CN114031628B - 一种利福霉素S-Na盐的合成方法 - Google Patents

一种利福霉素S-Na盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利福霉素S‑Na盐的合成方法，该合成方法在微通道反应器内连续进行：将乙酸丁酯萃取后的利福霉素SV料液和双氧水溶液加入到微通道反应器内，发生直接氧化酯相利福霉素SV的微通道反应器反应；所述利福霉素SV的总效价为40000u/mL～90000u/mL，双氧水溶液的质量浓度为20～30％，控制反应温度20～40℃，反应时间10～300秒；反应后分去水相，酯相物料经洗涤后结晶成盐，抽滤、干燥，得到利福霉素S‑Na盐固体产品。本发明工艺反应物料停留时间短，可有效抑制副反应，氧化收率高于95％，结晶收率85～95％，产品纯度高于95％；且氧化过程无需催化剂，产物分离工艺得以简化。

Description

一种利福霉素S-Na盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种利福霉素S-Na盐的合成，具体涉及一种利用微通道反应器技术合成利福霉素S-Na盐的合成方法。
背景技术
利福霉素S-Na盐是一种合成利福平、利福布汀等利福霉素类药物的前体物质。该类药物是一种高效的结核分歧杆菌抗生素，对于结核病的治疗具有活性高、普适性强等特点。工业上，S-Na盐由利福霉素S加入氢氧化钠溶液进行成盐结晶生成。S主要通过氧化利福霉素SV进行制备。反应的本质在于SV分子中萘酚基团向S中萘醌基团的转变，但由于SV整体分子结构复杂，氧化过程中易引发酰胺键开环聚合、C＝C及C＝O的亲电反应等副反应。
现有S-Na盐制备工艺主要有以下两种：1、工艺上常用水相均相氧化生产工艺。含有SV的发酵液经板框过滤后，滤液用次氯酸钠或次氯酸钙进行均相氧化成S，溶液经乙酸丁酯在酸性条件下萃取洗涤，进行真空高温薄膜浓缩后，加入氢氧化钠溶液进行结晶成盐，分离干燥后获得S-Na盐固体。由于该工艺中存在高温条件，对大杂环化合物S极为不利。同时，SV是由菌种培养发酵合成，发酵液中SV含量仅占重量0.4％，物料体积大，生产效率低下；且杂质含量高，如发酵产生的蛋白质和菌丝体，最终导致结晶得到的S-Na盐纯度偏低。2、中国专利CN1045993A公开了一种酯相非均相氧化生产工艺。将板框过滤后的含有SV的发酵液用乙酸丁酯在酸性条件下萃取，萃取液中滴加次氯酸钠或次氯酸钙氧化剂进行非均相氧化，含有产物S的溶液经洗涤后，加入氢氧化钠溶液进行结晶成盐，分离干燥后获得S-Na盐固体。该工艺存在水酯两相传质混合效率低，且发酵液经酯相萃取后SV浓度大幅提高，反应速率加快，反应热增加，无法及时移除，导致副反应产生大量胶体，产品收率降低等问题。此外，以上两种生产工艺均是在间歇式不锈钢反应釜中进行，反应滴加时间长，常常在24h～48h，同时由于机械搅拌效果不佳，导致物料分布不均，返混现象严重，副反应增加，反应效率低下；同时，反应过程中的氯离子对不锈钢反应器的腐蚀性大，且酸性有机废液量大，对下游环保压力大。因此，开发一种高效、环境友好的氧化工艺对生产过程至关重要。
微通道反应器是一类内部结构特征尺寸在几十微米至几千微米量级的反应装置，具有传质传热良好、比表面积大、易于连续化等优点。将微通道反应器用于利福霉素SV氧化工艺，可实现过程连续化，提高反应转化率、产品收率及过程安全性。
发明内容
本发明目的在于提供一种利福霉素S-Na盐的合成方法，反应物料停留时间短，可有效抑制副反应，且氧化过程无需催化剂，产物分离工艺得以简化。
采用的具体方法如下：
一种利福霉素S-Na盐的合成方法，将总效价为40000u/mL～90000u/mL的利福霉素SV酯相液与30％质量浓度的双氧水按利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比为1：(10～60)经计量泵输送至微通道反应器内连续地进行混合直接发生氧化酯相利福霉素SV的反应，反应温度20～40℃，反应时间10～300秒，生成含有利福霉素S的反应液。反应后分去水相，酯相物料经洗涤后在碱性条件下结晶成盐，抽滤、干燥，得到利福霉素S-Na盐固体产品。具体操作为：反应后滴加硫代硫酸钠溶液(如0.1mol/L的硫代硫酸钠溶液，用量为反应物料体积液的5％)终止反应，分去水相，取酯相液用缓冲液稀释，等量取三份稀释液，分别用缓冲液、酯相氧化剂溶液和酯相还原剂溶液进一步稀释。其中，缓冲液的组成：浓度为9g/L无水乙酸钠、6mL/L冰醋酸的水溶液与等体积的无水乙醇混合；酯相氧化剂的组成：1g/L的亚硝酸钠粉溶于缓冲液中；酯相还原剂的组成：1g/L的抗坏血酸粉溶于缓冲液中。经紫外分光光度计分析，可计算SV氧化收率。常温下，酯相液物料用含2％(重量)碳酸氢钠、3％(重量)氯化钠水溶液洗涤两遍，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液。40℃水浴下不断搅拌，加入3％(重量)碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钠水溶液的加入量为洗后液体积的50％，滴加20％(重量)氢氧化钠水溶液进行成盐结晶反应，控制料液的pH为9～10。保温搅拌1小时，静置降温后过滤得到利福霉素S-Na盐结晶。经抽滤，干燥，得到利福霉素S-Na盐固体产品。经液相色谱高分辨飞行时间质谱联用仪分析得到其纯度。
