CN105367455A - 一种贝利司他异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物，混合物中Belinostat顺式异构体的含量较现有技术有显著的提高。对反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物采用反相高效制备液相色谱法进行分离纯化，梯度洗脱得到纯度99%以上的符合Belinostat有关物质检查中杂质对照品要求的Belinostat异构体。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及的是抗肿瘤药物belinostat顺式异构体的制备方法。
背景技术
贝利司他(Belinostat，PXD101)是由丹麦TopotargetAS公司开发的一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去乙酰化，使染色质被重塑为抑制转录的构型，引起相应基因表达下降，导致癌变的产生，因此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。Belinostat可以直接作用于基因异常表达这一环节，从而抑制和纠正肿瘤细胞过度增殖、异常分化，针对常见的耐药问题，还可以与其他作用机制的药物联合用药。Belinostat能有效抑制结肠癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等实体瘤细胞的增殖，对白血病和淋巴癌等血液系统的恶性肿瘤也有治疗作用。
美国FDA于2009年9月指定Belinostat为孤儿药，列入快速审批通道，用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(R/RPTCL)，欧盟于2012年10月也指定本品为孤儿药用于PTCL。目前，TopotargetAS及SpectrumPharmaceuticals公司已完成belinostat治疗PTCL的Ⅱ期临床试验，结果超过设计预期值。2013年12月，原研公司向FDA提交Belinostat的R/RPTCL新药申请。2014年7月3日，FDA批准Belinostat用于治疗有外周T细胞淋巴癌(PTCL)的患者，主要依据是研究表明，在接受了该药物治疗的患者中总缓解率达到了近26％。
Belinostat化学名为(E)-N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，其结构式如下：
Belinostat存在一个不对称的双键结构，合成中可能会产生其顺式异构体，结构式如下：
Belinostat结构式为E型，其顺式异构体为Z型。为了严格控制药品质量，保证其临床用药的安全有效，在建立Belinostat有关物质的检查方法的同时，需要高纯度的异构体Ⅱ作为杂质对照。现有已报道的Belinostat的合成方法产生的异构体Ⅱ极少，且该异构体与Belinostat采用传统纯化方法如重结晶和硅胶柱层析难以将其分开，因此制备得到纯度高符合杂质对照品要求的异构体Ⅱ具有一定的难度。
发明内容
本发明提供了一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物，经反相高效制备液相色谱法分离纯化，得到纯度99％以上的Belinostat异构体Ⅱ，能够作为杂质对照品用于Belinostat有关物质的检查。
本发明提供的一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：
具体包含以下步骤：
1)化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱可选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；
2)化合物Ⅴ先进行氯化反应得到氯化产物化合物Ⅵ，所得反应液与盐酸羟胺在碱试剂存在下反应得到belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ，所述氯化试剂可选自草酰氯、氯化亚砜或磺酰氯，碱试剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；
3)将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ采用反相高效制备液相色谱法分离纯化得到化合物Ⅱbelinostat异构体。
其中，步骤1)Wittig试剂优选乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦；缩合反应所述极性质子溶剂优选甲醇；碱试剂优选乙醇钠；Wittig试剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3：1，优选1.5:1；水解所用的碱优选氢氧化钠；氢氧化钠与化合物Ⅳ的摩尔比为2～5:1，优选3:1。
步骤2)所述氯化试剂采用草酰氯时，草酰氯与化合物Ⅴ的摩尔比2～5：1，优选3：1；碱试剂优选碳酸钠，碳酸钠与化合物Ⅵ的摩尔比为2～5:1，优选4:1；盐酸羟胺与化合物Ⅵ的摩尔比为5～20:1,优选10:1。
