CN103396416A - 一种莫西沙星杂质f的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莫西沙星杂质F的制备方法，具体包括：将盐酸莫西沙星用碳酸氢钠溶液碱化得到莫西沙星游离碱，对莫西沙星游离碱进行甲基化反应和碱水解反应，最后经由重结晶，得到高纯度的莫西沙星杂质F。本发明具有合成路线简短，操作简便，所得杂质产物的纯度较高，可应用于莫西沙星杂质对照品研究等特点。

Description

一种莫西沙星杂质F的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星杂质F的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride）化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，Cas No.: 151096-09-2，具有下式所示的化学结构。

                                                 

盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。在中国上市的有片剂、胶囊剂及注射剂。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长，每日给药1次400mg，即可达到满意的临床效果。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱，高效，低毒，呈低水平耐药，几乎没有光敏反应等优点，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。

盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有A、B、C、D、E共计5种杂质，结构如下：

 

在上述标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验来控制杂质含量，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。

公开文献中已有Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2004,34:1125-1129和CHROMATOGRAPHIA,2009,69:993-999等报道了在盐酸莫西沙星中含有的杂质里包含式 

化合物所示杂质。

此外，中国专利（申请号201210020365.1）公开了莫西沙星杂质F的制备方法，以及其酸加成盐或碱金属盐的形式及相应制备方法。具体地，该专利是首先将（S,S）-2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷的8位氨基连接保护基团，柱层析分离得到单Boc保护产物，进行甲基化反应，脱去Boc保护基，最终得到N-甲基化的（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷。最后按照大多文献报道的莫西沙星合成方法进行制备杂质F。

该制备方法反应步骤冗长（共约8步），制备步骤繁琐，体现为（S,S）-2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷上的两个氮原子连接Boc保护基的反应选择性差，第二步就涉及到难度较大的柱层析纯化。而且，壬烷衍生物属于环状烷烃，没有紫外荧光吸收，给监测反应进程和分离所需产品带来了困难，进而导致总体收率偏低。而且，该方法所述得到莫西沙星杂质F及其盐的形式，只是概述了其制备流程和操作方式，无论是中间体还是终产物，均没有提供充分的物理化学数据来确证其结构。

《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3-1，第6-7页）指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质对照品法），外标法定量比较准确。因此，提供一种简便、高效的制备高纯度的莫西沙星杂质F的方法，对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

 为了提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种莫西沙星杂质F的制备方法，快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（即杂质对照品法）来严格控制盐酸莫西沙星的质量做出贡献。

本发明提供一种莫西沙星杂质F（式

化合物）的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）将盐酸莫西沙星（式 化合物）溶于水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，用二氯甲烷萃取水相，得到莫西沙星游离碱（式

化合物）的二氯甲烷溶液；

（2）在莫西沙星游离碱（式

化合物）的二氯甲烷溶液中加入甲基化试剂和缚酸剂，在31-37℃搅拌反应8-12h，薄层板监测反应进程，待反应完全，过滤除去不溶物，得到富含式

 化合物的反应液；

（3）向步骤（2）中得到的富含式

 化合物的反应液中加入碱性水溶液，搅拌回流反应2h，薄层板监测反应进程。待反应完全，冷却至室温，采用冰醋酸调节pH至7，分取二氯甲烷层，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到淡黄色的莫西沙星杂质F（式

化合物）的粗品；

（4）将步骤（3）中得到的式

化合物粗品采用甲醇、乙醇或者它们和水的混合溶剂作为重结晶溶剂，回流条件下溶解澄清，过滤，滤液在-10至-5℃冷却析晶8h，得到式

化合物的晶状固体，即莫西沙星杂质F。

进一步地，步骤（2）中所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯中的一种。优选碘甲烷或者三氟甲磺酸甲酯。

进一步地，步骤（2）中所述的缚酸剂为甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠，三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。优选叔丁醇钾或者碳酸钾或者三乙胺。

