CN102827161A - 一种纯化莫西沙星的方法 - Google Patents
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Abstract
一种纯化莫西沙星的方法,将莫西沙星粗品在醇、碱和水中进行反应,得到莫西沙星的盐溶液,然后加入酸进行反应,得到莫西沙星纯品。本方法简单易行,得到的莫西沙星纯度大于99.0%,产率达到80%以上,可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
Description
技术领域:
本发明涉及一种纯化抗菌药物莫西沙星的方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)是由德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药,其盐酸盐的商品名为“拜复乐”,主要用于治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染。
虽然莫西沙星合成方法有许多文献报道(如Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004,35,129;Progress in Pharmaceutical Sciences 2003,27,217;etc.),但实践中无论采用何种方法,都无法抑制副反应的发生,从而导致产物中存在较多杂质,通常合成得到的莫西沙星的纯度仅85-92%,不能达到药品的合格标准,如欧洲药典6.0版规定盐酸莫西沙星的含量在98.0-102.0%,其它已知杂质不能大于0.1%,总杂质不能大于0.3%。
因此,为了能够得到纯度为原料药级别的莫西沙星,需要开发一种纯化方法。而目前文献中,未见关于莫西沙星纯化方法的报道。
发明内容
本发明目的是提供一种简便的用于纯化莫西沙星的方法。
本发明的方法包括以下步骤:
a)莫西沙星粗品在醇、碱和水的体系中进行反应,得到莫西沙星的盐溶液,反应温度为20~80℃,优选40~60℃;反应时间0.2~5小时,优选0.5~2小时;
b)在上述盐溶液中加入酸进行反应,得到莫西沙星纯品,,反应温度为0~30℃,优选10~20℃,反应时间0.2~5小时,优选0.5~2小时。
所述莫西沙星粗品与醇的用量比为:每g莫西沙星粗品用2~20ml醇,优选用量为每g莫西沙星粗品用8~14ml醇;
所述莫西沙星粗品与所述碱的摩尔比为1∶1~10,优选1∶4~8;
所述酸的用量为:使体系的pH值达5.0~7.5。
水与醇的体积用量比(V/V)为0.1~1∶1。
本发明的方法可以用如下反应式表示:
式中,MOH为金属氢氧化物,MO为金属氧化物,M可以为锂、钠、钾、铯、镁、钙、铵、钡等常见金属离子,优选氢氧化钠、氧化钙、氨水、氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氧化镁、氢氧化钡;
ROH为常见的C1~4的烷基醇,具体可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇;
HX为常见的无机酸或非氧化性有机酸,具体可以为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等,优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸;
H2O为水。
经HPLC检测,得到的莫西沙星纯品纯度大于99.0%,单个杂质含量小于0.1%,产率达到80%以上。所得的纯化品可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
注:
1、通过化学反应得到的产物中通常混有多种杂质,药典标准除限定各种杂质的总量外,往往会对含量较高的一种或几种杂质(称为单个杂质)的量进行限定。
2、上述“单个杂质”的含量是通过HPLC检测计算而得的。按药典要求,含量小于0.1%的“单个杂质”,不需进行结构确证。
本发明的方法简单易行,通过简单的两步反应,可以纯化通过各种不同反应制备出的莫西沙星粗品,产率高,纯度好,可以用于直接制备原料药级别的盐酸莫西沙星。
附图说明
图1莫西沙星粗品HPLC图谱
图2实施例1莫西沙星纯品HPLC图谱
图3实施例7莫西沙星纯品HPLC图谱
具体实施方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述,但并不限制本发明内容。
说明:
1、莫西沙星的纯度分析,参照欧洲药典6.0版中盐酸莫西沙星HPLC的鉴定方法,具体色谱条件如下:
仪 器:SHIMADZU LC-20AT,
色谱柱:SHIMADZU VP-ODS,250×4.6mm
流动相:甲醇∶2%三乙胺(用磷酸调pH值至2.5±0.2)=38∶62
检测波长:250nm
流速:1.0ml/min
柱温:25℃
进样量:10μl
2、以下实施例中所用莫西沙星粗品是按Chinese Journal of Pharmaceuticals 2004,35,129所述方法制备的,所得粗品中,莫西沙星含量为88.01%,其HPLC图谱见图1,分析结果如下:
Detector A Ch1 293nm
Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area% | Theoretical Plate# | Tailing Factor | Resolution |