步骤3)所述反相高效制备液相色谱法纯化的具体的操作方法包括以下步骤：
(a)溶解、过滤：将Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ用0.05～2％磷酸溶液/乙腈(85/15体积比)混合液溶解，其中Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ：0.05～2％磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液的比例为1g：200ml～500ml，溶解后用孔径0.45μm的有机微孔滤膜过滤，滤去不溶物。
(b)分离、洗脱：将步骤(a)中所得的溶液，注入反相高效制备液相色谱仪，梯度洗脱，收集Belinostat异构体的制备组分，得Belinostat异构体溶液；
(c)产品回收：将步骤(b)所得到的Belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏除去后，用二氯甲烷提取，蒸馏除去二氯甲烷，得Belinostat异构体。
发明人在进行反相高效制备液相分离前，用液质联用确定高效液相色谱中Belinostat异构体的出峰时间，摸索合适的色谱条件以进一步应用于制备液相用于分离Belinostat、Belinostat异构体及其它杂质。采用YMC-TriartC18色谱柱，柱温30℃，紫外检测器220nm，流速1ml/min下，通过变换流动相和洗脱梯度摸索能够将上述各物质分离的色谱条件，得出下表洗脱程序能将Belinostat、Belinostat异构体及其它杂质全部分开，出峰顺序为杂质f，Belinostat异构体(杂质b)，Belinostat，杂质h，杂质d，杂质c，杂质g，杂质a，分离度最低为1.9(见附图1)。
| RT(min) | 乙腈(％) | 0.025mol/LKH2PO4(磷酸调PH＝3.5)(％) |
| 0 | 25 | 75 |
| 20 | 40 | 60 |
| 35 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 50.1 | 25 | 75 |
以上述色谱条件基础在制备液相上进行条件摸索，由于制备液相的色谱柱与高效液相的色谱柱不同，本发明制备液相色谱柱采用了动态轴向压缩柱，流速要大很多，同时考虑避免使用缓冲液，尝试将缓冲液换成磷酸溶液，为得到纯度和收率均较高的Belinostat异构体，需对制备液相色谱洗脱程序进行进一步优化。
经试验摸索得出，步骤3)所述反相高效制备液相色谱法，色谱条件为：色谱柱采用动态轴向压缩柱，直径50mm，填料长度250mm，填料为十八烷基硅烷键合硅胶微球，粒径为10μm，孔径洗脱液采用乙腈和磷酸溶液组成的混合溶液；柱温为室温；紫外检测器在线检测，检测波长为221nm；流速为60-100ml/min，优选80ml/min；通过变换洗脱液中乙腈和磷酸盐溶液的比例进行梯度洗脱，所述磷酸溶液浓度为0.05～2％，优选0.1％，优选按照如下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | 0.1％磷酸溶液(％) | 乙腈(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 4 | 85 | 15 |
| 44 | 70(75) | 30(25) |
| 45 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
制备液相分离时Belinostat与Belinostat异构体的分离情况见附图2。
本发明提供的贝利司他顺式异构体的制备方法，以3-苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物，混合物中Belinostat顺式异构体的含量较现有技术有显著的提高。对反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物采用反相高效制备液相色谱法进行分离纯化，梯度洗脱得到纯度99％以上的符合Belinostat有关物质检查中杂质对照品要求的Belinostat异构体。
下面结合具体实施方式的实施例和说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1高效液相色谱Belinostat、Belinostat异构体及其它杂质出峰顺序图
附图2制备液相Belinostat、Belinostat异构体出峰图
具体实施方式
实施例1Belinostat和Belinostat异构体混合物的制备
步骤1：化合物Ⅴ的制备
磷酰基乙酸三乙酯(4.73g，0.0211mol)加入反应器中，加入甲醇30mL，搅拌溶解，冷至-5-0℃，加入乙醇钠(2.61g，0.0384mol)，加毕，搅拌10-20分钟，滴加入化合物VII(5g，0.0192mol)和甲醇(20mL)的溶液，于室温下搅拌1-4小时，反应毕，加入1M氢氧化钠溶液58ml和甲醇10ml，与室温下搅拌过夜，反应毕，加入乙酸乙酯(15ml)，水(30ml)，搅拌15分钟，分相，弃乙酸乙酯相，水相用10％盐酸酸化至pH2，与室温下搅拌1小时，过滤，水洗，干燥，得化合物Ⅴ4.1g，收率70.7％。
