CN104326883B

CN104326883B - 一种金催化不对称醚的合成方法

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Publication number: CN104326883B
Application number: CN201410478288.3A
Authority: CN
Inventors: 刘永祥; 程卯生; 王晓宇; 石慧; 杜川; 王岩石; 刘洋
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2014-09-18
Filing date: 2014-09-18
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2034-09-18
Also published as: CN104326883A

Abstract

本发明提供了一种有机合成中不对成醚的合成方法，反应通式如下，式中R‑OH为苄醇，对甲氧基苄醇，叔丁醇，二苯甲醇，三苯甲醇。式中R’OH为普通烷基醇或含羟基化合物。反应所需的金催化剂为Ph₃PAuCl，Ph₃PAuNTf₂，HAuCl₄，NaAuCl₄，Ph₃PAuOTf，Ph₃PAuSbF₆，IPrAuCl，纳米金。反应所需的介质为：无溶剂，甲苯，均三甲苯，1,2‑二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，丙酮。反应的实施为微波反应器加热，本发明方法原料易得，操作简单，应用范围广，原子经济性好，反应绿色。

Description

一种金催化不对称醚的合成方法

技术领域

本发明涉及一种在金催化剂的作用下，两种醇在微波介导下直接脱水成不对称醚的合成方法。

背景技术

醚是一类非常重要的结构，在有机合成中起着十分重要的作用，寻找简单有效的醚的制备方法，也一直是有机化学家关注的焦点。(Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,298–300.)醚由于结构的稳定性，常作为有机合成中的保护基使用，目前常见的经典合成醚的方法有：

(1)Williamson合成法。(Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanismsand Structure,4th ed.,Wiley,New York,1992,p1512.)，该合成法发现于1850年，利用卤代烃与醇钠和酚钠反应得到相应的醚，是合成对称醚与不对称醚的常用方法。但是，该反应不利于工业生产，主要是因为卤代烃不容易得到，或者价格十分昂贵，同时在反应当中通常需要较强的碱，例如钠或氢钠，因此如果底物不耐碱也不能选用该方法。

(2)Ulmann反应成醚法(Tetrahedron 2000,56,5045–5065)。该反应是合成二芳醚的重要方法，通常是在高温或有铜盐、亚铜盐存在下进行，一般选用非质子强极性溶剂来提高芳基氧负离子的亲核性。该方法也存在一些自身的缺点，比如反应温度比较高，后处理复杂，需要使用化学计量的铜盐催化剂等，同时收率较低。

(3)Mitsunobu反应成醚法(J.Org.Chem.,2004,2763–2772)。Mitsunobu反应是合成芳醚的另一种重要方法。在Ph₃P和DEAD的作用下，伯醇、仲醇与酚反应，可得到相应的醚。该反应立体选择性好，同时具有较高的底物适用性，并且反应条件温和，但是对反应副产物的分离经常是困扰化学家的一个问题。

(4)醇对烯烃和醛酮的加成(J.Chem.Soc.,1953,3864–3869)。醇对烯烃和醛酮的加成反应亦可得到醚，主要用来工业生产或保护羰基。

(5)醇的脱水反应(J.Catal.,1969,14,107–113)。该反应是合成对称醚的常用方法，一般可分为两种，一种是在质子酸催化下的脱水反应，一般经历S_N1或S_N2机理，但是这种方法主要用于伯醇成醚反应，仲醇的反应收率比较低，叔醇反应容易发生消除。另一种是Lewis酸催化的脱水反应，这种反应报道的很少。该反应的主要缺点是需要的催化剂的载量较大，同时也会生成Lewis水解的副产物。

综上所述，已知的合成醚的方法中，或反应条件需要用到强酸、强碱，或反应所需要的温度较高，或所需试剂价格昂贵，或后处理麻烦且对环境造成影响。根据反应的原子经济性原则，最理想、经济、绿色的成醚反应应该是两个醇分子间直接脱水，这样既避免了烷基化试剂的制备过程，也减少了环境不友好的副产物的产生。但现有技术中，还没有这样一种两个醇分子间直接脱水获得不对称醚的方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种绿色、环保的醚的合成方法。

