CN110272367A - 标记的维生素d2内标化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法，其包括如下步骤：先将下式（Ⅳ）γ‑酰胺磷盐化合物与下式（Ⅲ）醛，‑40～0℃反应得下式（Ⅴ）中间体； 再随后加入Boc酸酐和催化剂反应，再滴加同位素标记甲基格式试剂得下式（Ⅵ）中间体；
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种标记的维生素D2内标化合物，属于有机合成领域。
背景技术
维生素D（Vitamin D，VD) 是一类脂溶性类固醇激素前体，基本化学结构是胆固醇，具有抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素，它是维持生命所必须的营养素。维生素D家族成员中最重要的成员是VD2（麦角钙化醇）和VD3（胆钙化醇)。不同来源的D2和D3都需要经过血液循环转运至肝脏，在肝酶的作用下首先转化为25-羟基维生素D(25-(OH)VD)，这是体内VD的主要储存形式。25-(OH)VD再转运到肾脏，经过第二次羟基化形成1， 25-二羟基维生素D (1，25-(OH)2VD)，这是活性最强的VD。
下式（）的25-羟基维生素D2和下式（）的1， 25-二羟基维生素D2是动物和人体内钙磷动态平衡的调节剂。25-羟基维生素D已经成为检测营养状况的功能性指标。维生素D缺乏症与自身免疫疾病，如1型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病有关；维生素D缺乏症还和心血管疾病以及癌症相关。
串联质谱法检测人血清25-羟基维生素D，能同时准确测定25-羟基维生素D2和D3的浓度，且方法特异性好、抗干扰能力强，被公认为是检测人血清25-羟基维生素D的金标准。鉴于25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2在人类健康中的重要作用，研究其合成方法是十分必要的。本发明提供了一种新的25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2及其串联质谱法检测人血清中VD含量用同位素标记内标物化合物的制备方法。
目前公开的文献中没有关于25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2及其串联质谱法检测人血清中VD含量用同位素标记内标物化合物的合成。非标记的25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2的合成方法有以下几种：
方法一：下式（Ⅲ）醛与羟基保护的磷氧化合物发生Wittig-Horner反应，得到25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2或者中间体（US20120130133、CN201210098034）。该方法合成简便，原料易得，但Wittig-Horner反应选择性不好，收率低。
方法二：式（Ⅲ）醛类似与γ-羟基磷盐化合物发生Wittig反应，得到25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2的中间体（Tetrahedron Lett. 1991， 32， 5397-5400;Tetrahedron 1992， 48， 5151-5162）。该方法反应选择性好，但是收率低，文章仅仅报道了中间体体的合成。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供的一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法，其制备的标记的维生素D2内标化合物可用于25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2及其串联质谱法检测人血清中VD含量。
本发明提供的技术方案如下，一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、将下式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物溶于溶剂中后，氮气保护中在-40～0℃滴加强碱，滴加完毕后升温至室温反应1～3小时；然后再冷却至-40～0℃滴加下式（Ⅲ）醛，-40～0℃反应1～3小时后室温至室温反应8～14小时，然后加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得下式（Ⅴ）中间体；
其中R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；R2为氢或叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基等R3为苯基、取代苯基或者烷基；R4为苯基、取代苯基或者烷基；
强碱为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂；
溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃（THF）或乙二醇二甲醚；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与强碱的摩尔比为1:1.5～1:3；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与式（Ⅲ）醛的摩尔比为1:1～1.5:1；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与溶剂的重量体积比(g：ml)为1:8～1:15；
（2）、在上述制得的式（Ⅴ）中间体加入到反应溶剂中，随后加入Boc酸酐和催化剂，室温搅拌反应6～15小时，反应结束后先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加同位素标记甲基格式试剂，滴加完毕后室温搅拌1～5小时，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相得下式（Ⅵ）中间体；
其中R为甲基-D3、甲基-13C或甲基-13C， D3；
反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；
催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP）中；
式（Ⅴ）中间体与催化剂的摩尔比1:0.05～1:0.15；
式（Ⅴ）中间体与反应溶剂的重量体积比(g：ml)为1:10～1:25；
式（Ⅴ）中间体与Boc酸酐的摩尔比1:2～1:3；
式（Ⅴ）中间体与同位素标记甲基格式试剂的摩尔比1:1～1:1.5；
