CN106117060B - 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含先将7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯油状物粗品与亚硫酸氢盐溶液反应，得到并分离7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯的亚硫酸盐固体，然后将所述7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯的亚硫酸盐固体溶于水，在一定温度下加入酸或碱，使7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯的亚硫酸盐分解为7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯，最后用与水不相溶的有机溶剂萃取，得到纯度提高的7‑氯‑2‑氧代庚酸乙酯。本发明所述方法操作简单、适合工业化生产、保证后续产物及终产物西司他丁钠的纯度。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种西司他丁钠(Cilastatin Sodium)关键中间体7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法。
背景技术
西司他丁钠，结构式如(I)所示，是由美国默克公司在研发β-碳青霉烯类抗生素亚胺培南(imipenem)时研发的一种肾脱氢二肽酶抑制剂，与亚胺培南配伍使用，能有效抑制肾脱氢二肽酶对亚胺培南的降解，并能降低亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他丁钠，已作为一种复合广谱抗菌制剂被广泛使用，其在美国的商品名为“Primaxin”。
现有技术已经出现多种西司他丁钠(I)的制备方法，其中以专利US5147868报道的方法最为常用且已实现大规模工业化生产，其工艺路线如下所示：
上述方法中，结构式(II)的Z-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸是制备西司他丁钠(I)的关键中间体。在同一篇专利文件中报道了以结构式(III)的7-氯-2氧代庚酸乙酯为起始原料来合成该关键中间体的方法，工艺路线如下所示：
此外，现有技术中关于7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)也已经出现了多种制备方法的报道，其中最主要的是以下三种方法：
I.专利EP48301报道的格氏试剂法，合成路线如下所示：
II.文献J.Med.Chem，1987，30，1074报道的二噻烷法。合成路线如下所示：
III.专利US5268501报道的亚硝酰硫酸-甲醛法，合成路线如下所示：
由于西司他丁钠(I)为静脉注射用药，临床制剂对其纯度要求很高。但西司他丁钠(I)为无定形态，本身不易纯化。因此，高纯度的各中间体，如7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)等能有效减少带入终产品西司他丁钠(I)中的杂质。
但是，无论是7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)，还是上面结构式(IV)的中间体，亦或是制备7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)的起始原料和各中间体，都是液体油状物，通常只能通过精馏或柱层析的方法进行纯化。工业化精馏或柱层析设备投资大、占地大、能耗高且不易得到高纯度产物。因此，精馏或柱层析都不是理想的工业化方法。
专利US6348617报道了一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法：先将7-氯-2-氧代庚酸乙酯溶于甲苯等有机溶剂，然后与亚硫酸氢钠的水溶液反应，得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐，然后在酸的作用下分解，得到含量提高的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。但是试验发现该方法得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯仍然含有较多杂质。
为了提高西司他丁钠的纯度、保证临床用药安全，有必要对7-氯-2-氧代庚酸乙酯(III)的纯化方法进行深入研究。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法。该方法操作简便、适合工业化生产，得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯纯度高，GC检测纯度和含量可达98％以上，总杂不高于2％。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含下述步骤：
1)将结构式(III)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物)直接在一定温度下与亚硫酸氢盐溶液反应，得到结构式(VI)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体；或者将结构式(III)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物)溶于与水相混溶的有机溶剂A，在一定温度下与亚硫酸氢盐溶液反应，得到结构式(VI)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体；
2)将步骤1)得到的结构式(VI)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体过滤，用有机溶剂B洗涤所得固体，干燥；
3)将步骤2)得到的所述结构式(VI)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体溶于水，在一定温度下加入酸或碱，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐分解为结构式(III)的7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
4)向步骤3)的反应体系加入与水不相溶的有机溶剂C萃取，萃取得到的有机相经脱水后蒸干，得到纯度提高的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
上述纯化方法的反应式，如下所示：
其中，M＝Na，K，NH4。
优选的，所述步骤1)中，所述亚硫酸氢盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或亚硫酸氢铵，更优选亚硫酸氢钠。
还优选的，所述步骤1)中，所述亚硫酸氢盐与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的摩尔比可以为1.0～3.0∶1.0，更优选1.2～2.0∶1.0。
优选的，所述步骤1)中，所述亚硫酸氢盐溶液为饱和溶液，通过如下方法制备：
将所述亚硫酸氢盐溶于计算量的水；或
将所述亚硫酸氢盐溶于计算量的水和与水相混溶的有机溶剂A按照一定比例构成的混合溶剂中；所述与水相溶的有机溶剂A选自甲醇、乙醇或四氢呋喃等，更优选乙醇；当优选乙醇时，水和乙醇的体积比为1.0～5.0∶1.0，更优选2.0～3.0∶1.0。
优选的，所述步骤1)中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品或7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品溶于所述与水相混溶的有机溶剂A得到的溶液采用滴加的方式加入所述亚硫酸氢盐溶液中；所述与水相溶的有机溶剂A选自甲醇、乙醇或四氢呋喃等，更优选为乙醇，乙醇与7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品的体积重量比(ml:g)为1.0～5.0∶1.0，优选1.0～2.0∶1.0。
优选的，所述步骤1)中，反应温度为0～50℃，更优选为0～30℃。
优选的，所述步骤2)中，所述有机溶剂B选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或多种；更优选为乙醇或乙酸乙酯。
优选的，所述步骤3)中，所述酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐的摩尔比可以为1.0～2.0∶1.0，更优选为1.0～1.5∶1.0。
进一步优选的，所述酸选自无机酸，更优选为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，最优选为盐酸。
所述酸可以为浓酸也可以为稀酸。
最优选的，所述酸为浓度1.0～6.0mol/L的盐酸。
优选的，所述步骤3)中，所述碱与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐的摩尔比为1.0～5.0∶1.0，更优选1.0～3.0∶1.0。
进一步优选的，所述碱选自无机碱，更优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，最优选为碳酸钠。
所述碱可以为浓碱也可以为稀碱。
最优选的，所述碱为碳酸钠；碳酸钠水溶液的重量百分比浓度为5％～10％。
优选的，所述步骤3)中，所述温度为0～60℃，更优选为45～55℃。
优选的，上述步骤4)中，所述水不相溶的有机溶剂C选自甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁醚、甲基异丁基甲酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿等中的一种或多种，更优选为甲苯。
作为一个可以替代的方案，所述水不相溶的有机溶剂C可以在所述步骤3)中，分解反应开始之前加入7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐的水溶液。
为了进一步提高7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯度，本发明所述的纯化方法还包括7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体的重结晶：在步骤3)之前，将步骤2)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体重结晶一次或多次，得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐的精制品再进入步骤3)。
优选的，所述重结晶方法为：将步骤2)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体溶于水中，向所得溶液中滴加与所述水相溶的有机溶剂A，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐析出，过滤，干燥，即得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐的精制品。
优选的，所述重结晶步骤中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体重量(g)与水的体积(ml)比为1.0∶0.5～5.0，更优选为1.0∶0.5～1.5。所述与水相溶的有机溶剂A选自甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种；更优选为乙醇。所述有机溶剂A与水的体积比为1.0～5.0∶1.0，更优选为2.0～3.0∶1.0。
上述重结晶步骤可以重复多次，直至7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢盐固体的纯度达到要求。
作为一个优选的实施方式，本发明提供一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含下述步骤：
1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，或者将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品先溶于乙醇，再滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，乙醇体积(ml)与7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品的重量(g)比为1.0～5.0∶1.0；0～50℃下反应得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠固体；
其中，亚硫酸氢钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的摩尔比为1.0～3.0∶1.0；亚硫酸氢钠饱和溶液通过如下方法制备：
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水；或
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水和乙醇按照体积比为1.0～5.0∶1.0构成的混合溶剂中；
2)将步骤1)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐过滤，用乙醇或乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥；
3)将步骤2)所得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠固体溶于水中，向所得溶液中滴加乙醇，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐析出，过滤，干燥；得到精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐；其中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体重量(g)与水的体积(ml)比为1.0:0.5～5.0；乙醇与水的体积比为1.0～5.0:1.0；
如有必要，重复上述操作直至所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐纯度达到要求；
4)将步骤3)得到的精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐溶于水，在0～60℃下，加入酸浓度为1.0～6.0mol/L的盐酸或重量百分比浓度为5％～10％的碳酸钠水溶液，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐分解为7-氯-2-氧代庚酸乙酯；用甲苯萃取一次以上，合并萃取得到的有机相，脱水后蒸干，得到GC检测纯度和含量≥95％的7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
其中，盐酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～2.0:1.0；碳酸钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～5.0:1.0；每次萃取甲苯的体积(ml)与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的重量(g)的比例为0.5～5.0:1.0。
作为一个更优选的实施方式，本发明提供一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含下述步骤：
1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，或者将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品先溶于乙醇，再滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，乙醇体积(ml)与7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品的重量(g)比为1.0～2.0∶1.0；0～30℃下反应得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠固体；
其中，亚硫酸氢钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的摩尔比为1.2～2.0∶1.0；亚硫酸氢钠饱和溶液通过如下方法制备：
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水；或
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水和乙醇按照体积比为2.0～3.0∶1.0构成的混合溶剂中；
2)将步骤1)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐过滤，用乙醇或乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥；
3)将步骤2)所得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠固体溶于水中，向所得溶液中滴加乙醇，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐析出，过滤，干燥；得到精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐；其中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体的重量(g)与水的体积(ml)比为1.0:0.5～1.5；乙醇与水的体积比为2.0～3.0:1.0；
如有必要，重复上述操作直至所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐纯度达到要求；
4)将步骤3)得到的精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐溶于水，在45～55℃下，加入酸浓度为1.0～6.0mol/L的盐酸或重量百分比浓度为5％～10％的碳酸钠，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐分解为7-氯-2-氧代庚酸乙酯；用甲苯萃取一次以上，合并萃取得到的有机相，脱水后蒸干，得到GC检测纯度和含量≥95％的7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
其中，盐酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～1.5:1.0；碳酸钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～3.0:1.0；每次萃取甲苯的体积(ml)与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的重量(g)的比例为1.0～2.0:1.0。
上述方法中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品可以按照现有技术的报道制备，例如背景技术中提到的格氏试剂法(专利EP48301)、二噻烷法(文献J.Med.Chem，1987，30，1074)或亚硝酰硫酸-甲醛法(专利US5268501)。
通过本发明的上述方法制备的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯度和含量可达97％以上，甚至可以高达98％以上、总杂不高于2％。而现有技术中。专利US6348617制备的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯度为85.9％，总杂为13.9％(实施例14)。在下面的具体实施方式部分的对比例1中，发明人重复该现有技术的纯化方法，得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯度也仅为84.7％(归一化法)，与文献报道一致。可见，本发明的方法可以显著提高7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯度，减少杂质的含量，并提高下步产物的纯度。
总之，本发明提供了一种操作简便、适合工业化生产且能获得高纯度7-氯-2-氧代庚酸乙酯的方法，为制备高纯度的西司他丁钠静脉注射剂提供了必要的物质基础，从而可以更好地保证临床用药安全。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1得到的高纯度7-氯-2-氧代庚酸乙酯的GC色谱图，其中1号峰为7-氯-2-氧代庚酸乙酯的吸收峰。
图2为对比例1得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的GC色谱图，其中1号峰为7-氯-2-氧代庚酸乙酯的吸收峰。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
各实施例所用的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品(油状物)可以按照专利US5268501报道的亚硝酰硫酸-甲醛法、专利EP48301报道的格氏试剂法或文献J.Med.Chem，1987，30，1074报道的二噻烷法制备。
高效液相色谱(HPLC)条件：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格4.6μm×25cm，以磷酸调节0.05mol/L磷酸氢二钾溶液pH值至10，加入乙腈配成50/50(V/V)的溶液，以该溶液为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为237nm；
气相色谱(GC)条件：取样品适量，加乙腈溶解，HP-1型气相色谱柱；气化室温度250℃，检测器温度280℃，梯度升温，初温60℃，保留3min，再30℃/min，升至230℃，保留10min，分流比30∶1，流速1.2ml/min，进样量0.2μl。此条件下7-氯-2-氧代庚酸乙酯的保留时间为8.67min。
实施例1 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，将50.0g7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g，0.14mol)缓慢滴入由21.9g亚硫酸氢钠(0.21mol)溶于37ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)40.1g。
3)室温下，将步骤2)所得40.1g白色固体溶于25ml水中，向所得溶液中滴加60ml无水乙醇，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)39.0g，熔点170～172℃，HPLC显示其归一含量为98.1％。
4)步骤3)所得39.0g白色固体(0.13mol)溶于50ml水中，加入50ml甲苯，加热至50～55℃，然后缓慢滴入6mol/L盐酸25ml(0.15mol)，滴毕，继续于50～55℃反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，分液，分出上层甲苯层，向下层水层加入甲苯萃取2次，每次50ml，合并甲苯层；甲苯萃取液加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，以少量甲苯洗涤滤渣，收集洗涤液，与干燥后的甲苯萃取液合并，减压浓缩回收甲苯，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物25.0g，收率86.5％，气相色谱(GC)归一含量98.6％(气相色谱面积归一化结果，见表1)，外标含量98.3％。
表1实施例1的气相色谱面积归一化结果表
| 保留时间 | 峰高 | 面积 | 分离度(USP) | 面积百分比 |
| 8.355 | 20341 | 18298 | 0.00 | 0.265 |
| 8.667 | 5552464 | 6815148 | 11.07 | 98.612 |
| 8.982 | 30251 | 27937 | 10.95 | 0.404 |
| 9.079 | 42966 | 49661 | 3.49 | 0.719 |
| 总计 | 5646022 | 6911044 | — | 100.00 |
实施例2 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，将18.7g亚硫酸氢钠(0.18mol)溶于32ml水，然后加入11ml无水乙醇，搅拌均匀；将50.0g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量64.3％，外标含量62.4％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯31.2g，0.15mol)缓慢滴入，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌3h后过滤，以适量乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)43.9g。
3)室温下，将步骤2)所得43.9g白色固体溶于30ml水中，向所得溶液中滴加90ml无水乙醇，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量乙酸乙酯洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)42.1g，HPLC显示其归一含量98.3％。
4)将上步得到的42.1g白色固体(0.14mol)溶于50ml水中，加热至45～50℃，然后缓慢滴入6mol/L盐酸30ml(0.18mol)，滴毕，于45～50℃继续反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，加入50ml甲苯，分液，分出甲苯层(上层)，向水层(下层)加入甲苯萃取2次，每次50ml，合并甲苯层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入5无水硫酸钠干燥2h，过滤，以少量甲苯洗涤滤渣，收集甲苯洗涤液，与甲苯萃取液合并，减压浓缩回收甲苯，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物26.9g，收率86.2％，气相色谱(GC)归一含量98.7％，外标含量98.5％。
