CN103467255A - 一种天然产物紫檀茋的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种紫檀茋的合成方法。主要解决了现有方法进行紫檀茋的制备成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。该紫檀茋的合成方法包括：1]制备二苯乙烯中间体2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯3]制备紫檀茋。本发明中3,5-二甲氧基溴苄的制备，由于采用了HBr进行溴代反应，所以其反应条件温和，后处理简单，成本低，收率可以达到90%以上；整个工艺过程操作简单，原料易得，适用与工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及天然产物紫檀茋的化学合成方法。
背景技术
紫檀茋（Pterostibene，E-3,5-二甲氧基-4，-羟基二苯乙烯，）是从蓝草莓、印度吉纳树及中国广西的剑叶龙血树等天然植物中得到的一种反式二苯乙烯类化合物，具有抗癌、抗氧化、降血糖、降血脂、抑制COX-1和COX-2和抗真菌等多种作用。子坛子为印度草医学中资料糖尿病的传统药物Ayuvedic的主要活性成分。近年来发现子探底具有活化过氧化物酶体增殖物激活受体的活性，并能降低动物体内血脂和血糖的含量。紫檀茋还是一种癌症的化学预防剂，饮食中摄入紫檀茋有利于健康。
紫檀茋的提取和合成的报道不多。
J.Med.Chem.46:3546-3554,200345(12),2534-2542报道用3,5-二甲氧基溴苄和三苯基膦反应，然后用叔丁基二甲基氯硅烷保护对羟基苯甲醛的羟基，然后进行Wittig反应，然后脱羟基保护得到紫檀茋；Advanced Synthesis andCatalysis,2007,vol.349,#8-9，497-1506，Ponzoni等报道了采用（Z）-3-（3,5-二甲氧基苯基）-2-（4-羟苯基）丙烯酸在喹啉，铜粉的作用下高温脱羧异构化得到紫檀茋；中国科学院广州研究所肖春芬、邹勇等以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，先制备3,5-二甲氧基苯乙酸，然后与对羟基苯甲醛缩合得到丙烯酸中间体，最后异构化脱羧得到产物。
国内专利CN1948274采用了4-苄氧基苯甲醛和3,5-二甲氧基苯基膦在氢化钠的作用下取得3,5-二甲氧基-4，-苄氧基二苯乙烯，然后在三氯化铝和N,N-二甲基苯胺的作用下脱掉苄基得到紫檀茋；CN1955153报道了以下的方法合成紫檀茋：以3,5-二甲氧基氯苄为原料，采用亚磷酸三乙酯制成膦酸酯试剂，与4，-氯甲基甲基苯甲醛进行Wittig-Horner反应，然后裂解醚键制得。
以上方法制备紫檀茋过程中，收率都不是很高，工业化生产比较难以实现，比如采用脱羧路线，以喹啉为溶剂，反应温度将近200℃，后处理比较麻烦，收率很低；以Wittig反应路线中，以叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷等常规羟基保护剂保护对羟基苯甲醛的羟基，制备的二苯乙烯中间体存在顺反两种构型，而以氯甲基甲基醚为羟基保护基收率有所提高，但是氯甲基甲基醚致癌剧毒物质，不适用于大生产。
本发明在原有技术的基础上，以Wittig反应路线，以一种价格便宜，适用于工业生产的羟基保护剂-3,4-二氢吡喃，制备重要中间体3,5-甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯，以较高收率合成紫檀茋。
发明内容
本发明提供一种天然产物紫檀茋的合成方法。主要解决了现有方法进行紫檀茋的制备成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。
本发明具体技术解决方案如下：
该天然产物紫檀茋的合成方法包括以下步骤：
1]制备二苯乙烯中间体
1.1]制备中间体3,5-二甲氧基溴苄
分别取3,5-二甲氧基苯甲醇和HBr溶液，3,5-二甲氧基苯甲醇和HBr溶液的投料量以g：ml计为1：5～10，在50～100℃条件下反应10～28h，得到3,5-二甲氧基溴苄；其中HBr浓度大于40%，优选浓度48%。
1.2]制备中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛
1.4-二氢吡喃与对羟基苯甲醛在20～45℃条件下反应1～5h，反应完毕后加入碱液进行处理，回收有机相得到得到4，-0-四氢吡喃苯甲醛；反应时应加入酸性催化剂，其中1.4-二氢吡喃与对羟基苯甲醛溶液的投料量以mol：mol计为1：1～2.5；所述溶剂为THF、二氯甲烷或二氯乙烷；碱液可以是NaHCO3，Na2CO3或K2CO3的饱和溶液。
2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯
将步骤1.1制备的3,5-二甲氧基溴苄与亚磷酸三甲酯回流反应得到3,5二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯，然后再向3,5二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯中加入反应溶剂和28%的甲醇钠溶液，恒温条件下反应1～5h后再加入步骤1.2制备的4，-0-四氢吡喃苯甲醛，在0℃～40℃条件下反应2h～10h即得到3,5-二甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯；所述反应溶剂为DMF或THF；
