CN101486716A - 优质利福平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种优质利福平的制备方法，它解决了传统制备方法存在的产品质量不理想、成本高等问题，操作步骤包括成盐反应时S－BA料液采用弱碱性碳酸氢钠法成盐，环合反应前以醋酸法先游离出S，然后加入二羟反应得噁嗪，反应完毕以分子蒸馏法回收DMF；再用其它亲水性溶剂溶解，水析法分离出噁嗪；水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收未反应侧链，之后经调pH降温而析出结晶得粗品利福平；粗品进行精制得优质利福平。与现有制备工艺相比，显著提高产品纯度，降低生产成本，可控制杂峰总量1.5％以下，使原材料总消耗减少三分之二，贵重原料1－甲基－4－氨基哌嗪减少用量二分之一以上，也根除了强酸强碱对环境的污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗结核药物生产工艺，特别是一种以利福霉素SV为原料，生产高质量、低成本、突显环保特点的优质利福平的制备方法。
背景技术
利福平(Rifampicin)是利福霉素类半合成抗生素，为一重要抗结核药物。据报导，利福平还是一种具有广谱用途的抗生素，它除对结核杆菌具有很高的活性外；对金黄色葡萄球菌、非肠球菌型的链球菌及单核细胞增生利斯特氏菌等也具有很高的活性；它对非肺结核包括结核性脑膜炎也是最有效的治疗药物。
利福平的制备方法，国内、外一般采用利福霉素SV发酵滤液，用强氧化剂三氯化铁等氧化成利福霉素S，萃取过程中使用大量浓盐酸，并用强碱苛性钠制备利福霉素S钠盐。在利福平工艺技术中，利福霉素SV是经生物合成而得，在菌种培养发酵形成的发酵滤液中，可能含有一些相关物质，如利福霉素S、O、R、L、Y等，(详见禇志义主编的《生物合成药物学》，2000年出版，第636～637页)。
在中国专利1045993A中，公开了“一种利福霉素S钠盐的制备方法”，它是酸性条件下用三氯化铁氧化法，制得利福霉素S，质量仍不理想。也有的厂家采用碱性条件下漂白粉氧化法制得利福霉素S，利福霉素S采用苛性钠法进行成盐反应，在pH8.5～10.5条件下制得利福霉素S钠盐。由于强碱的使用不尽合理而产生了副反应，产品质量不好控制。利福霉素S钠盐是合成利福平重要中间体。此外，在法国专利2245631中公开的利福平制备方法，其合成过程中必须使用大过量1-甲基-4-氨基哌嗪(4～5分子)，势必增大制造成本。其以加入四氢吡咯的方法来减少1-甲基-4-氨基哌嗪的用量，然而这种四氢吡咯的价格更为昂贵，也不利于降低制造成本。
本发明人曾针对上述制备利福平方法中存在的问题，研制出“一锅烩合成利福平的方法”(专利公告号为CN100383143C)。该方法从根本上解决了原有技术中大量使用无机酸和碱类所形成的副反应，以分离纯化好的利福霉素SV为原料，用次氯酸钠作氧化剂氧化成利福霉素S，不经利福霉素S钠盐结晶分离和浓硫酸酸化工序，直接进行环合、水解及缩合反应制得高收率的利福平。但是，利福霉素SV生物合成过程中易形成的相关物质还不能除净而影响成品质量。目前工业生产仍使用苛性钠成盐法，容易引起利福霉素母核化学结构的变化，增加了副反应产物，严重影响中间体质量和收率，该方法生产成品的质量还不够理想。利福平产品杂峰一般多至9～11个，其总峰量约在2.5～2.8％。同时，原料1-甲基-4-氨基哌嗪消耗高的问题也急需解决。
据不完全统计，近20年来由于种种原因，使曾经得到控制的结核病“卷土重来”，有报道指出全世界结核病患者约2000万人，每年死亡约200万人。中国肺结核患者约600万人，每年死亡25万人。在此期间还没有一个上市的抗结核新药(详见陈代杰编著《微生物药物学》2008年出版，第266页)。结核病已是全球关注的公共卫生问题和社会问题，1999年联合国多哈会议发布号召，要加快拯救世界众多的结核病患者的生命。利福平已成为首选抗结核药物，2008年我国出口利福平达460多吨，在国内、外临床上利福平的用药量正在大幅度增加。因此提高其产品质量，降低生产成本，扩大再生产，很有时代意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种优质利福平的制备方法，它解决了传统制备方法存在的产品质量不理想、成本高等问题，与现有制备工艺相比，显著提高产品纯度，降低生产成本，可控制杂峰总量1.5％以下，使原材料总消耗减少三分之二，贵重原料1-甲基-4-氨基哌嗪减少用量二分之一以上，也根除了强酸强碱对环境的污染。
本发明所采用的技术方案是：该优质利福平制备方法的具体步骤操作如下：
步骤一成盐反应
将利福霉素SV经氧化反应生成利福霉素S后用醋酸丁酯萃取得利福霉素S-醋酸丁酯料液作为起始原料，浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位的利福霉素S料液，滴入6％碳酸氢钠水溶液100～150ml，控制30～50℃反应3～6h，反应完毕降温至不高于10℃结晶抽滤得利福霉素S钠盐，回收母液待循环使用，所用利福霉素S与碳酸氢钠的摩尔比为1：2～3；
步骤二环合反应
利福霉素S钠盐置于含有当量醋酸的二甲基甲酰胺溶液90～100ml中，搅拌30分钟完全游离出利福霉素S，之后加入二羟甲基特丁胺12～21ml，，40～50℃反应1～2h得N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，环合反应完毕，以分子蒸馏法回收二甲基甲酰胺；之后改用其它亲水性溶剂使反应液重新溶解，再进行水析法分离出产品N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，所用利福霉素S钠盐与二羟甲基特丁胺的摩尔比为1：1.3～1.7；
