CN106008302B - 一种维生素d2衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素D2衍生物的制备方法，其包括如下步骤：（1）、将γ‑酰胺磷盐化合物加入醚类溶剂中强碱溶液，随后醛，得无色油状物；（2）、将上述制得的无色油状物加入溶剂中，随后加入二碳酸二叔丁酯和催化剂，得有机相；在制得的有机相中加入反应溶剂，再滴加甲基格式试剂得有机相；（3）、向步骤（2）中制得的有机相中加入反应溶剂，随后加入四丁基氟化铵三水合物，反应完全后，加入水稀释反应液，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析纯化，得成品维生素D2衍生物。本发明具有反应选择性好、总收率高及操作简便的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素D2衍生物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
维生素D（Vitamin D，VD) 是一类脂溶性类固醇激素前体，基本化学结构是胆固醇，具有抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素，它是维持生命所必须的营养素。维生素D家族成员中最重要的成员是VD2（麦角钙化醇）和VD3（胆钙化醇)。不同来源的D2和D3都需要经过血液循环转运至肝脏，在肝酶的作用下首先转化为25-羟基维生素D( 25（OH）VD)，这是体内VD的主要储存形式。25(OH) VD再转运到肾脏，经过第二次羟基化形成1，25-(OH)2VD，这是活性最强的VD。25-羟基维生素D2和1α，25-二羟基维生素D2是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂。各种类型的25-羟基维生素D类似物的合成引起了研究者的广泛兴趣，该类化合物在多种疾病治疗中表现出良好的应用效果，如治疗骨质发育不良、佝偻病和牛皮藓等维生素缺乏症。同时，25-羟基维生素D已经成为检测营养状况的功能性指标。
目前公开的25-羟基维生素D2和1α，25-二羟基维生素D2的合成方法有以下几种：
方法一：醛III与羟基保护的磷氧化合物发生Wittig-Horner反应，得到25-羟基维生素D2和1α，25-二羟基维生素D2或者中间体（US20120130133、CN201210098034）。该方法合成简便，原料易得，但Wittig-Horner反应选择性不好，收率低。
方法二：醛III类似与γ-羟基磷盐化合物发生Wittig反应，得到25-羟基维生素D2和1α，25-二羟基维生素D2的中间体（Tetrahedron Lett. 1991， 32， 5397-5400;Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162）。该方法反应选择性好，但是收率低，文章仅仅报道了中间体的合成。
下式（）为25-羟基维生素D2；（）为1α，25-二羟基维生素D2：
发明内容
针对上述缺点，本发明的目的在于提供了一种维生素D2衍生物的制备方法，其反应选择性好、总收率高及操作简便。
本发明的技术内容为：一种维生素D2衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、将下式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物加入醚类溶剂中后氮气置换，在温度为-40～0℃下搅拌滴加强碱溶液，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应1～5小时；
R3为苯基、取代苯基或者烷基；R4为苯基、取代苯基或者烷基；
醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)或乙二醇二甲醚；式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物和醚类溶剂的重量体积比（g:ml）为1:5～1:20；强碱溶液为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的正己烷溶液，其摩尔浓度为1～2.5，式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物与甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的摩尔比为1:1.5～1:3；
随后将反应液冷却至-25～-15℃，缓慢加入下式（III）表示的醛，该温度下恒温搅拌反应1～5小时，升温至室温搅拌4～10小时；加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析纯化，得下式（V）表示的无色油状物；
R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；R2为氢或叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基；
式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物和式（III）表示的醛的摩尔比为1:0.5～1:1.5；
稀盐酸的重量浓度为1%～10%，式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物与每次萃取用的乙醚的重量体积比（g:ml）为1:5～1:20，式（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物与无水硫酸镁的质量比为1:0.1～1:1；
（2）、将上述制得的式（V）表示的无色油状物加入溶剂中，随后加入二碳酸二叔丁酯（简写为Boc酸酐或者(Boc)2O）和催化剂，室温搅拌反应10～20小时；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相；
溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；式（V）表示的无色油状物与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:5～1:20；
式（V）表示的无色油状物和二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.1～1:3.0，
催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，式（V）表示的无色油状物和催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.10；
稀盐酸的重量浓度为1%～10%，式（V）表示的无色油状物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；