1 | 7.477 | 18140 | 307450 | 0.621 | 4359.585 | 0.974 | 0.000 |
2 | 9.186 | 98570 | 1790757 | 3.615 | 5982.355 | 1.098 | 3.683 |
3 | 11.898 | 66038 | 1552622 | 3.134 | 6662.270 | 0.000 | 5.126 |
4 | 13.251 | 1417772 | 43601237 | 88.014 | 5052.057 | 1.098 | 2.037 |
5 | 16.056 | 1355 | 35281 | 0.071 | 8214.639 | 1.402 | 3.857 |
6 | 17.441 | 25551 | 833713 | 1.683 | 6692.108 | 1.193 | 1.774 |
7 | 19.167 | 35786 | 1246564 | 2.516 | 7559.985 | 1.318 | 1.991 |
8 | 22.993 | 4884 | 171509 | 0.346 | 9459.748 | 1.090 | 4.188 |
Total | 1668096 | 49539133 | 100.000 |
3、按本申请方法制备的莫西沙星纯品其核磁数据如下:
莫西沙星纯品:1H NMR(500MHz,D6-DMSO):δ0.88(m,1H),1.08(m,2H),1.21(m,1H),1.71(m,2H),1.79(m,2H),2.65(m,1H),2.91(m,1H),3.17(m,1H),3.59(s,3H),3.61(m,1H),3.74(m,1H),3.86(m,1H),3.90(m,1H),4.07(m,1H),4.15(m,1H),7.64(d,1H),8.65(s,1H),8.95(br,1H),15.11(br,1H)。
实施例1
在三口反应瓶中加入400mL甲醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入40g(1mol)氢氧化钠和250mL水,在40-45℃下搅拌反应1小时,得到澄清的黄色溶液。将33.3ml浓硫酸溶解于100ml水中,缓慢滴加入上述黄色溶液中,调节pH值为7,搅拌均匀后,控制在15-20℃下反应0.5小时。反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量冰水洗涤,抽干,烘干得到40g莫西沙星纯品,产率80%,纯度99.93%,单个杂质含量最大0.064%
莫西沙星纯品HPLC检测结果见下表,图谱见图2。
DetectorA Ch1 293nm
Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area% | Thearetical Plate# | TaiTing Factor | Resolution |
1 | 7.324 | 721 | 18534 | 0.059 | 1699.497 | 1.183 | 0.000 |
2 | 10.615 | 288 | 11281 | 0.036 | 1479.210 | 0.000 | 3.626 |
3 | 12.656 | 805346 | 31593188 | 99.884 | 2068.096 | 1.191 | 1.841 |
4 | 15.840 | 146 | 6730 | 0.021 | 2213.343 | 1.414 | 2.589 |
Total | 806502 | 31629733 | 100.000 |
实施例2
在三口反应瓶中加入450mL正丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入27.7g氧化钙(0.375mol)和200mL水,在48-52℃下搅拌反应1小时,得到黄色溶液。在该溶液中缓慢滴加13.4ml 98%磷酸,调节pH值为5.3,搅拌均匀后,控制在12-15℃下反应0.5小时。反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到44g莫西沙星纯品,产率88%,纯度99.64%,单个杂质含量最大0.045%。
实施例3
在三口反应瓶中加入300mL乙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入114ml(0.75mol)氨水和100mL水,在35-40℃下搅拌反应2小时,得到澄清的黄色溶液。在该溶液中缓慢滴加43ml冰醋酸,调节pH值为5.6,搅拌均匀后,控制在20-25℃下反应1.6小时。反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到46g莫西沙星纯品,产率92%,纯度99.85%,单个杂质含量最大0.081%。
实施例4
在三口反应瓶中加入500mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入56g(1mol)氧化钾和200mL水,在50-55℃下搅拌反应1小时,得到较澄清的黄色溶液,在该溶液中缓慢滴加82.2ml浓盐酸,调节pH值为6.5,搅拌均匀后,控制在15-18℃下反应0.8小时。反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到47g莫西沙星纯品,产率94%,纯度99.94%,单个杂质含量最大0.027%。
实施例5