本发明利用金催化剂对水和醇的稳定性，发展一种新型的成醚方法，即直接使用容易得到碳正离子的醇做为烷基化试剂，实现与各种普通醇或含羟基化合物成醚，具有很好的应用前景。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明涉及一种合成不对成醚的新方法，即以金作为催化剂，在微波介导下，两种醇之间直接脱水成醚，生成目标化合物，反应通式为：

其中R-OH为苄醇，对甲氧基苄醇，叔丁醇，二苯甲醇，三苯甲醇。R’OH为普通烷基醇或含羟基的化合物，普通烷基醇中R’为烷基、环烷基或含有取代基团的烷基、环烷基，含羟基化合物中R’为天然产物母核或片段。烷基选自直链或支链的C1-C10烷基，优选C1-C4烷基，环烷基选自-(CH₂)_n-(n＝4-8)的环烷基。烷基、环烷基上可以被如下取代基取代：氢、卤素、C1-C4烷氧基、硅氧基、硝基、C1-C6酯基、酮羰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C6-C12糖环及C1-C10酰胺；含羟基的化合物选自取代苯酚(所述取代基可以为卤素、硝基、C1-C4烷氧基，优选卤素、硝基、甲氧基)及含羟基的杂环化合物(含氧、氮、硫等C3-C8的杂环)。所使用的催化剂为金催化剂，其中较优的是，但不限于：Ph₃PAuCl，Ph₃PAuNTf₂，HAuCl₄，NaAuCl₄，Ph₃PAuOTf，Ph₃PAuSbF₆，IPrAuCl，纳米金。反应中可以无溶剂或含有溶剂，所选用的溶剂较优的是，甲苯，均三甲苯，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，丙酮。

本发明的制备过程为：

(一)加料

将摩尔比为(1:1-10:1)的容易形成碳正离子的底物1与普通的含羟基的化合物2的混合物加入到反应微波管中，不加入反应介质，或加入用量为化合物2的1-10倍的溶剂作为反应介质。所述的反应介质为，但不限于：甲苯，均三甲苯，1，2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，丙酮的一种。然后加入用量为化合物2的物质的量的1％-0.05％金催化剂。所使用的金催化剂，其中较优的是，但不限于：Ph₃PAuCl，Ph₃PAuNTf₂，HAuCl₄，NaAuCl₄，Ph₃PAuOTf，Ph₃PAuSbF₆，IPrAuCl，纳米金。底物1、化合物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序可以任意互换。

(二)反应

在微波反应器中使反应物温度在50℃–150℃下，搅拌反应10分钟–90分钟，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。优选：(石油醚/乙酸乙酯，50:1-100:1)

(三)反应液后处理

将冷却后的反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。优选：(石油醚/乙酸乙酯，50:1-100:1)

本发明优点在于，从化学的角度来看，原子经济性好，反应条件温和，反应时间短，操作简单，从工业和环境的角度来看，反应原料易得，后处理简单，绿色环保，产品纯度高，收率好。

具体实施方式

联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。

实施例1：

于10mL的微波管中加入苯乙醇(0.5mmol，61.2mg)和苄醇(1.5mmol，162.1mg)，同时加入Ph₃PAuCl(0.00025mmol，0.2mg)，将反应混合物用微波反应器加热到150℃，搅拌反应90分钟，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标产物I，收率96％。

苄醇和苯乙醇的的反应式为：

产物I的波谱数据为：ESI-MS(m/z):213[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41–7.44(m,5H),7.34–7.38(m,3H),7.26–7.30(m,2H),4.58(s,2H),3.76(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H).

实施例2：

用环己醇代替苯乙醇，其他同实施例1，得目标化合物II，收率76％。苄醇和环己醇的反应式为：

产物II的波谱数据为：ESI-MS(m/z):191[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.32–7.38(m,4H),7.25–7.28(m,1H),4.56(s,2H),3.33–3.40(m,1H),1.94–1.96(m,2H),1.76–1.78(m,2H),1.51–1.57(m,1H),1.34–1.40(m,2H),1.26–1.28(m,2H),0.83–0.92(m,1H).