式（V）表示的无色油状物和饱和食盐水重量体积的比（g:ml）为1:5～1:20；
无水硫酸镁和式（V）表示的无色油状物的重量比为1:0.1～1:1；
在制得的有机相中加入反应溶剂，再在-5～5℃缓慢滴加甲基格式试剂，滴加完毕后室温搅拌1～3小时，用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得下式（）表示的有机相；
反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，反应溶剂与有机相的重量体积（g:ml）比为1:5～1:20；甲基格式试剂的浓度为0.5～2 mol/L，甲基格式试剂与有机相的摩尔比为2:1～4:1；
稀盐酸的重量浓度为1%～10%，有机相和稀盐酸重量比为1:2～1:20；
有机相和饱和食盐水重量体积比（g:ml）为1:5～1:20；
无水硫酸镁和有机相的重量比为1:0.1～1:0.5；
（3）、向步骤（2）中制得的式（）表示的有机相中加入反应溶剂，随后加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF)，室温搅拌反应10～20小时，反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析纯化，得成品维生素D2衍生物；
反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；式（）表示的有机相和反应溶剂的重量体积比（g:ml）为1:5～1:20；式（）表示的有机相和四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1:3～1:10；
式（）表示的有机相I和水的重量比为1:5～1:20；
式（）表示的有机相I和乙酸乙酯重量体积比（g:ml）为1:5～1:20；
无水硫酸镁和有机相I的重量比为1:0.1～1:0.5。
本发明的反应式如下：
在上述维生素D2衍生物的制备方法中，R1优选叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基；
R2优选叔丁基二甲基硅氧基或三乙基硅氧基；R3优选苯基或环己基；R4优选苯基或对甲氧基苯基。
在上述维生素D2衍生物的制备方法的步骤（2）中，溶剂优选为二氯甲烷或乙醚，反应溶剂优选为二氯甲烷或乙醚。
在上述维生素D2衍生物的制备方法的步骤（3）中反应溶剂优选为乙醚或四氢呋喃。
在上述维生素D2衍生物的制备方法中，（IV）表示的γ-酰胺磷盐化合物在两当量强碱作用下，生成式（）表示的γ-氮负离子磷叶立德，随后与式（III）表示的醛发生Wittig反应，该反应具有单一的立体选择性，只生成反式产物，原因是式（）表示的γ-氮负离子磷叶立德在稳定Wittig反应的反式过渡态中起了关键作用；反应式如下
本发明与现有技术相比所具有的优点是：反应选择性好、总收率高及操作简便。
具体实施方式
例1、例2和例3的反应式如下：
例1、
（1）、将式（IV-1）表示的酰胺磷盐化合物（参考Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162制备）1.10 g（2 mmol）加入10 mL乙醚中，氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入摩尔浓度为2.5M的正丁基锂的正己烷溶液1.6 mL，溶液变红色，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应2小时。随后将反应液冷却至-20℃，再缓慢加入式（III-1）表示的醛（参考US20120130133制备）0.89 g（2 mmol），溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌5小时，加入重量浓度为5%的稀盐酸10 g淬灭反应，分出有机相，用10 mL乙醚萃取水相，合并有机相，用0.5 g无水硫酸镁干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得式（V-1）表示的无色油状物0.68 g，收率57.6%；
（2）、将上步反应所得的式（V-1）表示的无色油状物0.59 g（1 mmol）加入6 mL二氯甲烷中，随后加入二碳酸二叔丁酯0.44 g（2 mmol）和4，4-二甲氨基吡啶6 mg（0.05 mmol），室温搅拌反应15小时；反应完全后，先后用重量浓度为2%的稀盐酸5 g和5 mL饱和食盐水依次洗涤反应液，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相 0.67 g；往有机相中加入10 mL无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加摩尔浓度为1 mol/L甲基格式试剂3 mL（3 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时，用重量浓度为2%的稀盐酸6 g淬灭反应，分出有机相，用5 mL饱和食盐水洗涤，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得式（-1）表示的有机相 0.51 g；
（3）、向步骤（2）中制得的式（-1）表示的有机相中加入8 mL 四氢呋喃，随后加入四丁基氟化铵三水合物1.26 g( 4 mmol)，室温搅拌反应15小时；反应完全后，加入6mL水稀释反应液，用8 mL乙酸乙酯萃取，0.3 g无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体25-羟基维生素D2（I）0.33 g，三步总收率80.6%。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 0.56 (s， 3H)， 1.01 (d， 3H)， 1.04 (d， 3H)，1.13 (s， 3H)， 1.17 (s， 3H)， 1.27～2.83 (m， 20 H)， 3.95 (br.s，1H)， 4.81 (s，1H)， 5.04 (s，1H)， 5.30(dd，1H)， 5.37(dd，1H)， 6.03 (d，1H)， 6.23(d，1H)。
例2、