（3）、将步骤（2）中制得的式（Ⅵ）中间体加入到溶剂中，然后加入四丁基氟化铵（TBAF），室温搅拌反应8～14小时，反应结束后加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得成品标记的维生素D2内标化合物；
溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
式（Ⅵ）中间体与四丁基氟化铵的摩尔比为1:0.5～1:0.15；
式（Ⅵ）中间体与溶剂的重量体积比(g：ml)为1:10～1:25。
在上述一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法中R1优先叔丁基二甲基硅基和三乙基硅基； R2优先叔丁基二甲基硅氧基和三乙基硅氧基； R3优先苯基和环己基；R4优先苯基和对甲氧基苯基。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：本发明制备的标记的维生素D2内标化合物可用于25-羟基维生素D2和1，25-二羟基维生素D2及其串联质谱法检测人血清中VD含量。
具体实施方式
以下将结合具体的实施例来说明本发明的技术方案。
实施例1：
将下式（Ⅳ-1）酰胺磷盐化合物（1.10 g，2 mmol）加入乙醚中（10 mL），氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液（2.5M， 1.6 mL， 4 mol），溶液变红色，滴加完毕后， 升温至室温，搅拌反应2小时；随后将反应液冷却至-20℃，缓慢加入下式（Ⅲ）醛（0.89 g，2 mmol）在乙醚中的溶液，溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌过夜；加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得无色油状物下式（Ⅴ-1）中间体0.68 g，收率57.6%，LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 588.43；
将上述制得的下式（Ⅴ-1）中间体（0.59 g，1 mmol）加入二氯甲烷中（10 mL），随后加入Boc酸酐(0.44 g， 2 mmol）和0.1 mmol DMAP， 室温搅拌反应过夜；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚（10 mL），控制温度0℃，缓慢滴加CD3MgI格式试剂（1M， 2 mL， 2 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时， 用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相得下式（Ⅵ- Ⅰ -D6）中间体；往制得的式（Ⅵ- Ⅰ -D6）中间体中加入THF（12mL），随后加入TBAF三水合物( 1.26 g， 4 mmol)，室温搅拌反应过夜；反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得0.34 g白色固体为下式（Ⅰ-D6）25-羟基维生素D2-D6，三步总收率80.9%；LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 418.35；
；
反应方程式如下：
。
实施例2：
将下式（Ⅳ-1）酰胺磷盐化合物（1.10 g，2 mmol）加入THF中（10 mL），氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液（2.5M， 1.6 mL， 4 mol），溶液变红色，滴加完毕后， 升温至0℃，搅拌反应2小时；随后将反应液冷却至-20℃，缓慢加入下式（Ⅲ-1）醛（0.89 g，2 mmol）在THF中的溶液，溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌过夜；加入稀盐酸淬灭反应，乙醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得无色油状物下式（Ⅴ-1）中间体 0.62 g，收率52.5%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 588.43；
将上述制得的下式（Ⅴ-1）中间体（0.59 g，1 mmol）加入二氯甲烷中（10 mL），随后加入Boc酸酐(0.44 g， 2 mmol）和0.1摩尔DMAP， 室温搅拌反应过夜；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚（10 mL），控制温度0℃，缓慢滴加13CH3MgI格式试剂（1M， 2.2 mL， 2.2 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时， 用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相得下式（Ⅵ-1-13C2）中间体；往制得的式（Ⅵ-1-13C2）中间体中加入THF（12 mL），随后加入TBAF三水合物( 1.26 g， 4 mmol)，室温搅拌反应过夜；反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得0.36g白色固体为下式（Ⅰ-13C2）25-羟基维生素D2-13C2，三步总收率86.5%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 414.36；
反应方程式如下
。
实施例3：
将下式（Ⅳ-1）酰胺磷盐化合物（1.10 g，2 mmol）加入THF中（10 mL），氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液（2.5M， 1.6 mL， 4 mol），溶液变红色，滴加完毕后， 升温至0℃，搅拌反应2小时；随后将反应液冷却至-20℃，缓慢加入下式（Ⅲ-1）醛（0.89 g，2 mmol）在THF中的溶液，溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌过夜；加入稀盐酸淬灭反应，乙醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得无色油状物为下式（Ⅴ-1）中间体0.62 g，收率52.5%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 588.43；
