CN103980173A - 一种帕立骨化醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1α,25-二羟基维生素D2的制备方法,以2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为原料,经过还原、维悌希反应得到1α,25-二羟基维生素D2。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物的新型合成方法,特别涉及化合物1α,25-二羟基维生素D2合成方法。
技术背景
化合物1α,25-二羟基维生素D2,英文名为1α,25-dihydroxyvitamin d2,CAS:60133-18-8,结构式为:
1α,25-二羟基维生素D2是维生素D2经肝、肾代谢后的活性形式。在肝脏,维生素D2经羟化酶催化转变为具有较强生物活性的1α,25-二羟基维生素D2,25-羟基维生素D2在肾脏进一步被羟化酶羟化为生物活性更强的1α,25-二羟基维生素D2,其生物活性强度是维生素D2的10000倍。在肾脏形成的1α,25-二羟基维生素D2,经血液抵达肠道和骨,促进钙磷吸收和骨钙动员,升高血钙水平。1α,25-二羟基维生素D2促进小肠上细胞对Ca2+的吸收,可能是通过以下三个途径实现的:1)肠上皮细胞对Ca2+的吸收速率与钙结合蛋白的数目成正比,1α,25-二羟基维生素D2能促进该种蛋白质的生成,钙结合蛋白在细胞内存在的时间很长,即使去除激素几周仍可存在,因此作用时间持久;2)促进上皮细胞刷状边缘上钙激活ATP酶的生成;3)促进上皮细胞内碱性磷酸酶的形成。
1α,25-二羟基维生素D2在骨钙动员和骨盐沉积方面均有重要作用。与甲状旁腺激素一样,投入大量的维生素D2可动员骨钙入血。在缺乏维生素D2的情况下,PTH对骨的作用明显减弱,甚至消失。维生素D2还可通过增加小肠的钙磷吸收而促进骨的钙化。即使小肠吸收不增加仍可促进骨盐沉积,这可能是使Ca2+通过成骨细胞进入骨组织的结果。
由于1α,25-二羟基维生素D2具有重要的生物活性作用,研究其人工合成方法对于开拓其应用领域具有重要意义。
发明内容
本发明公开了一种1α,25-二羟基维生素D2的合成方法,以2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料,经过缩合、脱保护得到马沙骨化醇。合成步骤如下:
(1)以2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料,经还原反应得到2,
(2)把2与(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇反应,得到3,即1α,25-二羟基维生素D2。
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的还原反应所用的还原剂选自二异丁基氢化铝;所述的合成化合物3的维悌希反应所用的碱选自苯基锂。
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的还原反应所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的合成化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃。
在一优选的实施方式中,所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是-78℃-溶剂的回流温度;所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃。
本发明涉及一种1α,25-二羟基维生素D2的合成方法,本合成方法具有工艺简单、适合工业化放大生产。
附图说明
图1是1α,25-二羟基维生素D2的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)化合物2的合成
把15g的2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸加入到200ml干燥四氢呋喃中,降温至-78℃,缓慢加入6.5g二异丁基氢化铝,-78℃搅拌4小时,滴加饱和氯化铵水溶液,再加入乙酸乙酯减压浓缩,剩余物用层析柱分离得到产物7.4g。
(2)1α,25-二羟基维生素D2的合成
把7.4g化合物2溶于100ml干燥四氢呋喃,降温至-78oC,缓慢加入1.2g苯基锂,搅拌1h,再加入2.9g(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇,反应3.5小时,把反应液倒入600ml水中,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗三遍,再用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物用层析柱分离得到产物2.6g。
Claims (6)
1.一种制备1α,25-二羟基维生素D2的方法,其特征是以2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料,经过还原、维悌希反应得到1α,25-二羟基维生素D2,合成路线如下。
2.根据权利要求1的方法,其特征为所述的2步反应是,
(1)以2-((7AR,E)-4-((Z)-2-((3S,5R)-3,5-二羟基-2-亚甲基环己基)亚乙基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-1-基)丙酸为起始原料,经还原反应得到2,
(2)把2与(R)-4-(二苯基磷)-2,3-二甲基丁-2-醇反应,得到3,即1α,25-二羟基维生素D2。
3.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的还原反应所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、氰基硼氢化钠中的一种或两种的混合物;所述的合成化合物3的维悌希反应所用的碱选自甲基锂、乙基锂、苯基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的还原反应所用的溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯中的一种或几种的混合物;所述的合成化合物3所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二苯醚、呋喃中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的亲核取代反应温度是-78℃-溶剂的回流温度;所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃-溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-5的方法,其特征在于,所述的合成化合物2的反应温度是-78℃至室温;所述的合成化合物3所用的反应温度是-78℃。
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