（1）、将式（IV-1）表示的酰胺磷盐化合物（参考Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162制备）1.10 g（2 mmol）加入10 mL乙醚中，氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入摩尔浓度为2.5M的甲基锂的正己烷溶液1.6 mL，溶液变红色，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应2小时。随后将反应液冷却至-20℃，再缓慢加入式（III-1）表示的醛（参考US20120130133制备）0.89 g（2 mmol），溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌5小时，加入重量浓度为5%的稀盐酸10 g淬灭反应，分出有机相，用10 mL乙醚萃取水相，合并有机相，用0.5 g无水硫酸镁干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得式（V-1）表示的无色油状物0.57 g，收率48.3%；
（2）、将上步反应所得的式（V-1）表示的无色油状物0.30 g（0.5 mmol）加入4 mL二氯甲烷中，随后加入二碳酸二叔丁酯0.22 g（1 mmol）和4，4-二甲氨基吡啶4 mg（0.03mmol），室温搅拌反应15小时；反应完全后，先后用重量浓度为2%的稀盐酸3 g和3mL饱和食盐水依次洗涤反应液，用0.2 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相 0.34 g；往有机相中加入5 mL无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加摩尔浓度为1 mol/L甲基格式试剂1.5 mL（1.5 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时，用重量浓度为2%的稀盐酸3 g淬灭反应，分出有机相，用3 mL饱和食盐水洗涤，用0.2 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得式（-1）表示的有机相 0.26 g；
（3）、向步骤（2）中制得的式（-1）表示的有机相中加入4 mL 四氢呋喃，随后加入四丁基氟化铵三水合物0.63 g( 2 mmol)，室温搅拌反应15小时；反应完全后，加入3mL水稀释反应液，用4mL乙酸乙酯萃取，0.2 g无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体25-羟基维生素D2（I）0.15 g，三步总收率72.8%。
例3、
（1）、将式（IV-1）表示的酰胺磷盐化合物（参考Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162制备）1.10 g（2 mmol）加入10 mL四氢呋喃中，氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入摩尔浓度为2.5M的正丁基锂的正己烷溶液1.6 mL，溶液变红色，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应2小时。随后将反应液冷却至-20℃，再缓慢加入式（III-1）表示的醛（参考US20120130133制备）0.89 g（2 mmol），溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌5小时，加入重量浓度为5%的稀盐酸10 g淬灭反应，分出有机相，用10 mL乙醚萃取水相，合并有机相，用0.5 g无水硫酸镁干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得式（V-1）表示的无色油状物0.62 g，收率52.5%；
（2）、将上步反应所得的式（V-1）表示的无色油状物0.59 g（1 mmol）加入6 mL二氯甲烷中，随后加入二碳酸二叔丁酯0.44 g（2 mmol）和4，4-二甲氨基吡啶6 mg（0.05 mmol），室温搅拌反应15小时；反应完全后，先后用重量浓度为2%的稀盐酸5 g和5mL饱和食盐水依次洗涤反应液，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相 0.66 g；往有机相中加入10 mL无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加摩尔浓度为1 mol/L甲基格式试剂3 mL（3 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时，用重量浓度为2%的稀盐酸6 g淬灭反应，分出有机相，用5 mL饱和食盐水洗涤，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得式（-1）表示的有机相 0.50 g；
（3）、向步骤（2）中制得的式（-1）表示的有机相中加入8 mL 四氢呋喃，随后加入四丁基氟化铵三水合物1.26g( 4 mmol)，室温搅拌反应15小时；反应完全后，加入6 mL水稀释反应液，用8mL乙酸乙酯萃取，0.3 g无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体25-羟基维生素D2（I）0.34 g，三步总收率82.6%。
例4、反应式如下：
（1）、将式（IV-1）表示的酰胺磷盐化合物（参考Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162制备）1.10 g（2 mmol）加入10 mL乙醚中，氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入摩尔浓度为2.5M的正丁基锂的正己烷溶液1.6 mL，溶液变红色，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应2小时。随后将反应液冷却至-20℃，再缓慢加入式（III-2）表示的醛（参考US20120130133制备）1.15 g（2 mmol），溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌5小时，加入重量浓度为5%的稀盐酸10 g淬灭反应，分出有机相，用10 mL乙醚萃取水相，合并有机相，用0.5 g无水硫酸镁干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得式（V-2）表示的无色油状物0.89 g，收率61.8%。
（2）、将上步反应所得的式（V-2）表示的无色油状物0.72 g（1 mmol）加入6 mL二氯甲烷中，随后加入二碳酸二叔丁酯0.44 g（2 mmol）和4，4-二甲氨基吡啶6 mg（0.05 mmol），室温搅拌反应15小时；反应完全后，先后用重量浓度为2%的稀盐酸5 g和5mL饱和食盐水依次洗涤反应液，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相 0.81 g；往有机相中加入10 mL无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加摩尔浓度为1 mol/L甲基格式试剂3 mL（3 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时，用重量浓度为2%的稀盐酸6 g淬灭反应，分出有机相，用5 mL饱和食盐水洗涤，用0.3 g无水硫酸镁干燥，最后浓缩得式（-2）表示的有机相 0.64 g；