实施例3：

用叔丁基二甲基硅醇代替苯乙醇，其他同实施例1，得目标化合物III，收率67％。苄醇和叔丁基二甲基硅醇的反应式为：

产物III的波谱数据为：ESI-MS(m/z):237[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝4.5Hz,4H),7.27–7.29(m,1H),4.79(s,2H),0.99(s,9H),0.14(s,6H).

实施例4：

将苯乙醇(0.5mmol，61.2mg)、对甲氧基苄醇(1.5mmol，207.1mg)及Ph₃PAuNTf₂(0.00025mmol，0.2mg)溶于0.5mL的甲苯溶剂当中，将反应混合物用微波反应器加热到80℃，搅拌反应60分钟，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标产物IV，收率79％。

对甲氧基苄醇和苯乙醇的反应式为：

产物IV的波谱数据为：ESI-MS(m/z):243[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.33–7.36(m,2H),7.25–7.31(m,5H),6.90–6.95(m,2H),4.52(s,2H),3.84(s,3H),3.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H).

实施例5：

用苄醇代替苯乙醇，其他同实施例4，得目标化合物V，收率58％。对甲氧基苄醇和苄醇的反应式为：

产物V的波谱数据为：ESI-MS(m/z):229[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.34–7.39(m,4H),7.28–7.33(m,3H),6.86–6.94(m,2H),4.55(s,2H),4.51(s,2H),3.82(s,3H).

实施例6：

在10mL干燥的微波管中加入苯乙醇(0.5mmol，61.2mg)和三苯甲醇(0.5mmol，130.1mg)，同时加入Ph₃PAuCl(0.00025mmol，0.1mg)的甲苯溶液0.5mL，将反应混合物用微波反应器加热到80℃，搅拌反应60分钟，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标化合物VI，收率93％。

三苯甲醇和苯乙醇的的反应式为：

产物VI的波谱数据为：ESI-MS(m/z):365[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41(d,J＝7.5Hz,6H),7.28–7.32(m,8H),7.17–7.28(m,6H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例7：

用环己醇代替苯乙醇，其他同实施例6，得目标化合物VII，收率41％。三苯甲醇和环己醇的反应式为：

产物VII的波谱数据为：ESI-MS(m/z):343[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝7.5Hz,6H),7.33(dd,J＝13.4,5.5Hz,7H),7.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.47–3.56(m,1H),1.60–1.70(m,2H),1.36–1.45(m,1H),1.26–1.31(m,2H),1.19–1.25(m,3H),1.03–1.14(m,2H).

实施例8：

用3-丁炔-1-醇代替苯乙醇，其他同实施例6，得目标化合物VIII，收率48％。三苯甲醇和3-丁炔-1-醇的反应式为：

产物VIII的波谱数据为：ESI-MS(m/z):313[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.49–7.51(m,6H),7.30–7.36(m,7H),7.27(ddd,J＝7.3,3.9,1.2Hz,3H),3.27(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),2.01(t,J＝2.7Hz,1H).

实施例9：

在10mL干燥的微波管中加入苯乙醇(0.5mmol，61.2mg)和二苯甲醇(0.5mol，92.1mg),同时加入的Ph₃PAuCl(0.00025mmol，0.1mg)的甲苯溶液0.5mL，将反应混合物用微波反应器加热到100℃，搅拌反应60分钟，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标化合物IX，收率90％。二苯甲醇和苯乙醇的反应式为：

产物IX的波谱数据为：ESI-MS(m/z):289[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.27–7.30(m,6H),7.17–7.25(m,4H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.93(t,J＝6.9Hz,2H).

实施例10：

将邻溴苯乙醇(0.5mmol，99.9mg)和叔丁醇(5mmol，370.4mg)加入到10mL干燥的微波管中,同时加入Ph₃PAuOTf(0.005mmol，3.1mg)的甲苯溶液0.5mL，将反应混合物用微波反应器加热到120℃，搅拌反应60分钟，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标化合物X，收率86％。叔丁醇和邻溴苯乙醇的反应式为：

产物X的波谱数据为：ESI-MS(m/z):257[M+H]⁺；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.29–7.33(m,1H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–7.12(m,1H),3.59(t,J＝7.4Hz,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.20(s,9H).