实施例3 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，将50.0g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量50.8％，外标含量49.6％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯24.8g，0.12mol)溶于50ml无水乙醇，然后缓慢滴入由16.2g亚硫酸氢钠(0.16mol)溶于28ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量甲苯洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠(白色固体)34.7g。
3)室温下，将步骤2)所得34.7g白色固体溶于30ml水中，向所得溶液中滴加90ml无水乙醇，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠(白色固体)33.3g，HPLC显示其归一含量93.6％。
4)室温下，将步骤3)所得33.3g白色固体溶于20ml水中，向所得溶液中滴加60ml无水乙醇，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃下继续搅拌2h，过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠精制品(白色固体)32.1g，HPLC显示其归一含量98.8％。
5)将步骤4)所得32.1g白色固体(0.11mol)溶于30ml水中，加入30ml甲苯，加热至50～55℃，然后缓慢滴入6mol/L盐酸28ml(0.17mol)，滴毕，继续于50～55℃反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，分液，分出上层甲苯层，向下层水层加入甲苯萃取2次，每次50ml，合并甲苯层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤，以少量甲苯洗涤滤渣，收集甲苯洗涤液，与甲苯萃取液合并，减压浓缩回收甲苯，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物20.6g，收率83.2％，气相色谱(GC)归一含量98.5％，外标含量98.3％。
实施例4 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，将50.0g7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g，0.14mol)缓慢滴入由21.9g亚硫酸氢钠(0.21mol)溶于37ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)40.1g，HPLC显示其归一含量为89.3％。
3)将上步反应所得40.1g白色固体溶于50ml水中，加入50ml甲苯，加热至50～55℃，然后缓慢滴入6mol/L盐酸25ml(0.15mol)，滴毕，继续于50～55℃反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，分液，分出上层甲苯层，向下层水层加入甲苯萃取2次，每次50ml，合并甲苯层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，以少量甲苯洗涤滤渣，收集甲苯洗涤液，与甲苯萃取液合并，减压浓缩回收甲苯，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物25.0g，收率86.5％，气相色谱(GC)归一含量88.6％，外标含量87.5％。
实施例5 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，将50.0g7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，气相色谱(GC)归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g，0.14mol)缓慢滴入由21.9g亚硫酸氢钠(0.21mol)溶于37ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)40.1g。
3)室温下，将步骤2)所得40.1g白色固体溶于25ml水中，向所得溶液中滴加60ml无水乙醇，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量无水乙醇洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐(白色固体)39.0g，HPLC显示其归一含量为98.6％。
4)将步骤3)所得39.0g白色固体(0.13mol)溶于50ml水中，加入50ml甲苯，加热至50～55℃，然后缓慢滴入10％(wt％)碳酸钠溶液413.4g(0.39mol)，滴毕，继续于50～55℃反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，分液，分出上层甲苯层，向下层水层加入甲苯萃取2次，每次50ml，合并甲苯层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，以少量甲苯洗涤滤渣，收集甲苯洗涤液，与甲苯萃取液合并，减压浓缩回收甲苯，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物24.4g，收率83.7％，气相色谱(GC)归一含量98.2％，外标含量97.6％。
实施例6 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
1)室温下，50.0g7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g，0.14mol)溶于30ml四氢呋喃，将该溶液缓慢滴入由20.4g亚硫酸氢钠(0.20mol)溶于35ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体。
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干，干燥，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠(白色固体)41.8g。
3)室温下，将步骤2)所得41.8g白色固体溶于30ml水中，向所得溶液中滴加90ml四氢呋喃，逐渐析出白色固体。滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠(白色固体)40.1g，HPLC显示其归一含量98.6％。