将上述制得的式（Ⅴ-1）中间体（0.59 g，1 mmol）加入二氯甲烷中（10 mL），随后加入Boc酸酐(0.44 g， 2 mmol）和0.1摩尔DMAP， 室温搅拌反应过夜；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚（10 mL），控制温度0℃，缓慢滴加13CD3MgI格式试剂（1M， 2.2 mL， 2.2 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时， 用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相得下式（Ⅵ- Ⅰ -13C2D6）中间体；往制得的式（Ⅵ- Ⅰ -13C2D6）中间体中加入THF（12 mL），随后加入TBAF三水合物( 1.26 g， 4 mmol)，室温搅拌反应过夜；反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体0.35g 为下式（I-13C2D6）25-羟基维生素D2-13C2， D6，三步总收率83.1%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 420.35；
反应方程式如下：
。
实施例4：
将下式（Ⅳ-1）酰胺磷盐化合物Ⅳ-1（1.10 g，2 mmol）加入乙醚中（10 mL），氮气置换，开启搅拌，控制温度为-20℃，缓慢加入正丁基锂的正己烷溶液（2.5M， 1.6 mL， 4 mol），溶液变红色，滴加完毕后， 升温至室温，搅拌反应2小时；随后将反应液冷却至-20℃，缓慢加入下式（Ⅲ-2）醛（1.15 g，2 mmol）在乙醚中的溶液，溶液红色消失，恒温搅拌反应2小时，升温至室温搅拌过夜；加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得无色油状物为下式（Ⅴ-2）中间体0.89 g，收率61.8%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 717.56；
将上述制得的式（Ⅴ-2）中间体（0.72 g，1 mmol）加入二氯甲烷中（10 mL），随后加入Boc酸酐(0.44 g， 2 mmol）和0.1摩尔DMAP， 室温搅拌反应过夜；反应完全后，先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚（10 mL），控制温度0℃，缓慢滴加CD3MgI格式试剂（1M， 2.2 mL， 2.2 mmol），滴加完毕后室温搅拌2小时， 用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥，浓缩有机相的下式（Ⅵ--D6）中间体；往制得的式（Ⅵ--D6）中间体中加入THF（12 mL），随后加入TBAF三水合物( 1.26 g， 4 mmol)，室温搅拌反应过夜；反应完全后，加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得白色固体0.34 g 为下式（-D6）1，25-二羟基维生素D2-D6，三步总收率78.0%；
LC-MS（ESI，[M+H]+）m/z: 434.36；
反应方程式如下：
。
Claims (2)
1.一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）、将下式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物溶于溶剂中后，氮气保护中在-40～0℃滴加强碱，滴加完毕后升温至室温反应1～3小时；然后再冷却至-40～0℃滴加下式（Ⅲ）醛，-40～0℃反应1～3小时后室温至室温反应8～14小时，然后加入稀盐酸淬灭反应，分出有机相，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸镁干燥；浓缩有机相，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：5/1）纯化，得下式（Ⅴ）中间体；
其中R1为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；R2为氢或叔丁基二甲基硅氧基、三乙基硅氧基、三甲基硅氧基、叔丁基二苯基硅氧基等R3为苯基、取代苯基或者烷基；R4为苯基、取代苯基或者烷基；
强碱为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂；
溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与强碱的摩尔比为1:1.5～1:3；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与式（Ⅲ）醛的摩尔比为1:1～1.5:1；
式（Ⅳ）γ-酰胺磷盐化合物与溶剂的重量体积比(g：ml)为1:8～1:15；
（2）、在上述制得的式（Ⅴ）中间体加入到反应溶剂中，随后加入Boc酸酐和催化剂，室温搅拌反应6～15小时，反应结束后先后用稀盐酸和饱和食盐水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相；往浓缩物中加入无水乙醚，控制温度0℃，缓慢滴加同位素标记甲基格式试剂，滴加完毕后室温搅拌1～5小时，反应结束后用稀盐酸淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后浓缩有机相得下式（Ⅵ）中间体；
其中R为甲基-D3、甲基-13C或甲基-13C, D3；
反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；
催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶中；
式（Ⅴ）中间体与催化剂的摩尔比1:0.05～1:0.15；
式（Ⅴ）中间体与反应溶剂的重量体积比(g：ml)为1:10～1:25；
式（Ⅴ）中间体与Boc酸酐的摩尔比1:2～1:3；
式（Ⅴ）中间体与同位素标记甲基格式试剂的摩尔比1:1～1:1.5；
（3）、将步骤（2）中制得的式（Ⅵ）中间体加入到溶剂中，然后加入四丁基氟化铵（TBAF），室温搅拌反应8～14小时，反应结束后加入水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩有机相得粗品，硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯：3/1）纯化，得成品标记的维生素D2内标化合物；
溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；
式（Ⅵ）中间体与四丁基氟化铵的摩尔比为1:0.5～1:0.15；
式（Ⅵ）中间体与溶剂的重量体积比(g：ml)为1:10～1:25。
2.根据权利要求1所述的一种标记的维生素D2内标化合物的制备方法，其特征为R1为叔丁基二甲基硅基或三乙基硅基； R2为叔丁基二甲基硅氧基或三乙基硅氧基； R3为苯基或环己基；R4为苯基或对甲氧基苯基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190924 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |