CN102827161B - 一种纯化莫西沙星的方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯化莫西沙星的方法，将莫西沙星粗品在醇、碱和水中进行反应，得到莫西沙星的盐溶液，然后加入酸进行反应，得到莫西沙星纯品。本方法简单易行，得到的莫西沙星纯度大于99.0％，产率达到80％以上，可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
Description
技术领域：
本发明涉及一种纯化抗菌药物莫西沙星的方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)是由德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，其盐酸盐的商品名为“拜复乐”，主要用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。
虽然莫西沙星合成方法有许多文献报道(如ChineseJournalofPharmaceuticals2004，35，129；ProgressinPharmaceuticalSciences2003，27，217；etc.)，但实践中无论采用何种方法，都无法抑制副反应的发生，从而导致产物中存在较多杂质，通常合成得到的莫西沙星的纯度仅85-92％，不能达到药品的合格标准，如欧洲药典6.0版规定盐酸莫西沙星的含量在98.0-102.0％，其它已知杂质不能大于0.1％，总杂质不能大于0.3％。
因此，为了能够得到纯度为原料药级别的莫西沙星，需要开发一种纯化方法。而目前文献中，未见关于莫西沙星纯化方法的报道。
发明内容
本发明目的是提供一种简便的用于纯化莫西沙星的方法。
本发明的方法包括以下步骤：
a)莫西沙星粗品在醇、碱和水的体系中进行反应，得到莫西沙星的盐溶液，反应温度为20～80℃，优选40～60℃；反应时间0.2～5小时，优选0.5～2小时；
b)在上述盐溶液中加入酸进行反应，得到莫西沙星纯品，，反应温度为0～30℃，优选10～20℃，反应时间0.2～5小时，优选0.5～2小时。
所述莫西沙星粗品与醇的用量比为：每g莫西沙星粗品用2～20ml醇，优选用量为每g莫西沙星粗品用8～14ml醇；
所述莫西沙星粗品与所述碱的摩尔比为1∶1～10，优选1∶4～8；
所述酸的用量为：使体系的pH值达5.0～7.5。
水与醇的体积用量比(V/V)为0.1～1∶1。
本发明的方法可以用如下反应式表示：
式中，MOH为金属氢氧化物，MO为金属氧化物，M可以为锂、钠、钾、铯、镁、钙、铵、钡等常见金属离子，优选氢氧化钠、氧化钙、氨水、氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氧化镁、氢氧化钡；
ROH为常见的C1～4的烷基醇，具体可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；
HX为常见的无机酸或非氧化性有机酸，具体可以为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸；
H2O为水。
经HPLC检测，得到的莫西沙星纯品纯度大于99.0％，单个杂质含量小于0.1％，产率达到80％以上。所得的纯化品可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
注：
1、通过化学反应得到的产物中通常混有多种杂质，药典标准除限定各种杂质的总量外，往往会对含量较高的一种或几种杂质(称为单个杂质)的量进行限定。
2、上述“单个杂质”的含量是通过HPLC检测计算而得的。按药典要求，含量小于0.1％的“单个杂质”，不需进行结构确证。
本发明的方法简单易行，通过简单的两步反应，可以纯化通过各种不同反应制备出的莫西沙星粗品，产率高，纯度好，可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
附图说明
图1莫西沙星粗品HPLC图谱
图2实施例1莫西沙星纯品HPLC图谱
图3实施例7莫西沙星纯品HPLC图谱
具体实施方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
说明：
1、莫西沙星的纯度分析，参照欧洲药典6.0版中盐酸莫西沙星HPLC的鉴定方法，具体色谱条件如下：
仪器：SHIMADZULC-20AT，
色谱柱：SHIMADZUVP-ODS，250×4.6mm
流动相：甲醇∶2％三乙胺(用磷酸调pH值至2.5±0.2)＝38∶62
检测波长：250nm
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
进样量：10μl
2、以下实施例中所用莫西沙星粗品是按ChineseJournalofPharmaceuticals2004，35，129所述方法制备的，所得粗品中，莫西沙星含量为88.01％，其HPLC图谱见图1，分析结果如下：
DetectorACh1293nm
| Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area％ | Theoretical Plate# | Tailing Factor | Resolution |
| 1 | 7.477 | 18140 | 307450 | 0.621 | 4359.585 | 0.974 | 0.000 |
| 2 | 9.186 | 98570 | 1790757 | 3.615 | 5982.355 | 1.098 | 3.683 |