4)将步骤3)所得40.1g白色固体(0.13mol)溶于50ml水中，加入50ml甲基叔丁醚，加热至45～50℃，然后缓慢滴入10％(wt％)碳酸氢钠溶液252.0g(0.30mol)，滴毕，于50～55℃继续反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕。将反应液冷至室温，分液，分出上层甲基叔丁醚层，向下层水层加入甲基叔丁醚萃取2次，每次50ml，合并甲基叔丁醚层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤，以少量甲基叔丁醚洗涤滤渣，收集甲基叔丁醚洗涤液，与甲基叔丁醚萃取液合并，减压浓缩回收甲基叔丁醚，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物24.1g，收率82.6％，气相色谱(GC)归一含量98.4％，外标含量97.5％。
对比例1 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化
取7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物粗品(气相色谱(GC)归一含量60.6％，外标含量58.3％)，按照专利US6348617报道的方法纯化。具体操作如下：
室温下，50.0g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品(油状物，GC归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g，0.14mol)溶于50ml甲苯，将该溶液缓慢滴入由17.5g亚硫酸氢钠(0.17mol)溶于70ml水的溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温。滴加完毕后，室温下搅拌2h，然后向反应混合物中加入50ml甲苯，分液，收集水层I，待用。向甲苯层中加入8.7g亚硫酸氢钠(0.084mol)溶于35ml水的溶液，室温下搅拌1h，分液，收集水层II，水层II与水层I合并，得到水溶液。
向上步所得的水溶液中加入50ml甲苯，将反应混合物加热至50～55℃，然后缓慢滴入浓盐酸42ml(0.51mol)，约1h滴加完毕。滴毕，保温50～55℃搅拌40min，分液，加入50ml水洗涤甲苯层，收集甲苯层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩回收甲苯，得黄色油状物，气相色谱(GC)外标法显示其中含7-氯-2-氧代庚酸乙酯27.1g(收率93.5％)，归一含量84.7％(气相色谱面积归一化结果，见表2)，总杂15.3％。
表2对比例1的气相色谱结果表
| 保留时间 | 峰高 | 面积 | 分离度(USP) | 面积百分比 |
| 2.861 | 251854 | 372193 | 0.00 | 10.119 |
| 5.335 | 21835 | 26552 | 69.22 | 0.722 |
| 6.437 | 11391 | 14183 | 34.00 | 0.386 |
| 6.838 | 2556 | 2473 | 13.39 | 0.067 |
| 7.303 | 2679 | 2505 | 17.57 | 0.068 |
| 7.335 | 15207 | 15710 | 1.19 | 0.427 |
| 7.619 | 3238 | 3674 | 9.71 | 0.100 |
| 7.648 | 1499 | 1534 | 1.00 | 0.042 |
| 8.669 | 2816926 | 3116531 | 35.89 | 84.731 |
| 8.972 | 10825 | 12708 | 10.67 | 0.345 |
| 9.043 | 22210 | 22910 | 2.54 | 0.623 |
| 9.105 | 7508 | 17200 | 1.53 | 0.468 |
| 9.199 | 9146 | 11989 | 2.23 | 0.326 |
| 9.472 | 18391 | 21909 | 8.70 | 0.596 |
| 9.758 | 3435 | 3824 | 9.50 | 0.104 |
| 9.852 | 7920 | 22286 | 1.70 | 0.606 |
| 10.042 | 3424 | 3929 | 3.41 | 0.107 |
| 11.878 | 3484 | 6057 | 47.07 | 0.165 |
| 总计 | 3213528 | 3678167 | — | 100.00 |
试验例1Z-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
以本发明实施例1所得的纯化的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，参考专利WO2008138228报道的方法制备Z-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(II)。具体操作为：
将实施例1所得的25.0g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯(GC归一含量98.3％，外标含量98.5％)，13.5g(+)-S-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和0.15g对甲苯磺酸加入125ml甲苯中，加热回流，以甲苯与水共沸带出反应产生的水，带反应完毕后，降温至室温，先后分别以10％的稀盐酸(100ml×3)和10％的亚硫酸氢钠溶液(100ml×3)洗涤反应液三次。洗涤完毕后，分出甲苯层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收甲苯，得36.4g棕色粘稠液体，产品不作分离直接用于下步反应。
将上一步反应所得36.4g棕色粘稠液体加入60ml乙醇和75g 10％的氢氧化钠溶液中，加热至45～50℃，保温搅拌使其反应，HPLC监控反应过程，约10h反应完毕；然后加入叔丁基醚洗涤反应液三次，每次加入叔丁基醚100ml，弃去有机层，向水层中加浓盐酸酸化，调节pH至3～3.5，加入乙酸乙酯萃取酸化液三次，每次加入乙酸乙酯的量为100ml，弃去水层，向乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩滤液并回收乙酸乙酯，获得31.6g棕色粘稠液体。