进一步地，所述的甲基化试剂、缚酸剂和盐酸莫西沙星（式

 化合物）的摩尔比为2:2:1。

进一步地，步骤（3）中所述碱性水溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化锂溶液。优选氢氧化钠水溶液的浓度为10%（W/V，重量体积百分比）。

进一步地，步骤（4）中所述的重结晶溶剂优选为甲醇单一溶剂或者乙醇和水（体积比1:1）的混合溶剂。

本发明的有益效果为：

在现已公开的莫西沙星杂质F的制备方法（中国专利，申请号201210020365.1）中，其将（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷选择性地进行8位氨基连接Boc保护基，柱层析分离得到单Boc保护产物，进行甲基化反应，脱去Boc保护基后，得到N-甲基化的（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷，最后按照大多文献报道的莫西沙星合成方法进行制备杂质F。该方法存在如下缺陷：1）（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷两个氮原子上Boc单保护的选择性不高，第二步就涉及柱层析分离，且该壬烷衍生物属于环状烷烃，没有紫外荧光显示，给监测反应进程和分离所需产品带来了困难；2）反应步骤冗长；3）总体收率低；4）无论是中间体还是终产物，均没有提供充分的物理化学数据来确证其结构。

因此，本发明报道的莫西沙星杂质F的制备方法，是将盐酸莫西沙星为起始原料，经过碱化游离，甲基化反应以及碱性水解三步反应，经由一次重结晶操作，得到高纯度莫西沙星杂质F的结晶固体。本发明具有合成路线简短，操作简便，所得杂质产物纯度较高（HPLC纯度99.5%-99.8%），可应用于对照品研究等特点。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1

取盐酸莫西沙星（30g，0.068mol），用水600mL溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，加入二氯甲烷（300ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，加入碘甲烷（18g，0.126mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），无水碳酸钾（18g，0.13mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），32-35℃搅拌反应12h，TLC监测反应。反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化钠溶液400ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，然后用冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约18.5g。将上述粗品固体悬浮在甲醇190mL中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约14.5g，总收率51%。HPLC纯度99.6%。

 实施例2

取盐酸莫西沙星（15g，0.034mol），用水300mL溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（150ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，加入碘甲烷（9.7g，0.068mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），叔丁醇钾（7.6g，0.068mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），30-32℃搅拌反应10h，TLC监测反应，反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化钠溶液220ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约9.1g。将上述粗品固体悬浮在甲醇和水的混合溶剂（85mL，甲醇和水体积比2:1）中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约6.9g，总收率约48%。HPLC纯度99.5%。

 实施例3

取盐酸莫西沙星（20g，0.045mol），用水400mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（200ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，加入碘甲烷（12.8g，0.09mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），三乙胺（9.1g，0.09mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），30-32℃搅拌反应10h，TLC监测反应，反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化锂溶液280ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约11.8g。将上述粗品固体悬浮在乙醇和水的混合溶剂（90mL，乙醇和水体积比1:1）中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约9.5g，总收率约50%。HPLC纯度99.6%。

 实施例4

取盐酸莫西沙星（18g，0.041mol），用水360mL溶解，饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，加入二氯甲烷（180ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，加入硫酸二甲酯（10.3g，0.082mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），无水碳酸钾（11.3g，0.082mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），35-37℃搅拌反应12h，TLC监测反应，反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化锂溶液250ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约10.3g。将上述粗品固体悬浮在甲醇110mL中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约8.0g，总收率约47%。HPLC纯度99.6%。

 实施例5

取盐酸莫西沙星（12g，0.027mol），用水240mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（120ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h，加入硫酸二甲酯（6.8g，0.054mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），叔丁醇钾（6.1g，0.054mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），35-37℃搅拌反应12h，TLC监测反应，反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化锂溶液170ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约7.4g，。将上述粗品固体悬浮在乙醇和水的混合溶剂（60mL，乙醇和水体积比1:1）mL中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约5.5g，总收率约48%。HPLC纯度99.5%。