| 3 | 11.898 | 66038 | 1552622 | 3.134 | 6662.270 | 0.000 | 5.126 |
| 4 | 13.251 | 1417772 | 43601237 | 88.014 | 5052.057 | 1.098 | 2.037 |
| 5 | 16.056 | 1355 | 35281 | 0.071 | 8214.639 | 1.402 | 3.857 |
| 6 | 17.441 | 25551 | 833713 | 1.683 | 6692.108 | 1.193 | 1.774 |
| 7 | 19.167 | 35786 | 1246564 | 2.516 | 7559.985 | 1.318 | 1.991 |
| 8 | 22.993 | 4884 | 171509 | 0.346 | 9459.748 | 1.090 | 4.188 |
| Total | 1668096 | 49539133 | 100.000 |
3、按本申请方法制备的莫西沙星纯品其核磁数据如下：
莫西沙星纯品：1HNMR(500MHz，D6-DMSO)：δ0.88(m，1H)，1.08(m，2H)，1.21(m，1H)，1.71(m，2H)，1.79(m，2H)，2.65(m，1H)，2.91(m，1H)，3.17(m，1H)，3.59(s，3H)，3.61(m，1H)，3.74(m，1H)，3.86(m，1H)，3.90(m，1H)，4.07(m，1H)，4.15(m，1H)，7.64(d，1H)，8.65(s，1H)，8.95(br，1H)，15.11(br，1H)。
实施例1
在三口反应瓶中加入400mL甲醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入40g(1mol)氢氧化钠和250mL水，在40-45℃下搅拌反应1小时，得到澄清的黄色溶液。将33.3ml浓硫酸溶解于100ml水中，缓慢滴加入上述黄色溶液中，调节pH值为7，搅拌均匀后，控制在15-20℃下反应0.5小时。反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量冰水洗涤，抽干，烘干得到40g莫西沙星纯品，产率80％，纯度99.93％，单个杂质含量最大0.064％
莫西沙星纯品HPLC检测结果见下表，图谱见图2。
DetectorACh1293nm
| Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area％ | Thearetical Plate# | TaiTing Factor | Resolution |
| 1 | 7.324 | 721 | 18534 | 0.059 | 1699.497 | 1.183 | 0.000 |
| 2 | 10.615 | 288 | 11281 | 0.036 | 1479.210 | 0.000 | 3.626 |
| 3 | 12.656 | 805346 | 31593188 | 99.884 | 2068.096 | 1.191 | 1.841 |
| 4 | 15.840 | 146 | 6730 | 0.021 | 2213.343 | 1.414 | 2.589 |
| Total | 806502 | 31629733 | 100.000 |
实施例2
在三口反应瓶中加入450mL正丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入27.7g氧化钙(0.375mol)和200mL水，在48-52℃下搅拌反应1小时，得到黄色溶液。在该溶液中缓慢滴加13.4ml98％磷酸，调节pH值为5.3，搅拌均匀后，控制在12-15℃下反应0.5小时。反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到44g莫西沙星纯品，产率88％，纯度99.64％，单个杂质含量最大0.045％。
实施例3
在三口反应瓶中加入300mL乙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入114ml(0.75mol)氨水和100mL水，在35-40℃下搅拌反应2小时，得到澄清的黄色溶液。在该溶液中缓慢滴加43ml冰醋酸，调节pH值为5.6，搅拌均匀后，控制在20-25℃下反应1.6小时。反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到46g莫西沙星纯品，产率92％，纯度99.85％，单个杂质含量最大0.081％。
实施例4
在三口反应瓶中加入500mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入56g(1mol)氧化钾和200mL水，在50-55℃下搅拌反应1小时，得到较澄清的黄色溶液，在该溶液中缓慢滴加82.2ml浓盐酸，调节pH值为6.5，搅拌均匀后，控制在15-18℃下反应0.8小时。反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到47g莫西沙星纯品，产率94％，纯度99.94％，单个杂质含量最大0.027％。
实施例5
