CN103724200A - 一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。该方法先在含有机碱的苯类溶剂中使1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应；再将所得格氏液与草酸单乙酯酰氯进行加成反应；最后将加成反应产物进行酸性水解反应，得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯。本发明所述制备方法的产物（即7-氯-2-氧代庚酸乙酯）纯度达98%以上，收率也较高，明显降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。
背景技术
7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁(Cilastatin)的重要起始原料。西司他丁是美国默克公司开发的一种肾脱氢二酞酶抑制剂，它能抑制目前临床应用的广谱抗菌药物亚胺培南(imipenem)的肾内代谢，在降低肾毒性的同时，可提高亚胺培南体内血液抑菌浓度，疗效十分显著，因而近十多年来，国内外化学工作者就如何提高合成西司他丁的纯度及收率展开了大量的研究工作。由于7-氯-2-氧代庚酸乙酯是合成西司他丁的重要起始原料，原料的纯度又是影响到产物西司他丁的重要因素，因此，获得高纯度和高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯，就成为提高西司他丁纯度和降低该药物的生产成本的关键。
到目前为止，7-氯-2-氧代庚酸（酯）的合成技术主要有以下几种:
1、以乙酰乙酸乙酯为起始原料的合成路线：
该合成方法具体可参见EP0441371专利，其总收率在60～63%左右，该方法的缺点是合成路线较长，生产周期长，造成生产成本提高。
2、以1,3-丙二硫醇为起始原料的合成路线：
该方法的总收率在70%左右。
3、格氏法合成路线：
该方法相较上述两种制备方法，合成路线短，反应简单，但是该方法的收率相对前两种方法较低，一般在43%左右，且反应条件较为苛刻。例如，欧洲专利EP002878及美国专利US5147868均公开了一种格氏法7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该方法的反应条件苛刻，严格要求反应容器干燥无水和氮气保护，同时该反应必须在低温下反应，以防止单格氏试剂的分解和双格氏反应发生。由于工业化生产中很难达到如此苛刻的条件，且即使达到条件，仍然无法抑制武尔兹副反应的发生，导致反应收率较低，制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的产品纯度较低。
又，采用格氏法时，格氏试剂的制备一般是在醚类溶剂中进行的，尤其是在四氢呋喃和乙醚中，已经成功制备各种格氏试剂，但是目前为止，在苯类溶剂尤其是甲苯中，制备格氏试剂较困难。用四氢呋喃作溶剂虽启动容易、溶解性好，但它含有环氧键（容易引起副反应）、易挥发、可产生过氧化物；而用甲苯作溶剂，刺激性较小、没有醚类溶剂易挥发，安全性提高。因而在甲苯溶液中制备格氏试剂显得尤为重要。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该方法所制得的7-氯-2-氧代庚酸乙酯纯度较高、安全性较好、生产成本低。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）在有机碱的存在下，1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；
（2）将步骤（1）所得格氏液与草酸单乙酯酰氯进行加成反应；
（3）将步骤（2）所得产物溶液进行酸性水解反应，得所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
上述制备方法中，作为优选，步骤（1）中，所述有机碱为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或二氧六环中的任意一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；
优选地，步骤（1）所述格氏反应在含有机碱的苯类溶剂中进行；
进一步优选地，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或几种的混合物；
进一步优选地，所述有机碱与苯类溶剂的体积比为（0.2～0.8）：1，更优选为（0.4～0.6）：1。
作为优选，步骤（1）中，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1：（1～5），优选为1：（1～2）；
优选地，步骤（1）中，1-溴-5-氯戊烷与有机碱的质量比为1：（0.5～1）;
优选地，步骤（1）所述格氏反应的温度为-50～50℃、优选为-10～15℃；
优选地，所述格氏反应时间为5～10h、更优选为6～8h。
作为优选，步骤（1）中，先将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱混合引发反应得引发液，然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合后，滴加到所述引发液中。