 实施例6

取盐酸莫西沙星（30g，0.068mol），用水600mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（300ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h。然后加入三氟甲磺酸甲酯（20.6g，0.126mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），无水碳酸钾（17.3g，0.126mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），31-33℃搅拌反应8h，TLC监测反应。反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化钠溶液400ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，然后用冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约19.0g。将上述粗品固体悬浮在甲醇190mL中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约14.8g，总收率52%。HPLC纯度99.7%。

 实施例7

取盐酸莫西沙星（15g，0.034mol），用水300mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（150ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h。然后加入三氟甲磺酸甲酯（10.3g，0.063mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），三乙胺（6.3g，0.063mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），31-33℃搅拌反应8h，TLC监测反应。反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化锂溶液220ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约9.2g。将上述粗品固体悬浮在乙醇和水的混合溶剂（75mL，乙醇和水体积比1:1）中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约7.6g，总收率53%。HPLC纯度99.8%。

 实施例8

取盐酸莫西沙星（22g，0.050mol），用水440mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，再加入二氯甲烷（220ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h。然后加入氟磺酸甲酯（11.4g，0.1mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），无水碳酸钾（13.8g，0.1mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），32-34℃搅拌反应9h，TLC监测反应。反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化钠溶液300ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约13.1g。将上述粗品固体悬浮在乙醇和水的混合溶剂（105mL，乙醇和水体积比1:1）中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约10.4g，总收率50%。HPLC纯度99.5%。

 实施例9

取盐酸莫西沙星（18g，0.041mol），用水360mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入二氯甲烷（180ml×2）萃取水相，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥1h。然后加入氟磺酸甲酯（9.4g，0.082mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），三乙胺（8.2g，0.082mol，盐酸莫西沙星摩尔数的2倍量），33-36℃搅拌反应9h，TLC监测反应。反应完毕，抽滤除去不溶固体，滤液加入氢氧化锂溶液240ml（10%，重量体积比），回流2h，冷却到室温，冰醋酸调节pH=7，分液取有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品固体约10.5g。将上述粗品固体悬浮在甲醇和水的混合溶剂（95mL，甲醇和水体积比2:1）中，加热回流，溶解澄清，过滤，在-10到-5℃冷却析晶8h，过滤，真空干燥（45±2℃，12h，真空度不小于0.08Mpa）得莫西沙星杂质F晶状固体约8.4g，总收率49%。HPLC纯度99.6%。

 实施例10 

莫西沙星杂质F的结构确证数据：

质谱(AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，溶剂甲醇，ESI(+)，70V)

MS（ESI）：416.2[M+H]⁺

核磁氢谱和碳谱数据

¹H-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：0.9131-1.0532（m，2H），1.0756-1.2046（m，2H），1.5039-1.5232（d，1H），1.6130-1.6899（m，2H），1.7308-1.7771（t，1H），2.0658（s，1H），2.1796（s，1H），2.4024（s，1H），2.6448（s，1H），2.7255（s，1H），3.3884（m，1H），3.5537（s，3H），3.6334-3.6554（d，1H），3.7435（s，1H），3.8220-3.8553（t，1H），4.1216-4.1420（m，1H），7.6152-7.6432（d，1H），8.6379（s，1H），15.1950（s，1H）.

¹³C-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：8.22，9.47，21.33，22.53，36.88，40.64，43.62，52.40，54.09，54.15，61.02，63.95，106.05-106.37，116.84，134.44，136.92-137.07，140.73，149.95，151.27，154.57，165.77，175.88.