步骤三水解、缩合反应
将N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素加入135ml丁醇中溶解后滴加1-甲基-4-氨基哌嗪，于40～50℃反应1～2h，水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的1-甲基-4-氨基哌嗪，之后用1％醋酸调pH5.4-5.8析出结晶得粗品利福平，收集含有回收侧链的丁醇待循环使用，所用N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪的摩尔比为1：2.0～2.4；
步骤四精制
将粗品利福平于溶剂丁醇中升温至溶解，加吸附剂活性炭于80-85℃搅拌20分钟，以除去系统中微量杂质，趁热过滤，滤液降温不高于10℃结晶，得精制成品优质利福平，精制母液待循环使用。
在完成上述全部四个步骤的上批操作后，循环进行下批操作的步骤如下：
步骤一 成盐反应
直接取相当于50百万单位利福霉素S的浓缩至10-14万u/ml的利福霉素S-醋酸丁酯浓缩料液，与上批回收母液合并后，滴入6％碳酸氢钠水溶液100～250ml，控制30～50℃反应3～6h，反应完毕降温至不高于10℃结晶抽滤得利福霉素S钠盐，回收母液定期用醋酸处理，完全游离成S再继续循环使用，所用利福霉素S与碳酸氢钠的摩尔比为1：2～5；
步骤二 环合反应
利福霉素S钠盐置于含有当量醋酸的二甲基甲酰胺溶液90～100ml中，搅拌30分钟完全游离出利福霉素S，之后加入二羟甲基特丁胺12～21ml，，40～50℃环合反应1～2h得N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，环合反应完毕，以分子蒸馏法回收二甲基甲酰胺；之后改用其它亲水性溶剂使反应液重新溶解，再进行水析法分离出产品N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，所用利福霉素S钠盐与二羟甲基特丁胺的摩尔比为1：1.3～1.7；
步骤三 水解、缩合反应
将N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素加入150ml含有回收侧链的丁醇和精制母液中，溶解后滴加1-甲基-4-氨基哌嗪，于40～50℃反应1～2h，水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的1-甲基-4-氨基哌嗪，之后用1％醋酸调pH5.4-5.8析出结晶得粗品利福平，收集含有回收侧链的丁醇待循环使用，所用N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪的摩尔比为1：1.12～1.16；
步骤四 精制
将粗品利福平于溶剂丁醇中升温使其溶解，加吸附剂活性炭于80-85℃搅拌20分钟，以除去系统中微量杂质，趁热过滤，滤液降温不高于10℃结晶，过滤干燥得精制成品优质利福平，精制母液待循环使用。
所述亲水性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮。
本发明具有的优点及积极效果是：本发明是将利福霉素SV经氧化反应生成利福霉素S(简称S)后，用醋酸丁酯(简称BA)萃取得利福霉素S-醋酸丁酯(简称S-BA)料液为起始原料，用碳酸氢钠水溶液与之化学反应生成利福霉素S钠盐(简称S钠盐)；这样有的相关物质就可以除掉。之后S钠盐于二甲基甲酰胺(简称DMF)中以醋酸的方法代替浓硫酸进行游离反应形成S；然后再加入二羟甲基特丁胺(简称二羟)进行环合反应。环合反应完毕先回收DMF，再加入其它亲水性溶剂溶解，于水中析出结晶得N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素(简称噁嗪)。水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的1-甲基-4-氨基哌嗪(简称侧链)。将含有回收侧链的丁醇供下次循环再用，使侧链这一贵重化工原料(13万元/吨以上)用量减少一半以上。上述合成利福平过程中步骤(1)成盐反应所用S-BA料液中，S量均为50百万单位，或再加入上批成盐回收母液混合后，一般控制在10-14万u/ml方可进行成盐反应。循环母液次数一般为4～6次，然后经醋酸中和复原为S再用。成盐系采用碳酸氢钠进行反应，客观上可以控制部分相关物质与钠成盐混入下步反应中；同时也避免了常规用苛性钠成盐法引起利福霉素母核化学结构的变化，减少了副反应产物。步骤(2)环合反应前先将S钠盐改用醋酸法游离成S，再与二羟进行环合，避免使用浓硫酸引起副反应。环合反应完毕进行分子蒸馏回收溶剂DMF，回收完毕，改用其它亲水性溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等使噁嗪重新溶解，再进行水析法于微酸性水中(控制pH6.7左右)分离出噁嗪，以确保产品质量，而传统工艺环合反应后直接水析，水中DMF回收工艺困难。步骤(3)水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的侧链，反应液用1％醋酸调PH5.4～5.8后降温结晶得利福平粗品。步骤(4)精制过程粗品溶于丁醇中加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，使其能达到进一步除去系统中不纯物质；趁热过滤，滤液降温析出结晶，抽滤、干燥，得精制成品优质利福平。经检测，利福平产品各项指标均好于现有工艺产品。原材料总消耗为原工艺的三分之一，特别是贵重原料侧链减少用量二分之一以上，对环境构成污染的强酸强碱被根除不用，生产工艺向绿色制药工程技术靠近一大步。本发明的实施将为在国内、外临床上大量使用优质利福平创造有利条件。