步骤（1）中，1-溴-5-氯戊烷与镁在有机碱的存在下进行格氏反应，有机碱与格氏反应生成的有机金属卤化物（RMgX）形成配合物，从而将所述有机金属卤化物保护起来。
作为优选，步骤（2）中，所述草酸单乙酯酰氯与步骤（1）所用1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为（1～2）:1、优选为1.5:1；
优选地，步骤（2）所述加成反应的温度为-25℃～25℃、优选为-20～-10℃、更优选为-15～-10℃。
作为优选，步骤（2）中，首先将草酸单乙酯酰氯与有机碱混合，然后再将步骤（1）所得格氏液加入到草酸单乙酯酰氯与有机碱的混和液中。
步骤（2）中，将包含上述配合物的格氏液加入到草酸单乙酯酰氯后，有机金属卤化物先从配合物中脱离出来，再与草酸单乙酯酰氯进行加成反应。
作为优选，步骤（3）中，用盐酸水溶液、优选质量百分浓度为3%～5%的盐酸水溶液进行所述酸性水解反应；
优选地，所述盐酸水溶液中的盐酸与步骤（1）所用镁的摩尔比为（1～10）：1，进一步优选为（1～2）：1；
优选地，所述水解反应的温度为-20～20℃、优选为0～10℃。
作为优选，步骤（3）还包括在所述酸性水解反应后将所得反应液进行碱中和反应、洗涤、蒸馏的步骤。
在优选的具体实施方案中，所述方法包括如下步骤：
（1）格氏反应：
将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱搅拌引发反应，得引发液；然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合，滴加到上述引发液中，滴加时保持环境温度在-10℃～-15℃之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液；
（2）加成反应：
在机械搅拌和氮气保护下，将有机碱和草酸单乙酯酰氯混合并降温至-15℃～-10℃，滴加步骤（1）所得格氏液，滴加过程中环境温度控制在-25℃～-10℃，滴毕，继续进行所述加成反应，得产物溶液，待用；
（3）酸性水解、中和、洗涤及蒸馏：
在0～10℃的水中，同时滴加步骤（2）所得产物溶液和10%H2SO4水溶液，保持温度在-20～20℃、优选为8～12℃、更优选10℃进行水解反应，水解结束后，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
本发明所述制备方法在有机碱的存在下进行格氏反应，有机碱与格氏反应生成的有机金属卤化物（RMgX）形成配合物，从而将所述有机金属卤化物保护起来；当将包含上述配合物的格氏液加入到草酸单乙酯酰氯后，有机金属卤化物从配合物中脱离出来并与草酸单乙酯酰氯进行加成反应；加成反应产物进行酸性水解反应后，得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯；本发明制备方法的产物（7-氯-2-氧代庚酸乙酯）纯度达98%以上，收率也较高，明显降低了生产成本。
具体实施方式
下面具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中，产物收率的计算方法为：收率=（实际生成的7-氯-2-氧代庚酸乙酯摩尔数/1-溴-5-氯戊烷的投料摩尔数）×100%。
首先设备准备如下：四口烧瓶接机械搅拌，平衡滴液漏斗和氮气保护，反应器需要彻底干燥。
实施例1
按照本实施例的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，经下述步骤制成7-氯-2-氧代庚酸乙酯：
（1）将镁15g（0.625mol）加入500ml四口烧瓶内，加入20ml无水THF和1ml1-溴-5-氯戊烷搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷100g（0.54mol）与400ml无水THF混合后，滴加到四口烧瓶中，滴加时，四口瓶内物料的温度保持在-10℃～-15℃之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液，检测1-溴-5-氯戊烷残留≤1%，密封待用；
（2）在另一只干燥四口烧瓶内，在机械搅拌和氮气保护下，加入THF100ml和草酸单乙酯酰氯85g（0.62mol），降温至-15℃～-10℃，滴加由步骤（1）得到的上述格氏液，滴加过程中反应温度控制在-15℃～-10℃，滴毕，继续反应1小时，停止反应得产物溶液，待用；
（3）在另一只2L的四口烧瓶中加入400ml水，冷却至0～10℃，同时滴加上述产物溶液和10%H2SO4水溶液，温度保持在10℃左右，水解结束，反应液分出有几层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得产品72g，含量98.5%，收率65%。
实施例2
按照本实施例的制备方法，以1-溴-5-氯戊烷为起始原料，经下述步骤制成7-氯-2-氧代庚酸乙酯：
（1）将镁24g（1mol）加入500ml四口烧瓶内，加入20ml无水THF和1ml1-溴-5-氯戊烷搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷168g（0.9mol）与600ml甲基四氢呋喃混合后，滴加到四口烧瓶中，滴加时，四口烧瓶内物料的温度保持在-10℃～-15℃之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液，检测1-溴-5-氯戊烷残留≤1%，密封待用；
