CN103980172A - 一种1α,25-二羟基维生素D2的制备方法 - Google Patents

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邓泽平
陈芳军
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Abstract

本发明公开了一种1α,25-二羟基维生素D2的制备方法，以2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为原料，经过还原、维悌希反应得到1α,25-二羟基维生素D2。

Description

一种1α,25-二羟基维生素D2的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学药物的新型合成方法，特别涉及化合物1α,25-二羟基维生素D2合成方法。 
技术背景
化合物1α,25-二羟基维生素D2，英文名为1α,25-dihydroxyvitamin d2，CAS：60133-18-8，结构式为： 
1α,25-二羟基维生素D2是维生素D2经肝、肾代谢后的活性形式。在肝脏，维生素D2经羟化酶催化转变为具有较强生物活性的1α,25-二羟基维生素D2，25-羟基维生素D2在肾脏进一步被羟化酶羟化为生物活性更强的1α,25-二羟基维生素D2，其生物活性强度是维生素D2的10000倍。在肾脏形成的1α,25-二羟基维生素D2，经血液抵达肠道和骨，促进钙磷吸收和骨钙动员，升高血钙水平。1α,25-二羟基维生素D2促进小肠上细胞对Ca2+的吸收，可能是通过以下三个途径实现的：1)肠上皮细胞对Ca2+的吸收速率与钙结合蛋白的数目成正比，1α,25-二羟基维生素D2能促进该种蛋白质的生成，钙结合蛋白在细胞内存在的时间很长，即使去除激素几周仍可存在，因此作用时间持久；2)促进上皮细胞刷状边缘上钙激活ATP酶的生成；3)促进上皮细胞内碱性磷酸酶的形成。 
1α,25-二羟基维生素D2在骨钙动员和骨盐沉积方面均有重要作用。与甲状旁腺激素一样，投入大量的维生素D2可动员骨钙入血。在缺乏维生素D2的情况下，PTH对骨的作用明显减弱，甚至消失。维生素D2还可通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加仍可促进骨盐沉积，这可能是使Ca2+通过成骨细胞进入骨组织的结果。 
由于1α,25-二羟基维生素D2具有重要的生物活性作用，研究其人工合成方法对于开拓其应用领域具有重要意义。 
发明内容
本发明公开了一种1α,25-二羟基维生素D2的合成方法，以2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料，经过缩合、脱保护得到马沙骨化醇。合成步骤如下： 
(1)以2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料，经还原反应得到2， 
(2)把2与(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇反应，得到3，即1α,25-二羟基维生素D2。 
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的还原反应所用的还原剂选自二异丁基氢化铝；所述的合成化合物3的维悌希反应所用的碱选自苯基锂。 
在一优选的实施方式中，所述的合成化合物2的还原反应所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃。 
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是-78℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃。 
本发明涉及一种1α,25-二羟基维生素D2的合成方法，本合成方法具有工艺简单、适合工业化放大生产。 
附图说明
图1是1α,25-二羟基维生素D2的合成路线图。 
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 
具体实施例方式 
实施例1 
(1)化合物2的合成 
把15g的2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸加入到200ml干燥四氢呋喃中，降温至-78℃,缓慢加入6.5g二异丁基氢化铝，-78℃搅拌4小时，滴加饱和氯化铵水溶液，再加入乙酸乙酯减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物7.4g。 
(2)1α,25-二羟基维生素D2的合成 
把7.4g化合物2溶于100ml干燥四氢呋喃，降温至-78℃，缓慢加入1.2g苯基锂，搅拌1h,再加入2.9g(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇，反应3.5小时，把反应液倒入600ml水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三遍，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物用层析柱分离得到产物2.6g。 

Claims (6)

1.一种制备1α,25-二羟基维生素D2的方法，其特征是以2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料，经过还原、维悌希反应得到1α,25-二羟基维生素D2，合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的2步反应是，
(1)以2-((7AR，E)-4-((Z)-2-((3S，5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料，经还原反应得到2，
(2)把2与(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇反应，得到3，即1α,25-二羟基维生素D2。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠中的一种或两种的混合物；所述的合成化合物3的维悌希反应所用的碱选自甲基锂、乙基锂、苯基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的合成化合物2的还原反应所用的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物；所述的合成化合物3所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是-78℃-溶剂的回流温度；所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法，其特征在于,所述的合成化合物2的反应温度是-78℃至室温；所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃。
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