在三口反应瓶中加入685mL乙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入21g(0.875mol)氢氧化锂和115mL水，在25-30℃下搅拌反应1.5小时，得到较澄清的黄色溶液，在该溶液中缓慢滴加32.7ml甲酸，调节pH值为6.4，搅拌均匀后，控制在23-27℃下反应3小时，反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到41g莫西沙星纯品，产率82％，纯度99.66％，单个杂质含量最大0.072％。
实施例6
在三口反应瓶中加入800mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入41.7g(0.25mol)氢氧化铯和100mL水，在55-60℃下搅拌反应3小时，得到黄色溶液，在该溶液中分批加入40g苯磺酸，调节pH值为7.2，搅拌均匀后，控制在5-10℃下反应5小时，反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到45g莫西沙星纯品，产率90％，纯度99.59％，单个杂质含量最大0.091％。
实施例7
在三口反应瓶中加入500mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入30g(0.75mol)氢氧化钠和300mL水，在48～52℃下继续搅拌反应1小时，得到黄色溶液，在该溶液中分批加入45g乙酸，调节pH值为6.8，搅拌均匀后，控制在12～16℃下反应2小时，反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的异丙醇洗涤，抽干，烘干得到40g莫西沙星纯品，产率80％，纯度99.88％，单个杂质含量最大0.059％。
莫西沙星纯品HPLC检测结果见下表，图谱见图3。
DetectorACh1293nm
| Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area％ | Theoretical Plate# | Tailing Factot | Resolution |
| 1 | 11.332 | 118 | 1952 | 0.006 | 11709.284 | 1.476 | 0.000 |
| 2 | 13.518 | 752287 | 32571664 | 99.930 | 1642.396 | 1.263 | 2.494 |
| 3 | 15.623 | 728 | 20786 | 0.064 | 7248.844 | 1.283 | 2.036 |
| Total | 753133 | 32594401 | 100.000 |
实施例8
在三口反应瓶中加入400mL正丁醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol)，在搅拌下，加入86g(0.5mol)氢氧化钡和200mL水，在35-40℃下搅拌反应3小时，得到黄色溶液，在该溶液中缓慢滴加115.7ml47％氢溴酸，调节pH值为5.0，搅拌均匀后，控制在13-17℃下反应3小时，反应液过滤，得到淡黄色固体，用少量的冰水洗涤，抽干，烘干得到46g莫西沙星纯品，产率92％，纯度99.70％，单个杂质含量最大0.077％。
表1汇总了实施例1～8所用的碱、醇和酸的名称。
表1
| 实施例 | 碱 | 醇 | 酸 |
| 1 | 氢氧化钠 | 甲醇 | 浓硫酸 |
| 2 | 氧化钙 | 正丙醇 | 磷酸 |
| 3 | 氨水 | 乙醇 | 冰醋酸 |
| 4 | 氧化钾 | 异丙醇 | 浓盐酸 |
| 5 | 氢氧化锂 | 乙醇 | 甲酸 |
| 6 | 氢氧化铯 | 异丙醇 | 苯磺酸 |
| 7 | 氢氧化钠 | 异丙醇 | 乙酸 |
| 8 | 氢氧化钡 | 正丁醇 | 氢溴酸 |
Claims (5)
1.一种纯化莫西沙星的方法，包括以下步骤：
a)将莫西沙星粗品在醇、碱性物质和水中进行反应，得到莫西沙星的盐溶液，反应温度为20℃～80℃，反应时间0.2小时～5小时；
b)在上述盐溶液中加入酸进行反应，得到莫西沙星纯品，反应温度为0℃～30℃，反应时间0.2小时～5小时；
所述醇为C1～4的烷基醇；莫西沙星粗品与醇的用量比为：每g莫西沙星粗品用2mL～20mL醇；
所述碱性物质为金属氢氧化物或金属氧化物，选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、铵或钡的氢氧化物或氧化物；莫西沙星粗品与碱性物质用量的摩尔比为1∶1～10；
水与醇的体积用量比(V/V)为0.1～1∶1；
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，用量为：使反应液的pH值达5.0～7.5。
2.权利要求1所述的方法，所述碱性物质选自氢氧化钠、氧化钙、氨水、氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氧化镁、氢氧化钡。
3.权利要求1所述的方法，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
4.权利要求1所述的方法，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸。
5.权利要求1～4任一所述的方法，步骤a)中，反应温度为40℃～60℃；反应时间0.5小时～2小时；步骤b)中，反应温度为10℃～20℃，反应时间0.5小时～2小时；用量比为：每g莫西沙星粗品用8mL～14mL醇；莫西沙星粗品与碱的摩尔比为1∶4～8。
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