室温下将31.6g棕色粘稠液体溶于80ml二氯甲烷中，然后加入240ml甲苯，搅拌均匀后将所得溶液置于0℃静置12h，过滤，抽干，收集溶液中析出的大量固体，真空干燥，得(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(白色固体)15.6g。同时将结晶后得母液减压浓缩至恒重，得13.6g棕色粘稠溶液，依照上述方法，在室温下将13.6g棕色粘稠溶液加入30ml二氯甲烷和75ml甲苯，0℃静置12h，收集溶液中析出的固体，真空干燥，得(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(白色固体)3.2g。前后两次共得(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(白色固体)18.8g，HPLC测定其纯度为98.8％，以7-氯-2-氧代庚酸乙酯计算的(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的收率为57.8％。
试验例2Z-7-氯-2-(2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的制备
以对比例1纯化得到的7-氯-2-氧代2庚酸乙酯，参考专利WO2008138228报道的方法制备Z-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸。具体操作如下：
将对比例1所得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯(GC归一含量84.8％，总杂15.2％，含7-氯-2-氧代庚酸乙酯27.1g)油状物，14.8g(+)-S-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和0.16g对甲苯磺酸加入145ml甲苯中，加热回流，以甲苯与水共沸带出反应产生的水，带反应完毕后，降温至室温，先后分别以10％的稀盐酸(100ml×3)和10％的亚硫酸氢钠溶液(100ml×3)洗涤反应液三次。洗涤完毕后，分出甲苯层，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收甲苯，得38.1g棕色粘稠液体，产品不作分离直接用于下步反应。
将上一步反应所得38.1g棕色粘稠液体加入60ml乙醇和70g 10％的氢氧化钠溶液中，加热至45～50℃，保温搅拌使其反应，HPLC监控反应过程，约10h反应完毕；然后加入叔丁基醚洗涤反应液三次，每次加入叔丁基醚90ml，弃去有机层，向水层中加浓盐酸酸化，调节pH至3～3.5，加入乙酸乙酯萃取酸化液三次，每次加入乙酸乙酯的量为90ml，弃去水层，向乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩滤液并回收乙酸乙酯，获得33.2g棕色粘稠液体。
室温下将33.2g棕色粘稠液体溶于75ml二氯甲烷中，然后加入225ml甲苯，搅拌均匀后将所得溶液置于0℃静置12h，过滤，抽干，收集溶液中析出的大量固体，真空干燥，得(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(白色固体)13.2g，HPLC测定其纯度为93.5％。
将结晶后得母液减压浓缩至恒重，得14.9g棕色粘稠溶液，依照上述方法，在室温下将14.9g棕色粘稠溶液加入30ml二氯甲烷和75ml甲苯，0℃静置12h，溶液中出现粘稠油状物，未能析出白色固体。后尝试多种重结晶方法，都未能析出固体。
与试验例1相同的方法和条件下，本试验例以对比例1纯化得到的7-氯-2-氧代2庚酸乙酯制备Z-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸，通过简单重结晶手段只能得到13.2g白色固体，HPLC测定其纯度为93.5％，以7-氯-2-氧代庚酸乙酯计算的(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸(II)的收率为36.8％。本试验例所得(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的纯度和收率均低于试验例1。正是由于本发明提供的纯化方法提高了油状7-氯-2-氧代2庚酸乙酯的纯度，才显著提高后续反应产物的纯度和产率。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (3)
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含下述步骤：
1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，或者将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品先溶于乙醇，再滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，乙醇体积与7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品的重量比为1.0～5.0ml∶1.0g；0～50℃下反应得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体；
其中，亚硫酸氢钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的摩尔比为1.0～3.0∶1.0；亚硫酸氢钠饱和溶液通过如下方法制备：
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水；或
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水和乙醇按照体积比为1.0～5.0∶1.0构成的混合溶剂中；
2)将步骤1)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐过滤，用乙醇或乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥；
3)将步骤2)所得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体溶于水中，向所得溶液中滴加乙醇，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐析出，过滤，干燥；得到精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐；其中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体重量与水的体积比为1.0g:0.5～5.0ml；乙醇与水的体积比为1.0～5.0:1.0；
重复上述操作直至7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐纯度达到要求；