具体实施方式
以下根据具体实施例详细说明本发明的内容。
本发明优质利福平的首批及接续批量制备方法的操作步骤如下：
步骤一 成盐反应
首批生产时，将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液作为起始原料，浓缩至10-14万u/ml，从中取相当于50百万单位的S的S-BA浓缩料液，滴入6％碳酸氢钠水溶液100～250ml，控制30～50℃反应3～6h生成S钠盐，降温至不高于10℃结晶抽滤得产品，回收母液待循环使用。接续批量生产时也可直接取相当于50百万单位利福霉素S的S-BA浓缩料液和上批回收母液，重复上述成盐反应，并将回收母液根据循环情况定期用醋酸中和法游离出S，再用于成盐反应。所用S与碳酸氢钠的摩尔比为1：2～5。
步骤二 环合反应
将S钠盐置于含有当量醋酸的DMF溶液90～100ml中，搅拌30分钟完全游离出S，之后加入二羟12～21ml，，40～50℃反应1～2h得噁嗪化合物，环合反应完毕，以分子蒸馏法回收DMF；再改用其它亲水性溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等，使反应液重新溶解，再进行水析法分离出产品噁嗪，所用S钠盐与二羟的摩尔比为1：1.3～1.7。
步骤三 水解、缩合反应
首批生产时，将噁嗪加入135～150ml丁醇中溶解后滴加侧链，于40～50℃反应1～2h，水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法收集含有回收侧链的丁醇，待下批循环使用；接续批量生产时直接取含有回收侧链的丁醇和精制母液，进行上述水解、缩合反应；之后用1％醋酸调pH5.4-5.8析出结晶得粗品利福平，所用噁嗪与侧链的摩尔比为1：1.12～1.16。
步骤四 精制
将粗品利福平于丁醇中升温至溶解，加吸附剂活性炭于80-85℃搅拌20分钟，以除去系统中微量杂质，趁热过滤，滤液降温不高于10℃结晶，得精制成品优质利福平，精制母液回收待水解、缩合反应时用。
实施例1
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液作为起始原料，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液，于45℃滴入6％碳酸氢钠水溶液150ml，维持反应5h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐约45克，回收母液待循环使用。钠盐加入含3.8ml醋酸的90mlDMF液中，于50℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加14.4ml二羟环合反应1h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于135ml丁醇中搅拌条件下再加入21.6ml侧链，50℃反应1h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.6，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平34.4克，经检测符合产品标准。
实施例2
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液作为起始原料，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液，于45℃滴入6％碳酸氢钠水溶液150ml，维持反应5h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐约45克，回收母液待循环使用。钠盐加入含3.8ml醋酸的90ml DMF液中，于50℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加14.4ml二羟环合反应1h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于135ml丁醇中搅拌条件下再加入21ml侧链，50℃反应1h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.6，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平34.1克，经检测符合产品标准。
实施例3
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于45℃滴入6％碳酸氢钠水溶液150ml，维持反应5h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100mlDMF液中，于50℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加16ml二羟环合反应1h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入10ml侧链，50℃反应1h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.6，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平38.2克，经检测符合产品标准。