（2）在干燥的1L四口烧瓶中，在机械搅拌和氮气保护下，加入甲基四氢呋喃200ml和草酸单乙酯酰氯150g（1.1mol），降温至-10℃～-15℃，滴加由步骤（1）得到的上述格氏液，滴加过程中反应温度控制在-15℃～-25℃，滴毕，继续反应1小时，停止反应得产物溶液，待用；
（3）在一只2L的四口烧瓶中加入600ml水，冷却至0～10℃，氮气保护，同时滴加上述产物溶液和10%H2SO4水溶液进行水解反应，反应液温度保持在5～10℃左右，水解结束，反应液分出有几层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得产品293g，含量98.5%，收率75%。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例的技术条件才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
（1）在有机碱的存在下，1-溴-5-氯戊烷与镁进行格氏反应制备格氏液；
（2）将步骤（1）所得格氏液与草酸单乙酯酰氯进行加成反应；
（3）将步骤（2）所得产物溶液进行酸性水解反应，得所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机碱为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丁基醚、甲基叔丁基醚、三乙胺或二氧六环中的任意一种或几种的混合物，优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；
优选地，步骤（1）所述格氏反应在含有机碱的苯类溶剂中进行；
进一步优选地，所述苯类溶剂为苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或几种的混合物；
进一步优选地，所述有机碱与苯类溶剂的体积比为（0.2～0.8）：1，更优选为（0.4～0.6）：1。
3.根据权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，步骤（1）中，1-溴-5-氯戊烷与镁的摩尔比为1：（1～5），优选为1：（1～2）；
优选地，步骤（1）中，1-溴-5-氯戊烷与有机碱的质量比为1：（0.5～1）;
优选地，步骤（1）所述格氏反应的温度为-50～50℃、优选为-10～15℃；
优选地，所述格氏反应时间为5～10h、进一步优选为6～8h。
4.根据权利要求1-3任一项所述制备方法，其特征在于，步骤（1）中，先将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱混合引发反应得引发液，然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合后，滴加到所述引发液中。
5.根据权利要求1-4任一项所述制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述草酸单乙酯酰氯与步骤（1）所用1-溴-5-氯戊烷的摩尔比为（1～2）:1、优选为1.5:1。
优选地，步骤（2）所述加成反应的温度为-25～25℃、优选为-20～-10℃、更优选为-15～-10℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述制备方法，其特征在于，步骤（2）中，首先将草酸单乙酯酰氯与有机碱混合，然后再将步骤（1）所得格氏液加入到草酸单乙酯酰氯与有机碱的混和液中。
7.根据权利要求1-6任一项所述制备方法，其特征在于，步骤（3）中，用盐酸水溶液、优选质量百分浓度为3%～5%的盐酸水溶液进行所述酸性水解反应；
优选地，所述盐酸水溶液中的盐酸与步骤（1）所用镁的摩尔比为（1～10）：1，进一步优选为（1～2）：1；
优选地，所述水解反应的温度为-20～20℃、优选为0～10℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述制备方法，其特征在于，步骤（3）还包括在所述酸性水解反应后将所得反应液进行碱中和反应、洗涤、蒸馏的步骤。
9.根据权利要求1-8任一项所述制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）格氏反应：
将镁、部分1-溴-5-氯戊烷与部分有机碱搅拌引发反应，得引发液；然后将剩余的1-溴-5-氯戊烷与剩余的有机碱及选择性地与苯类溶剂混合，滴加到上述引发液中，滴加时保持环境温度在-10℃～-15℃之间，滴毕，反应至镁粉完全消失得格氏液；
（2）加成反应：
在机械搅拌和氮气保护下，将有机碱和草酸单乙酯酰氯混合并降温至-15℃～-10℃，滴加步骤（1）所得格氏液，滴加过程中环境温度控制在-25℃～-10℃，滴毕，继续进行所述加成反应，得产物溶液，待用；
（3）酸性水解、中和、洗涤及蒸馏：
在0～10℃的水中，同时滴加步骤（2）所得产物溶液和10%H2SO4水溶液，保持温度在-20～20℃、优选为8～12℃、更优选10℃进行水解反应，水解结束后，反应液分出有机层，经碳酸氢钠溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，精馏得7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
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