3]制备天然产物紫檀茋
将步骤2制备的3,5-甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯置于反应溶剂内，然后加入酸性催化剂，在酸性催化剂的催化下脱保护基，反应完成后减压回收溶剂，残余物，经过重结晶即得到成品紫檀茋；反应温度为25℃～80℃；所述反应溶剂为甲醇或乙醇，反应溶剂与3,5-甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯的投料量以g：ml计为5～10：1，反应时间为1h～6h。
上述步骤1.2中，所述的酸性催化剂为对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐酸盐。
上述步骤3中，所述的酸性催化剂为对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐酸盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐酸盐。
本发明的优点在于：
本发明中3,5-二甲氧基溴苄的制备，由于采用了HBr进行溴代反应，所以其反应条件温和，后处理简单，成本低，收率可以达到90%以上；3,5二甲氧基溴苄与亚磷酸三甲酯回流反应得到3,5二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；无需处理，直接与中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛进行witting反应制备得到3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯，同样后处理简单，收率高；最后在甲醇或乙醇中，脱保护基得到产物紫檀茋。整个工艺过程操作简单，原料易得，适用与工业化生产。
具体实施方式
本发明的合成路线如下：
以下结合具体实施例对本发明进行详述：
实施例一
1]制备二苯乙烯中间体
1.1]制备中间体3,5-二甲氧基溴苄
投料3,5-二甲氧基苯甲醇33.6g，48%的HBr溶液150ml，升温75℃反应约24h，停止反应，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥得到片状固体21.4g；
1.2]制备中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛
投料对羟基苯甲醛30g，二氯甲烷350ml，搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.45g，滴加1,4-二氢吡喃28g，室温反应3.5h，停止反应，加入100ml饱和NaHCO3溶液，搅拌，静置分层得到二氯甲烷相，减压回收溶剂得到黄色油状物49g。
2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯
投料3,5-二甲氧基溴苄21.4g，亚磷酸三甲酯36g，升温回流反应5h，得到黄色油状物，加入DMF180ml，降温5℃，加入28%的甲醇钠溶液45g，加完维持此温度反应1h，滴加上述4，-0-四氢吡喃苯甲醛40g，滴完35℃反应4h，倾入冰水中，搅拌，过滤，甲醇精制，得白色固体20g。
3]制备紫檀茋
投料3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯20g，无水甲醇100ml，对甲苯磺酸吡啶盐酸盐0.72g，回流1h，减压回收溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，加入5%的盐酸处理，有机相再用5%的NaHCO3洗至中性，分层得到有机相。减压回收溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制得纯品12g。（HPLC99%。）
实施例二
1]制备二苯乙烯中间体
1.1]制备中间体3,5-二甲氧基溴苄
投料3,5-二甲氧基苯甲醇31.5g，48%的HBr溶液258ml，升温75℃，反应约12h，停止反应，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥得到片状固体19.9g；
1.2]制备中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛
投料对羟基苯甲醛34g，二氯甲烷300ml，搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.47g，滴加1,4-二氢吡喃48g，室温反应3h，停止反应，加入100ml饱和NaHCO3溶液，搅拌，静置分层得到二氯甲烷相，减压回收溶剂得到黄色油状物53g；
2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯
投料3,5-二甲氧基溴苄19.9g，亚磷酸三甲酯34g，升温回流反应5h，得到黄色油状物，加入DMF170ml，降温5℃，加入28%的甲醇钠溶液45g，加完维持此温度反应1h，滴加上述4，-0-四氢吡喃苯甲醛53g，滴完20℃反应6h，倾入冰水中，搅拌，过滤，甲醇精制，得白色固体23g；