在三口反应瓶中加入685mL乙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入21g(0.875mol)氢氧化锂和115mL水,在25-30℃下搅拌反应1.5小时,得到较澄清的黄色溶液,在该溶液中缓慢滴加32.7ml甲酸,调节pH值为6.4,搅拌均匀后,控制在23-27℃下反应3小时,反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到41g莫西沙星纯品,产率82%,纯度99.66%,单个杂质含量最大0.072%。
实施例6
在三口反应瓶中加入800mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入41.7g(0.25mol)氢氧化铯和100mL水,在55-60℃下搅拌反应3小时,得到黄色溶液,在该溶液中分批加入40g苯磺酸,调节pH值为7.2,搅拌均匀后,控制在5-10℃下反应5小时,反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到45g莫西沙星纯品,产率90%,纯度99.59%,单个杂质含量最大0.091%。
实施例7
在三口反应瓶中加入500mL异丙醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入30g(0.75mol)氢氧化钠和300mL水,在48~52℃下继续搅拌反应1小时,得到黄色溶液,在该溶液中分批加入45g乙酸,调节pH值为6.8,搅拌均匀后,控制在12~16℃下反应2小时,反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的异丙醇洗涤,抽干,烘干得到40g莫西沙星纯品,产率80%,纯度99.88%,单个杂质含量最大0.059%。
莫西沙星纯品HPLC检测结果见下表,图谱见图3。
Detector A Ch1 293nm
Peak# | Ret.Time | Height | Area | Area% | Theoretical Plate# | Tailing Factot | Resolution |
1 | 11.332 | 118 | 1952 | 0.006 | 11709.284 | 1.476 | 0.000 |
2 | 13.518 | 752287 | 32571664 | 99.930 | 1642.396 | 1.263 | 2.494 |
3 | 15.623 | 728 | 20786 | 0.064 | 7248.844 | 1.283 | 2.036 |
Total | 753133 | 32594401 | 100.000 |
实施例8
在三口反应瓶中加入400mL正丁醇和莫西沙星粗品50g(0.125mol),在搅拌下,加入86g(0.5mol)氢氧化钡和200mL水,在35-40℃下搅拌反应3小时,得到黄色溶液,在该溶液中缓慢滴加115.7ml 47%氢溴酸,调节pH值为5.0,搅拌均匀后,控制在13-17℃下反应3小时,反应液过滤,得到淡黄色固体,用少量的冰水洗涤,抽干,烘干得到46g莫西沙星纯品,产率92%,纯度99.70%,单个杂质含量最大0.077%。
表1汇总了实施例1~8所用的碱、醇和酸的名称。
表1
实施例 | 碱 | 醇 | 酸 |
1 | 氢氧化钠 | 甲醇 | 浓硫酸 |
2 | 氧化钙 | 正丙醇 | 磷酸 |
3 | 氨水 | 乙醇 | 冰醋酸 |
4 | 氧化钾 | 异丙醇 | 浓盐酸 |
5 | 氢氧化锂 | 乙醇 | 甲酸 |
6 | 氢氧化铯 | 异丙醇 | 苯磺酸 |
7 | 氢氧化钠 | 异丙醇 | 乙酸 |
8 | 氢氧化钡 | 正丁醇 | 氢溴酸 |
Claims (6)
1.一种纯化莫西沙星的方法,包括以下步骤:
a)将莫西沙星粗品在醇、碱和水中进行反应,得到莫西沙星的盐溶液,反应温度为20℃~80℃,反应时间0.2小时~5小时;
b)在上述盐溶液中加入酸进行反应,得到莫西沙星纯品,反应温度为0℃~30℃,反应时间0.2小时~5小时;
所述醇为C1~4的烷基醇;莫西沙星粗品与醇的用量比为:每g莫西沙星粗品用2ml~20ml醇;
所述碱为金属氢氧化物或金属氧化物,选自锂、钠、钾、铯、镁、钙、铵或钡的氢氧化物或氧化物;莫西沙星粗品与碱用量的摩尔比为1∶1~10;
水与醇的体积用量比(V/V)为0.1~1∶1;
所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸,用量为:使反应液的pH值达5.0~7.5。
2.权利要求1所述的方法,所述碱选自钠、钾、铵的氧化物或氢氧化物。
3.权利要求1所述的方法,所述碱选自氢氧化钠、氧化钙、氨水、氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氧化镁、氢氧化钡。
4.权利要求1所述的方法,所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
5.权利要求1所述的方法,所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸。
6.权利要求1~5任一所述的方法,步骤a)中,反应温度为40℃~60℃;反应时间0.5小时~2小时;步骤b)中,反应温度为10℃~20℃,反应时间0.5小时~2小时;用量比为:每g莫西沙星粗品用8ml~14ml醇;莫西沙星粗品与碱的摩尔比为1∶4~8。
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