步骤2：混合物Ⅲ的制备
化合物Ⅴ(5.0g，0.0162mol)加入反应器中，加入THF(50mL)，搅拌溶解，于室温下加入草酰氯(4.2mL，0.0486mol)，加入1滴DMF，室温下反应1小时，备用，另取一反应瓶加入盐酸羟胺(11.3g，0.162mol)、THF(100mL)、碳酸钠水溶液(6.87g/50mL)，该混合液于室温下搅拌10分钟，然后备用液加入，于室温下搅拌1小时，反应毕，于室温下加入乙酸乙酯(50mL)、2M盐酸(50mL)，搅拌5分钟，分相，弃水相，有机层用水洗，饱和盐水洗，干燥、过滤、浓缩得油状物(E/Z＝75/25)，用乙酸乙酯洗涤油状物，过滤不溶物，滤液浓缩得Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ(E/Z＝52/48)2.6g，收率49.5％。
实施例2反相高效制备液相色谱法分离纯化Belinostat和Belinostat异构体混合物
步骤(1)溶解，过滤：
取Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ(E/Z＝52/48)1g，溶于0.05％磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液500ml，将Belinostat和Belinostat异构体混合物溶解，溶解后用0.45μm的有机微孔滤膜过滤，得溶液。
步骤(2)分离纯化：
将步骤(1)中的溶液全部注入反相高效制备液相色谱仪，流动相由0.05％磷酸溶液(A)-乙腈(B)组成，流速100ml/min，紫外检测器在线检测，检测波长为221nm。
按如下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 4 | 85 | 15 |
| 64 | 70 | 30 |
| 65 | 90 | 10 |
| 75 | 90 | 10 |
针对性收集Belinostat异构体的制备洗脱组分，得Belinostat异构体溶液。
步骤(3)产品回收：
将步骤(2)高效制备液相色谱分离所得到的Belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏(0.08-0.09MPa,40-50℃)除去后，用500ml二氯甲烷提取，蒸馏(0.08-0.09MPa,35-45℃)除去二氯甲烷，即得Belinostat异构体。总收率32.3％，Belinostat异构体经HPLC测定，纯度为99.3％。
实施例3反相高效制备液相色谱法分离纯化Belinostat和Belinostat异构体混合物
步骤(1)溶解，过滤：
取Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ(E/Z＝52/48)1g，溶于0.2％磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液400ml，将Belinostat和Belinostat异构体混合物溶解，溶解后用0.45μm的有机微孔滤膜过滤得溶液。
步骤(2)分离纯化：
将步骤(1)中的溶液全部注入反相高效制备液相色谱仪，流动相由0.2％磷酸溶液(A)-乙腈(B)组成，流速60ml/min，紫外检测器在线检测，检测波长为221nm。
按如下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 4 | 85 | 15 |
| 44 | 70 | 30 |
| 45 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
针对性收集Belinostat异构体的制备洗脱组分，得Belinostat异构体溶液。
步骤(3)产品回收：
将步骤(2)高效制备液相色谱分离所得到的Belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏(0.08-0.09MPa,40-50℃)除去后，用500ml二氯甲烷提取，蒸馏(0.08-0.09MPa,35-45℃)除去二氯甲烷，即得Belinostat异构体。总收率30.5％，Belinostat异构体经HPLC测定，纯度为99.1％。
实施例4反相高效制备液相色谱法分离纯化Belinostat和Belinostat异构体混合物
步骤(1)溶解，过滤：
取Belinostat和Belinostat异构体混合物Ⅲ(E/Z＝52/48)1g，溶于0.1％磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液250ml，将Belinostat和Belinostat异构体混合物溶解，溶解后用0.45μm的有机微孔滤膜过滤，得溶液。
步骤(2)分离纯化：
将步骤(1)中的溶液全部注入反相高效制备液相色谱仪，流动相由0.1％磷酸溶液(A)-乙腈(B)组成，流速80ml/min，紫外检测器在线检测，检测波长为221nm。
按如下梯度进行洗脱：
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 4 | 85 | 15 |
| 44 | 75 | 25 |
| 50 | 75 | 25 |