3]制备紫檀茋
投料3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯23g，无水甲醇80ml，对甲苯磺酸吡啶盐酸盐0.69g，回流1h，减压回收溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，加入5%的盐酸处理，有机相再用5%的NaHCO3洗至中性，分层得到有机相。减压回收溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制得纯品13.2g。（HPLC 99%）。
实施例三
1]制备二苯乙烯中间体
1.1]制备中间体3,5-二甲氧基溴苄
投料3,5-二甲氧基苯甲醇35.7g，40%的HBr溶液320ml，升温100℃，反应约20h，停止反应，冷却至室温，过滤，水洗至中性，干燥得到片状固体22.2g；
1.2]制备中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛
投料对羟基苯甲醛35g，二氯乙烷300ml，搅拌下加入对甲苯磺酸吡啶盐0.52g，滴加1,4-二氢吡喃50-g，室温反应5h，停止反应，加入100ml饱和K2CO3溶液，搅拌，静置分层得到二氯甲烷相，减压回收溶剂得到黄色油状物57g。
2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯
投料3,5-二甲氧基溴苄22.2g，亚磷酸三甲酯35g，升温回流反应5h，得到黄色油状物，加入THF200ml，降温5℃，加入28%的甲醇钠溶液55g，加完维持此温度反应5h，滴加上述4，-0-四氢吡喃苯甲醛40g，滴完20℃反应10h，倾入冰水中，搅拌，过滤，甲醇精制，得白色固体24.5g。
3]制备紫檀茋
投料3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯24.5g，无水甲醇100ml，对甲苯磺酸吡啶盐酸盐0.78g，回流5h，减压回收溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，加入5%的盐酸处理，有机相再用5%的NaHCO3洗至中性，分层得到有机相。减压回收溶剂得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂精制得纯品14.2g。（HPLC 99%）。
Claims (5)
1.一种天然产物紫檀茋的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1]制备二苯乙烯中间体
1.1]制备中间体3,5-二甲氧基溴苄
分别取3,5-二甲氧基苯甲醇和浓度大于40%HBr溶液，3,5-二甲氧基苯甲醇和HBr溶液的投料量以g：ml计为1：5～10，在50～100℃条件下反应10～28h，得到3,5-二甲氧基溴苄；优选浓度48%；
1.2]制备中间体4，-0-四氢吡喃苯甲醛
1,4-二氢吡喃与对羟基苯甲醛溶于溶剂中在20～45℃条件反应1～5h，反应完毕后加入碱液进行处理，回收有机相即得到4，-0-四氢吡喃苯甲醛；反应时应加入酸性催化剂，其中3,5-二甲氧基溴苄与对羟基苯甲醛溶液的投料量以mol：mol计为1：1～2.5；所述溶剂为THF、二氯甲烷或二氯乙烷；
2]制备3,5-二烃基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯
将步骤1.1制备的3,5-二甲氧基溴苄与亚磷酸三甲酯回流反应得到3,5二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯，然后再与步骤1.2制备的4，-0-四氢吡喃苯甲醛混合于反应溶剂中，在0℃～40℃条件下反应2h～10h即得到3,5-二甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯；所述反应溶剂为DMF或THF；
3]制备紫檀茋
将步骤2制备的3,5-甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯置于反应溶剂内，然后加入酸性催化剂，在酸性催化剂的催化下脱保护基得到产物紫檀茋，反应完，减压回收溶剂，处理后即得到成品紫檀茋，反应温度为25℃～80℃；所述反应溶剂为甲醇或乙醇，反应溶剂与3,5-甲氧基-4，-O-四氢吡喃二苯乙烯的投料量以g：ml计为5～10：1，反应时间为1h～6h。
2.根据权利要求1所述的天然产物紫檀茋的合成方法，其特征在于：所述步骤1.2中的酸性催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的天然产物紫檀茋的合成方法，其特征在于：所述步骤3中的酸性催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的天然产物紫檀茋的合成方法，其特征在于：所述步骤1.1中HBr溶液的浓度为48%。
5.根据权利要求1所述的紫檀茋的合成方法，其特征在于：所述步骤1.2中的碱液是NaHCO3，Na2CO3或K2CO3的饱和溶液。
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