（3）、向步骤（2）中制得的式（-2）表示的有机相中加入8 mL 四氢呋喃，随后加入四丁基氟化铵三水合物1.26g( 4 mmol)，室温搅拌反应15小时；反应完全后，加入6 mL水稀释反应液，用8mL乙酸乙酯萃取，0.3 g无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体25-羟基维生素D2（II）0.31 g，三步总收率72.1%。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 0.54 (s， 3H)， 0.96 (d， 3H)， 1.01 (d， 3H)，1.08 (s， 3H)， 1.10 (s， 3H)， 1.26～2.86 (m， 19 H)， 4.14 (br.s，1H)， 4.35 (br.s，1H)， 4.94 (br.s，1H)， 5.26 (br.s，1H)， 5.29-5.36(m，2H)，5.99-6.34 (m， 2H)。
Claims (2)
1.一种维生素D2衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、将下式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物加入醚类溶剂中后氮气置换，在温度为-40～0℃下搅拌滴加强碱溶液，滴加完毕后，升温至室温，搅拌反应1～5小时；
R3为苯基、取代苯基或者烷基；R4为苯基、取代苯基或者烷基；
醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物和醚类溶剂的重量体积比为1:5～1:20；强碱溶液为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的正己烷溶液，其摩尔浓度为1～2.5，式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物与甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂的摩尔比为1:1.5～1:3；
随后将反应液冷却至-25～-15℃，缓慢加入下式表示的醛，该温度下恒温搅拌反应1～5小时，升温至室温搅拌4～10小时；加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，再用无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析纯化，得下式(V)表示的无色油状物；
R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；R2为氢或叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基；
式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物和式(III)表示的醛的摩尔比为1:0.5～1:1.5；
稀盐酸的重量浓度为1％～10％，式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物与每次萃取用的乙醚的重量体积比为1:5～1:20，式(IV)表示的γ-酰胺磷盐化合物与无水硫酸镁的质量比为1:0.1～1:1；
(2)、将上述制得的式(V)表示的无色油状物加入溶剂中，随后加入二碳酸二叔丁酯和催化剂，室温搅拌反应10～20小时；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得有机相；
溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；式(V)表示的无色油状物与溶剂的重量体积比为1:5～1:20；
式(V)表示的无色油状物和二碳酸二叔丁酯的摩尔比1:1.1～1:3.0，
催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4，4-二甲氨基吡啶，式(V)表示的无色油状物和催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.10；
稀盐酸的重量浓度为1％～10％，式(V)表示的无色油状物和稀盐酸的重量比为1:2～1:20；
式(V)表示的无色油状物和饱和食盐水重量体积的比为1:5～1:20；
无水硫酸镁和式(V)表示的无色油状物的重量比为1:0.1～1:1；
在制得的有机相中加入反应溶剂，再在-5～5℃缓慢滴加甲基格式试剂，滴加完毕后室温搅拌1～3小时，用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩得下式(VI)表示的有机相II；
反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，反应溶剂与有机相的重量体积比为1:5～1:20；甲基格式试剂的浓度为0.5～2mol/L，甲基格式试剂与有机相的摩尔比为2:1～4:1；
稀盐酸的重量浓度为1％～10％，有机相和稀盐酸重量比为1:2～1:20；
有机相和饱和食盐水重量体积比为1:5～1:20；
无水硫酸镁和有机相的重量比为1:0.1～1:0.5；
(3)、向步骤(2)中制得的式(VI)表示的有机相II中加入反应溶剂，随后加入四丁基氟化铵三水合物，室温搅拌反应10～20小时，反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析纯化，得成品维生素D2衍生物；
反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；式(VI)表示的有机相II和反应溶剂的重量体积比为1:5～1:20；式(VI)表示的有机相II和四丁基氟化铵三水合物的摩尔比为1:3～1:10；
式(VI)表示的有机相II和水的重量比为1:5～1:20；
式(VI)表示的有机相II和乙酸乙酯重量体积比为1:5～1:20；
无水硫酸镁和有机相II的重量比为1:0.1～1:0.5；
所述的维生素D2衍生物的结构如式(I)或式(II)所示：
2.根据权利要求1所述的一种维生素D2衍生物的制备方法，其特征为R1为叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基；R2为叔丁基二甲基硅氧基或三乙基硅氧基；R3为苯基或环己基；R4为苯基或对甲氧基苯基；在步骤(2)中，溶剂为二氯甲烷或乙醚，反应溶剂为二氯甲烷或乙醚；在步骤(3)中反应溶剂为乙醚或四氢呋喃。
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