实施例4
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于30℃滴入6％碳酸氢钠水溶液100ml，维持反应6h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100mlDMF液中，于45℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加16ml二羟环合反应1h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量甲醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入11ml侧链，45℃反应2h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.4，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平36.1克，经检测符合产品标准。
实施例5
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于50℃滴入6％碳酸氢钠水溶液170ml，维持反应4h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100ml DMF液中，于50℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加12.3ml二羟环合反应2h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量甲醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入11ml侧链，45℃反应1.5h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.5，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平38克，经检测符合产品标准。
实施例6
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于40℃滴入6％碳酸氢钠水溶液180ml，维持反应6h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100mlDMF液中，于40℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加21ml二羟环合反应1.5h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量丙酮使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入9ml侧链，50℃反应1.5h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.6，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平39克，经检测符合产品标准。
实施例7
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于45℃滴入6％碳酸氢钠水溶液200ml，维持反应5h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100mlDMF液中，于45℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加15ml二羟环合反应1.5h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入10ml侧链，50℃反应2h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.7，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平38.5克，经检测符合产品标准。
实施例8
将利福霉素SV经氧化反应生成S后用BA萃取得S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液及与回收母液合并后的料液，于35℃滴入6％碳酸氢钠水溶液250ml，维持反应3h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐。滤液有机相可循环使用，应根据母液循环使用情况定期用醋酸处理，完全游离成S再用。钠盐加入含4.2ml醋酸的100mlDMF液中，于45℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加17ml二羟环合反应1.5h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于150ml丁醇(或含有回收侧链的丁醇液和精制母液)中搅拌条件下再加入9ml侧链，40℃反应1.5h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.8，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平38克，经检测符合产品标准。
实施例9
