液D进行连续成盐反应。
S2中，所述第三泵优选为平流泵；所述第三泵的材质优选为哈氏合金、不锈钢、PEEK和改性聚四氟乙烯中的一种或多种。
S3中，所述反应液E优选在接收器中进行过滤、重结晶；所述接收器为本领域常规设备，具有过滤、洗涤、搅拌和加热等不同功能。
S3中，所述重结晶的溶剂优选为有机溶剂；更优选为乙醇、甲醇和丙酮中的一种或多种。
其中，较佳地，所述第一微反应器依次与所述第二微反应器、所述接收器相连。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.利用微反应器实现的全连续工艺操作简单、反应迅速、有效简化实验操作流程、降低三废产生，有效地改善了磺化和成盐反应，降低浓硫酸的用量，缩短反应时间，避免了水化反应和中间纯化过程，有效防止浓硫酸、乙酸和溶剂等的外溢导致的刺激性气味和对人体及环境的伤害。
2.本发明将磺化和成盐过程进行连续化操作，加强了混合过程，并提高了选择性，所制得的丹参酮IIA磺酸钠粗品的纯度均大于93％，并且产品的收率也均大于76.5％。
3.在连续流技术的基础上，具有较高的操作安全性。利用微反应器制备丹参酮IIA磺酸钠简化了实验的操作过程，并且微反应器具有高效的传热传质能力、无放大效应，其生产能力弹性范围较大，是一种绿色、环保、经济、高效的生产丹参酮IIA磺酸钠的方法。
附图说明
图1为本申请实施例1中丹参酮IIA磺酸钠的制备方法示意图。
附图标记说明如下：
第一平流泵A
第二平流泵B
第三平流泵C
第一微反应器D
第二微反应器E
接收器F
丹参酮IIA磺酸钠粗品G
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
微反应装置由三台平流泵、两组微反应器和若干收集器组成，详细连接如图1所示，第一平流泵和第二平流泵分别用于进料液A、进料液B的进料，与第一微反应器1相连；第三平流泵用于进料液C的进料，和第一微反应器1的出料口同时与第二微反应器2相连；第二微反应器2的出料口经过多管道切换阀与收集器相连，收集器上方具有反应液料进料口和重结晶溶剂进料口，下方具有滤液出料口。实验中用到的试剂都为AR级。
实施例1-3采用的进料泵材质不同；实施例1，4-8采用的第一微反应器、第二微反应器的保留体积和流速不同；实施例1，9-10磺化反应的反应温度不同；实施例1，11-13成盐反应的反应温度不同；实施例1，14-17所选择钠盐不同；实施例1，18-22所选择投料比(摩尔比)不同，即流速比不同。
实施例1中丹参酮IIA磺酸钠的制备如下：
实施例1：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.4％。
实施例2：
在微反应装置中，连接管为PEEK材质的1/8管道，三台泵均为PEEK材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；2M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在82.1％。
实施例3：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，第一平流泵A和第三平流泵C为不锈钢材质的平流泵，第二平流泵B为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；4M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.8％。
实施例4：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为25mL，第二微反应器E保留体积为5mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；6M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为4.5mL/min，第二平流泵B的流速为0.5mL/min，第三平流泵C的流速为5.2mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间约为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每2小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在80.1％。
实施例5：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为100mL，第二微反应器E保留体积为20mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为15mL/min，第二平流泵B的流速为5.0mL/min，第三平流泵C的流速为20mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:18，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在83.4％。
实施例6：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为150mL，第二微反应器E保留体积为30mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为24mL/min，第二平流泵B的流速为4.0mL/min，第三平流泵C的流速为30mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:9，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间约为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每2小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在84.2％。
实施例7：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为300mL，第二微反应器E保留体积为60mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为90mL/min，第二平流泵B的流速为10mL/min，第三平流泵C的流速为100mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为3min，连续成盐反应的停留时间为0.3min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.4％。
实施例8：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为1500mL，第二微反应器E保留体积为800mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；0.15M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为300mL/min，第二平流泵B的流速为16mL/min，第三平流泵C的流速为400mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:3，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间约为5min，连续成盐反应的停留时间为1.1min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在83.4％。
实施例9：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应的反应温度为10℃，成盐反应的反应温度为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在76.5％。
实施例10：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应的反应温度为45℃，成盐反应的反应温度为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在79.9％。
实施例11：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应的反应温度为25℃，成盐反应的反应温度为0℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在82.1％。
实施例12：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.0mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应的反应温度为25℃，成盐反应的反应温度为30℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.6％。
实施例13：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应的反应温度为25℃，成盐反应的反应温度为50℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.9％。
实施例14：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；2M硫酸氢钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在80.1％。
实施例15：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL，接收器F的容积为1L。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；1.5M溴化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在80.9％。
实施例16：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和乙酸钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在82.4％。
实施例17：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和柠檬酸钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在84.5％。