实施例11：

用环己甲醇代替苯乙醇，其他同实施例10，得目标化合物XI，收率80％。叔丁醇和环己甲醇的反应式为：

产物XI的波谱数据为：ESI-MS(m/z):171[M+H]⁺；¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.12(d,J＝6.6Hz,2H),1.78(dd,J＝13.5,1.9Hz,2H),1.62–1.73(m,2H),1.41–1.51(m,1H),1.20–1.30(m,2H),1.17(s,9H),0.07(s,2H)。

Claims

1.一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：在金催化剂的作用下以容易形成碳正离子的醇与烷基醇或含羟基的化合物反应，在微波介导下生成不对称醚，反应通式为：

其中R-OH为苄醇，对甲氧基苄醇，叔丁醇，二苯甲醇，三苯甲醇；R’OH为含羟基的化合物；

反应所使用的金催化剂为Ph₃PAuCl，Ph₃PAuNTf₂，HAuCl₄，NaAuCl₄，Ph₃PAuOTf，Ph₃PAuSbF₆，IPrAuCl或纳米金中的一种。

2.如权利要求1所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：R’OH为烷基醇。

3.如权利要求1所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：所述的含羟基化合物中R’为天然产物母核或片段，含羟基的化合物选自取代苯酚或含羟基的杂环化合物，所述取代基为卤素、硝基或C1-C4烷氧基，所述杂环化合物为含氧、氮、硫的C3-C8的杂环。

4.如权利要求2所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：所述的烷基醇中R’为烷基、环烷基或含有取代基团的烷基、环烷基，其中烷基选自直链或支链的C1-C10烷基，环烷基选自-（CH₂）_n-的环烷基，其中，n=4-8；烷基、环烷基上的取代基为氢、卤素、C1-C4烷氧基、硅氧基、硝基、C1-C6酯基、酮羰基、C2-C10炔基、C2-C10烯基、C6-C12六元糖环及C1-C10酰胺。

5.如权利要求1-4任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：反应中加入反应介质，所述的反应介质为甲苯，均三甲苯，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈或丙酮中的一种。

6.如权利要求1-4任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比例为1:1–10:1。

7.如权利要求5所述的一种金催化不对称醚的合成方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比例为1:1–10:1。

8.如权利要求1-4、7中任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：金催化剂的用量为反应物2的物质的量的0.05%-1%。

9.如权利要求5所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：金催化剂的用量为反应物2的物质的量的0.05%-1%。

10.如权利要求6所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：金催化剂的用量为反应物2的物质的量的0.05%-1%。

11.如权利要求1-4、7、9、10中任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：所述的反应用微波反应器加热到50 ℃–150 ℃下，搅拌反应10分钟–90分钟。

12. 如权利要求5所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：所述的反应用微波反应器加热到50 ℃–150 ℃下，搅拌反应10分钟–90分钟。

13. 如权利要求6所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：所述的反应用微波反应器加热到50 ℃–150 ℃下，搅拌反应10分钟–90分钟。

14. 如权利要求8所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：所述的反应用微波反应器加热到50 ℃–150 ℃下，搅拌反应10分钟–90分钟。

15.如权利要求1-4、7、9、10、12-14中任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

16.如权利要求5所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

17.如权利要求6所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

18.如权利要求8所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

19.如权利要求11所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

20.如权利要求15所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚/乙酸乙酯，50:1-100:1。

21.如权利要求16-19任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：以薄层色谱检测反应过程，薄层色谱的展开剂为石油醚/乙酸乙酯，50:1-100:1。

22.如权利要求15所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

23.如权利要求16-20任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

24.如权利要求21所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。

25.如权利要求22或24所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚/乙酸乙酯50:1-100:1。

26.如权利要求23所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚/乙酸乙酯50:1-100:1。

27.如权利要求1-4、7、9、10、12-14、16-20、22、24、26任何一项所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

28.如权利要求5所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

29.如权利要求6所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

30.如权利要求8所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

31.如权利要求11所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

32.如权利要求15所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

33.如权利要求21所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

34.如权利要求23所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。

35.如权利要求25所述的一种金催化不对称醚的合成方法,其特征在于：底物1、底物2、反应介质以及金催化剂的加入顺序任意互换。