| 51 | 90 | 10 |
| 61 | 90 | 10 |
针对性收集Belinostat异构体的制备洗脱组分，得Belinostat异构体溶液。
步骤(3)产品回收：
将步骤(2)高效制备液相色谱分离所得到的Belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏(0.08-0.09MPa,40-50℃)除去后，用500ml二氯甲烷提取，蒸馏(0.08-0.09MPa,35-45℃)除去二氯甲烷，即得Belinostat异构体。总收率35.2％，Belinostat异构体经HPLC测定，纯度为99.5％。
Claims (10)
1.一种贝利司他顺式异构体的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：
具体包含以下步骤：
1)化合物Ⅳ与Wittig试剂、碱试剂在极性质子溶剂中进行Wittig缩合反应，所述Wittig试剂可选自乙氧甲酰基甲基三苯基氯化膦、乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦或乙氧甲酰基甲基三苯基碘化膦，所述极性质子溶剂可选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述碱试剂可选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，反应完毕后在反应液中加碱水解后得到化合物Ⅴ，水解所用碱可选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾；
2)化合物Ⅴ先进行氯化反应得到氯化产物化合物Ⅵ，所得反应液与盐酸羟胺在碱试剂存在下反应得到belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ，所述氯化试剂可选自草酰氯、氯化亚砜或磺酰氯，碱试剂可选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾；
3)将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ采用反相高效制备液相色谱法分离纯化得到化合物Ⅱ的belinostat异构体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述Wittig试剂为乙氧甲酰基甲基三苯基溴化膦，所述极性质子溶剂为甲醇，所述碱试剂为乙醇钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述Wittig试剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1～3：1，氢氧化钠与化合物Ⅳ的摩尔比为2～5:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述氯化试剂为草酰氯，碱试剂为碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)盐酸羟胺与化合物Ⅵ的摩尔比为20～5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)盐酸羟胺与化合物Ⅵ的摩尔比为10:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述反相高效制备液相色谱法，具体的操作方法包括以下步骤：
(a)溶解、过滤：将belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ用磷酸溶液/乙腈(85/15体积比)混合液溶解，belinostat和belinostat异构体混合物Ⅲ：磷酸溶液/乙腈(85/15)混合液的比例为1g：200ml～500ml，溶解后用孔径0.45μm的有机微孔滤膜过滤，滤去不溶物；
(b)分离、洗脱：将步骤(a)中所得的溶液，注入反相高效制备液相色谱仪，梯度洗脱，收集belinostat异构体的制备组分，得belinostat异构体溶液；
(c)产品回收：将步骤(b)所得到的belinostat异构体溶液中的乙腈经蒸馏除去后，用二氯甲烷提取，蒸馏除去二氯甲烷，得belinostat异构体。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述反相高效制备液相色谱法的色谱条件为：色谱柱采用动态轴向压缩柱，填料为十八烷基硅烷键合硅胶微球；洗脱液采用乙腈和0.05～2％磷酸溶液组成的混合溶液；柱温为室温；紫外检测器在线检测，检测波长为221nm；流速为60-100ml/min；通过变换洗脱液中乙腈和磷酸盐溶液的比例进行梯度洗脱。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，洗脱液采用乙腈和0.1％磷酸溶液组成的混合溶液，流速为80ml/min。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于按照如下梯度进行洗脱：
。
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