实施例18：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；4M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为8.6mL/min，第二平流泵B的流速为1.4mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:9，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在81.4％。
实施例19：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；4M氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为6.0mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐反应摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的摩尔比约为1:9，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.6min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在80.5％。
实施例20：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(0.55mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为10mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:8，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.5min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在78.2％。
实施例21：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为5mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.7min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在80.9％。
实施例22：
在微反应装置中，连接管为改性聚四氟乙烯材质的1/8管道，三台泵均为改性聚四氟材质的平流泵，第一微反应器D保留体积为50mL，第二微反应器E保留体积为10mL。
取丹参酮IIA(0.068mol)和乙酸酐(1.1mol)用二氯甲烷溶解并定容至1L，作为进料液A；取18mol/L浓硫酸(1.8mol)和17.5mol/L乙酸(约7mol)定容至500mL，作为进料液B；饱和氯化钠溶液作为进料液C。第一平流泵A的流速为9.0mL/min，第二平流泵B的流速为1.0mL/min，第三平流泵C的流速为20mL/min。丹参酮IIA与乙酸酐的摩尔比约为1:16，丹参酮IIA与硫酸的反应摩尔比约为1:6，磺化反应和成盐反应温度均为25℃，连续磺化反应的停留时间为5min，连续成盐反应的停留时间为0.3min。将进料液A、B分别由进料第一平流泵A、第二平流泵B同时泵入第一微反应器D中，进料液C由进料第三平流泵C泵入第二微反应器E，三台泵同时运行，反应液依次流经第一微反应器D和第二微反应器E，最终经过多管道切换阀控制流入接收器F，并完成过滤，每小时切换一台接收器F，然后粗产物在接收器F内完成重结晶，重结晶的溶剂为甲醇，最终从接收器F内得到丹参酮IIA磺酸钠，产率稳定在82.0％。
实施例1-22的制备过程中，直接重结晶即可得到纯度均大于93％的丹参酮IIA磺酸钠，不需要再进行石油醚和二氯甲烷的洗涤。
Claims (16)
1.一种丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将丹参酮IIA、乙酸酐和有机溶剂的混合液作为进料液A，将硫酸和乙酸的混合液作为进料液B，将所述进料液A和所述进料液B加入第一微反应器中，进行连续磺化反应，得到反应液D；
S2：将所述反应液D和钠盐水溶液加入第二微反应器中，进行连续成盐反应，得到反应液E；
S3：将所述反应液E过滤、重结晶，即可；
S1中，所述第一微反应器的保留体积为5-3000mL；所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速为0.5-500mL/min；所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速为0.1-50mL/min；所述连续磺化反应的停留时间为0.5-15min；所述进料液A中丹参酮IIA和乙酸酐的摩尔比为1:3-1:20；所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:1-1:20；所述连续磺化反应的温度为0-60℃；所述进料液A和B同时由第一泵和第二泵泵入所述第一微反应器中，混合并进行所述连续磺化反应；所述第一泵的材质为哈氏合金、不锈钢、PEEK和改性聚四氟乙烯中的一种或多种；所述第二泵的材质为PEEK和/或改性聚四氟乙烯；
S2中，所述第二微反应器的保留体积为5-3000mL；所述钠盐水溶液泵入所述第二微反应器的流速为0.5-500mL/min；所述连续成盐反应的温度为0-60℃；所述钠盐水溶液由第三泵泵入所述第二微反应器中，与所述反应液D进行连续成盐反应；所述第三泵的材质为哈氏合金、不锈钢、PEEK和改性聚四氟乙烯中的一种或多种；
S3中，所述重结晶的溶剂为有机溶剂；所述有机溶剂为乙醇、甲醇和丙酮中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述进料液A中丹参酮IIA和乙酸酐的摩尔比为1:8-1:16；
和/或，所述进料液B中硫酸和乙酸的摩尔比为1:1-1:9；
和/或，所述硫酸的浓度为18mol/L，所述乙酸的浓度为17.5mol/L；
和/或，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:3-1:18；
和/或，所述连续磺化反应的温度为10-45℃。
3.如权利要求2所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述丹参酮IIA和所述硫酸的反应摩尔比为1:3、1:6、1:9和1:18；
和/或，所述连续磺化反应的温度为10℃、25℃和45℃。
4.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一微反应器的保留体积为25-1500mL；
和/或，所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速为4.5-300mL/min；
和/或，所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速为0.5-16mL/min。
5.如权利要求4所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一微反应器的保留体积为25mL、50mL、100mL、150mL、300mL和1500mL；
和/或，所述进料液A泵入所述第一微反应器的流速为4.5mL/min、8.6mL/min、9.0mL/min、15mL/min、24mL/min、90mL/min和300mL/min；
和/或，所述进料液B泵入所述第一微反应器的流速为0.5mL/min、1.0mL/min、1.4mL/min、4mL/min、5mL/min、10mL/min和16mL/min。
6.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述第一泵为平流泵。
7.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S1中，所述第二泵为平流泵。
8.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述钠盐水溶液中的钠盐为无机酸钠盐和/或有机酸钠盐；
和/或，所述钠盐水溶液的浓度大于0.7mol/L。
9.如权利要求8所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述无机酸钠盐包括氯化钠、溴化钠、碘化钠、硫酸钠、硫酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硝酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠和磷酸二氢钠中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述有机酸钠盐包括甲酸钠、乙酸钠、草酸钠、柠檬酸钠和苯磺酸钠中的一种或多种。
11.如权利要求8所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述钠盐水溶液的浓度为将钠盐配制成饱和水溶液的浓度。
12.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述第二微反应器的保留体积为5-800mL；
和/或，所述钠盐水溶液泵入所述第二微反应器的流速为5-400mL/min；
和/或，所述连续成盐反应的温度为0-50℃；
和/或，所述连续成盐反应的停留时间为0.3-1.2min。
13.如权利要求12所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述第二微反应器的保留体积为5mL、10mL、20mL、30mL、60mL和800mL；
和/或，所述钠盐水溶液泵入所述第二微反应器的流速为5mL/min、5.2mL/min、6mL/min、10mL/min、20mL/min、30mL/min、100mL/min和400mL/min；
和/或，所述连续成盐反应的温度为0℃、25℃、30℃和50℃。
14.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S2中，所述第三泵为平流泵。
15.如权利要求1所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，S3中，所述反应液E在接收器中进行过滤、重结晶。
16.如权利要求15所述的丹参酮IIA磺酸钠的制备方法，其特征在于，所述第一微反应器依次与所述第二微反应器、所述接收器相连。
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