4)将步骤3)得到的精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐溶于水，在0～60℃下，加入酸浓度为1.0～6.0mol/L的盐酸或重量百分比浓度为5％～10％的碳酸钠水溶液，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐分解为7-氯-2-氧代庚酸乙酯；用甲苯萃取一次以上，合并萃取得到的有机相，脱水后蒸干，得到GC检测纯度和含量≥95％的7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
其中，盐酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～2.0:1.0；碳酸钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～5.0:1.0；每次萃取甲苯的体积与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的重量的比例为0.5～5.0ml:1.0g。
2.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，包含下述步骤：
1)将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，或者将7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品先溶于乙醇，再滴加到亚硫酸氢钠饱和溶液中，乙醇体积与7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品的重量比为1.0～2.0ml∶1.0g；0～30℃下反应得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体；
其中，亚硫酸氢钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的摩尔比为1.2～2.0∶1.0；亚硫酸氢钠饱和溶液通过如下方法制备：
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水；或
将所述亚硫酸氢钠溶于计算量的水和乙醇按照体积比为2.0～3.0∶1.0构成的混合溶剂中；
2)将步骤1)得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐过滤，用乙醇或乙酸乙酯洗涤所得固体，干燥；
3)将步骤2)所得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体溶于水中，向所得溶液中滴加乙醇，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐析出，过滤，干燥；得到精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐；其中，7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐固体的重量与水的体积比为1.0g:0.5～1.5ml；乙醇与水的体积比为2.0～3.0:1.0；
重复上述操作直至所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐纯度达到要求；
4)将步骤3)得到的精制7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐溶于水，在45～55℃下，加入酸浓度为1.0～6.0mol/L的盐酸或重量百分比浓度为5％～10％的碳酸钠，使7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐分解为7-氯-2-氧代庚酸乙酯；用甲苯萃取一次以上，合并萃取得到的有机相，脱水后蒸干，得到GC检测纯度和含量≥95％的7-氯-2-氧代庚酸乙酯；
其中，盐酸与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～1.5:1.0；碳酸钠与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的摩尔比为1.0～3.0:1.0；每次萃取甲苯的体积与7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐的重量的比例为1.0～2.0ml:1.0g。
3.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的纯化方法，具体步骤为：
1)室温下，50.0g7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品溶于30ml四氢呋喃，将该溶液缓慢滴入由20.4g亚硫酸氢钠溶于35ml水配成的饱和溶液中，控制滴加速度，使反应液温度维持室温；滴加完毕后，室温下搅拌，约0.5h后析出白色固体；其中，所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品为油状物，GC归一含量60.6％，外标含量58.3％，相当于含有7-氯-2-氧代庚酸乙酯29.2g；
2)将步骤1)得到的反应混合物于0～5℃继续搅拌2h后过滤，以适量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干，干燥，得白色固体的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐41.8g；
3)室温下，将步骤2)所得41.8g白色固体溶于30ml水中，向所得溶液中滴加90ml四氢呋喃，逐渐析出白色固体，滴毕，于0～5℃继续搅拌2h，过滤，以适量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干，干燥，得精制的白色固体的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的亚硫酸氢钠盐40.1g，HPLC显示其归一含量98.6％；
4)将步骤3)所得40.1g白色固体溶于50ml水中，加入50ml甲基叔丁醚，加热至45～50℃，然后缓慢滴入重量百分比浓度为10％的碳酸氢钠溶液252.0g，滴毕，于50～55℃继续反应，每隔1h取样HPLC监测反应进程，约2h反应完毕；将反应液冷至室温，分液，分出上层甲基叔丁醚层，向下层水层加入甲基叔丁醚萃取2次，每次50ml，合并甲基叔丁醚层，加入100ml饱和盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥2h，过滤，以少量甲基叔丁醚洗涤滤渣，收集甲基叔丁醚洗涤液，与甲基叔丁醚萃取液合并，减压浓缩回收甲基叔丁醚，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯油状物24.1g，收率82.6％，气相色谱GC归一含量98.4％，外标含量97.5％。
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