所述微通道反应器包含两个部分，一是T型微混合器，另一是毛细管微通道主反应管段。毛细管微通道主反应管段的水力直径为0.8～3毫米，长度为1～10米，优选为2～8米。利福霉素SV酯相液与双氧水经T型微混合器混合后，进入毛细管微通道主反应管段反应。本发明在不同的反应温度条件下，对应不同的反应时间工艺，具体为：反应温度为20～30℃，反应时间为30～300秒；反应温度为30～40℃，反应时间为10～30秒。氧化反应过程无需催化剂，采用双氧水直接氧化利福霉素SV。根据不同的反应物料摩尔比，水酯两相流动可出现规则弹状流、不规则弹状流或环状流不同流型。为了更好地发挥微通道反应器的传质传热特性，优选地，两相流动呈规则弹状流。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1)水酯两相混合传质效率提高，反应速率大大提高，双氧水的使用量较现有技术降低40％以上。
2)反应过程无需催化剂，反应物料停留时间短，副反应少，后处理简单，得到的利福霉素S-Na盐固体产品纯度高于95％，氧化收率高于95％，结晶收率85～95％。
3)产能放大简单，可采用并行放大和尺寸方法相结合。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
微通道反应器1：T型三通微混合器与Ф0.8mm(内径)×1.6mm(外径)、长2m的毛细管主反应器通道连接，浸入一定温度的水浴中，反应后样品滴加一定浓度硫代硫酸钠溶液终止反应。由两台高精度平流泵(2PB系列，神舟微科)为输送设备，其中一台泵输送酯相利福霉素SV反应原料液(总效价70000u/mL)，另一台输送30％(质量)双氧水，根据两股物料的实际进料质量、物料密度以及主反应器通道体积可计算反应物料在微通道反应器内的停留时间。边搅拌边收集一定时间(30分钟)的出口物料，滴加5％物料体积的0.1mol/L硫代硫酸钠溶液终止反应，分去水相，取酯相液用缓冲液稀释，等量取三份稀释液，分别用缓冲液，酯相氧化剂溶液和酯相还原剂溶液进一步稀释。其中，缓冲液的组成：浓度为9g/L无水乙酸钠、6mL/L冰醋酸的水溶液与等体积的无水乙醇混合；酯相氧化剂的组成：1g/L的亚硝酸钠粉溶于缓冲液中；酯相还原剂的组成：1g/L的抗坏血酸粉溶于缓冲液中。经紫外分光光度计分析，可计算SV氧化收率。常温下，酯相液物料用含2％(重量)碳酸氢钠、3％(重量)氯化钠水溶液洗涤两遍，得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液。40℃水浴下不断搅拌，加入3％(重量)碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钠水溶液的加入量为洗后液体积的50％，滴加20％(重量)氢氧化钠水溶液进行成盐结晶反应，控制料液的pH为9～10。保温搅拌1小时，静置降温后过滤得到利福霉素S-Na盐结晶。
其中，反应物利福霉素SV酯相液为呼伦贝尔北方制药公司提供。发酵液经板框过滤，滤液采用大孔树脂法水相吸附，乙酸丁酯进行解吸，分离纯化后得到利福霉素SV酯相液。反应物30％质量浓度的双氧水溶液为市售。
实施例1.1～1.3给出不同反应条件下在该反应器内反应结果，列于表1，其中物料摩尔比为利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比。
表1：数十秒反应时间下微通道反应器性能
Figure BDA0003378408340000031
Figure BDA0003378408340000041
实施例2
微通道反应器2：T型三通微混合器与Ф2mm(内径)×3mm(外径)、长8m的毛细管主反应器通道连接，浸入一定温度的水浴中，反应后样品滴加5％物料体积的0.1mol/L硫代硫酸钠溶液终止反应。利福霉素SV原料和双氧水的进料系统与实施例1相同。边搅拌边收集一定时间(30分钟)的出口物料，分去水相，稀释步骤、分析方法以及成盐反应过程与实施例1的一致。
实施例2.1～2.2给出不同反应条件下在该反应器内反应结果，列于表2，其中物料摩尔比为利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比。
表2、数分钟反应时间下微通道反应器性能
Figure BDA0003378408340000042
实施例3
微通道反应器3：T型三通微混合器经液体分布器与并行多个单元通道(并行数目10)连接，每个单元通道为Ф0.8mm(内径)×1.6mm(外径)、长2m的毛细管微通道，浸入一定温度的水浴中，反应后样品滴加5％物料体积的0.1mol/L硫代硫酸钠溶液终止反应。利福霉素SV原料和双氧水的进料系统与实施例1相同。边搅拌边收集一定时间(10分钟)的出口物料，分去水相，稀释步骤、分析方法以及成盐反应过程与实施例1的一致。
实施例3.1～2.2给出不同反应条件下在该反应器内反应结果，列于表3，其中物料摩尔比为利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比。
表3、并行放大微通道反应器性能
Figure BDA0003378408340000043
对比例
150mL圆底三口烧瓶内，25℃水浴温度控制下投料原料利福霉素SV 50.34mL，滴加投料30％双氧水30mL，利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比为1:40。边搅拌边滴加，双氧水的滴加时间为30min。滴加结束后立刻取样，滴加5％物料体积的0.1mol/L硫代硫酸钠溶液终止反应，分去水相，稀释步骤、分析方法与实施例1的一致。经紫外分光光度计分析，可计算SV的氧化收率。25℃水浴温度下，继续搅拌，2h，5h，12h后取样分析，计算SV的氧化收率。剩余的料液加一定量的硫代硫酸钠终止反应，分去水相，稀释步骤、分析方法以及成盐反应过程与实施例1的一致。得到反应时间为0.5h、2h、5h、12h的氧化收率分别为70.6％、77.2％、87.4％、96.3％，最终结晶收率84.3％，S-Na盐固体纯度为89.3％。