将上述实施例中的经多次循环后的S钠盐母液用醋酸处理，游离成S的S-BA料液，进行浓缩至10-14万u/ml，从浓缩料液中取相当于50百万单位S的BA料液，于35℃滴入6％碳酸氢钠水溶液130ml，维持反应5h，反应完毕降温至10℃结晶抽滤，滤饼用纯净水洗涤后抽干，控制60℃减压干燥得S钠盐，回收母液待循环使用。钠盐加入含3.8ml醋酸的90ml DMF液中，于45℃搅拌30分钟游离成S，之后再滴加15ml二羟环合反应1.5h得噁嗪。分子蒸馏法回收DMF，回收完毕加入适量乙醇使其溶解，然后加入预先准备好的由醋酸调成PH6.7左右的18倍量水中，蓝色噁嗪析出，抽滤干燥得噁嗪化合物。噁嗪溶于135ml丁醇中搅拌条件下再加入20ml侧链，40℃反应1.5h，薄层层析显示缩合反应完毕；用共沸蒸馏法回收系统中过量未反应的侧链；反应液用1％稀醋酸调至PH5.8，即可降温析出结晶，过滤、洗涤抽干得利福平粗品。粗品于丁醇中溶解后加活性炭控制80-85℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液降温析出结晶，过滤干燥得利福平33克，经检测符合产品标准。
Claims (3)
1、一种优质利福平的制备方法，其特征在于：具体步骤操作如下：
步骤一 成盐反应
将利福霉素SV经氧化反应生成利福霉素S后用醋酸丁酯萃取得利福霉素S-醋酸丁酯料液作为起始原料，浓缩至10-14万u/ml，从中取相当于50百万单位利福霉素S的浓缩料液，滴入6％碳酸氢钠水溶液100～150ml，控制30～50℃反应3～6h，反应完毕降温至不高于10℃结晶抽滤得利福霉素S钠盐，回收母液待循环使用，所用利福霉素S与碳酸氢钠的摩尔比为1：2～3；
步骤二 环合反应
利福霉素S钠盐置于含有当量醋酸的二甲基甲酰胺溶液90～100ml中，搅拌30分钟完全游离出利福霉素S，之后加入二羟甲基特丁胺12～21ml，，40～50℃环合反应1～2h得N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，环合反应完毕，以分子蒸馏法回收二甲基甲酰胺；之后改用其它亲水性溶剂使反应液重新溶解，再进行水析法分离出产品N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，所用利福霉素S钠盐与二羟甲基特丁胺的摩尔比为1：1.3～1.7；
步骤三 水解、缩合反应
将N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素加入135ml丁醇中溶解后滴加1-甲基-4-氨基哌嗪，于40～50℃反应1～2h，水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的1-甲基-4-氨基哌嗪，收集含有回收侧链的丁醇待循环使用，之后用1％醋酸调pH5.4-5.8析出结晶、洗涤抽干得粗品利福平，所用N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪的摩尔比为1：2.0～2.4；
步骤四 精制
将粗品利福平于溶剂丁醇中升温使其溶解，加吸附剂活性炭于80-85℃搅拌20分钟，以除去系统中微量杂质，趁热过滤，滤液降温不高于10℃结晶，得精制成品优质利福平，精制母液待循环使用。
2、根据权利要求1所述的优质利福平的制备方法，其特征在于：完成所述全部四个步骤的上批操作后，循环进行下批操作的步骤如下：
步骤一 成盐反应
直接取相当于50百万单位利福霉素S的浓缩至10-14万u/ml的利福霉素S-醋酸丁酯浓缩料液，与上批回收母液合并后，滴入6％碳酸氢钠水溶液100～250ml，控制30～50℃反应3～6h，反应完毕降温至不高于10℃结晶抽滤得利福霉素S钠盐，回收母液定期用醋酸处理，完全游离成S再继续循环使用，所用利福霉素S与碳酸氢钠的摩尔比为1：2～5；
步骤二 环合反应
利福霉素S钠盐置于含有当量醋酸的二甲基甲酰胺溶液90～100ml中，搅拌30分钟完全游离出利福霉素S，之后加入二羟甲基特丁胺12～21ml，，40～50℃环合反应1～2h得N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，环合反应完毕，以分子蒸馏法回收二甲基甲酰胺；之后改用其它亲水性溶剂使反应液重新溶解，再进行水析法分离出产品N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素，所用利福霉素S钠盐与二羟甲基特丁胺的摩尔比为1：1.3～1.7；
步骤三 水解、缩合反应
将N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素加入150ml含有回收侧链的丁醇和精制母液中，溶解后滴加1-甲基-4-氨基哌嗪，于40～50℃反应1～2h，水解、缩合反应完毕，采用共沸蒸馏法回收过量未反应的1-甲基-4-氨基哌嗪，之后用1％醋酸调pH5.4-5.8析出结晶得粗品利福平，收集含有回收侧链的丁醇待循环使用，所用N-特丁-1，3-噁嗪(5，6-C)利福霉素与1-甲基-4-氨基哌嗪的摩尔比为1：1.12～1.16；
步骤四 精制
将粗品利福平于溶剂丁醇中升温使其溶解，加吸附剂活性炭于80-85℃搅拌20分钟，以除去系统中微量杂质，趁热过滤，滤液降温不高于10℃结晶，过滤干燥得精制成品优质利福平，精制母液待循环使用。
3、根据权利要求1所述的优质利福平的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂为甲醇、乙醇、丙酮。
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