Claims (4)

1.一种利福霉素S-Na盐的合成方法，其特征在于，将乙酸丁酯萃取后的总效价为40000u/mL～90000 u/mL的利福霉素SV酯相液与质量浓度为20~30%的双氧水溶液按利福霉素SV与过氧化氢的摩尔比为1:（10~60）连续地在微通道反应器内进行氧化反应，得到利福霉素S，反应温度20~40℃，反应时间10~300秒；出口物料经分层、洗涤、成盐结晶及干燥，得到利福霉素S-Na盐固体产品；
所述微通道反应器具有T型微混合器和毛细管微通道主反应管段两部分，毛细管微通道主反应管段的水力直径为0.8～3毫米，利福霉素SV酯相液与双氧水经T型微混合器混合后，进入毛细管微通道主反应管段反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述反应温度为20~30℃，反应时间为30~300秒。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述反应温度为30~40℃，反应时间为10~30秒。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述氧化反应无需催化剂，采用双氧水直接氧化利福霉素SV。
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利福霉素S的非均相氧化制备过程研究;于丽君;《硕士电子期刊》;华东理工大学;20190815(第08期);全文，特别是正文第23-29页，第3.1节、第3.2.2.2节及第3.4.1节 *
非均相氧化法制备利福霉素S;于丽君等;《精细化工》;20190228;第36卷(第02期);第288-294页 *

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