HPLC纯度测定方法：

取莫西沙星杂质F适量，加缓冲溶液（配置方法：0.5g四丁基硫酸氢铵，1.0g磷酸二氢钾，加水500ml溶解后，加2ml磷酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得）制得供试品液。采用Agilent苯基柱（5μm，4.6×250mm），调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇（76：24），控制流速1.5ml/min，检测波长为293nm，柱温为45℃，分别精密量取10μl的供试品溶液注入液相色谱仪（岛津LC-20A高效液相色谱仪），记录色谱图和结果。

 实施例11   对比实施例

按照中国专利（申请号201210020365.1）公开文本的实施例1（式1化合物的盐酸盐的合成）中的步骤（1），即N-甲基-（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成中披露的制备方法进行如下对比试验。

实验方式：

量取N-甲基-（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷大约30g溶于干燥二氯甲烷200mL中，0℃下缓慢滴加入46.5g二碳酸二叔丁酯溶于50ml二氯甲烷的溶液。室温下搅拌3h，减压浓缩蒸除溶剂得到油状物。将该油状物进行TLC薄层板分析。尝试四种展开体系薄层板分析：单一正己烷，正己烷：乙酸乙酯=60:1，正己烷：乙酸乙酯=30:1，二氯甲烷：甲醇=20:1。显色剂选择：由于产物是属于环状烷烃胺结构，没有共轭基团，因而没有紫外吸收显示，利用氨基特有的茚三酮显溶液加上加热烘烤可以显色。

实验结果与分析：

Boc酸酐和底物（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷的投料摩尔比大约为1:1，两者在二氯甲烷中进行3h反应后，上述正己烷或者正己烷-乙酸乙酯展开剂体系下，TLC显示有绝大部分的起始原料（S,S）－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷没有参与反应，反应程度低。另外产生了少量不同于原料的新点（该点显色后颜色淡，需在浸渍茚三酮溶液之后较长时间烘烤才能显色），并且考虑到上Boc保护基对于那两个氮原子的选择性较差，故新点疑似为单保护产物和双保护取代产物的混合物。尝试用正己烷和乙酸乙酯体系无法将其分开的前提上，采用对照例所在中国专利（申请号201210020365.1）所述的二氯甲烷-甲醇（20:1）作为展开体系，结果发现原料和反应产物显示点汇集在一起，无法分开，初步判断是展开剂极性过大的缘故。

实验结论：

基于以上，采用该专利披露方法，难以将Boc单保护氨基的产物进行柱层析纯化操作，即使得到此步产物，即一定量的油状物产物，也给后续甲基化反应带来同样分离上的困难，同时导致整体产率偏低，给后续莫西沙星杂质F的纯化带来了更大的难度。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种莫西沙星杂质F（式                                                

化合物）的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

（1）将盐酸莫西沙星（式

 化合物）溶于水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，用二氯甲烷萃取水相，得到莫西沙星游离碱（式

化合物）的二氯甲烷溶液；

（2）在莫西沙星游离碱（式

化合物）的二氯甲烷溶液中加入甲基化试剂和缚酸剂，在31-37℃搅拌反应8-12h，薄层板监测反应进程，待反应完全，过滤除去不溶物，得到富含式 化合物的反应液；

（3）向步骤（2）中得到的富含式

 化合物的反应液中加入碱性水溶液，搅拌回流反应2h，薄层板监测反应进程，待反应完全，冷却至室温，采用冰醋酸调节pH至7，分取二氯甲烷层，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到淡黄色的莫西沙星杂质F（式化合物）的粗品；

（4）将步骤（3）中得到的式

化合物粗品采用甲醇、乙醇或者它们和水的混合溶剂作为重结晶溶剂，回流条件下溶解澄清，过滤，滤液在-10至-5℃冷却析晶8h，得到式

化合物的晶状固体，即莫西沙星杂质F。

2.根据权利要求1所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、氟磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的缚酸剂为甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸钠，三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的所述的甲基化试剂、缚酸剂和盐酸莫西沙星（式

 化合物）的摩尔比为2:2:1。

5.根据权利要求2所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，所述的甲基化试剂为碘甲烷或者三氟甲磺酸甲酯。

6.根据权利要求3所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂为叔丁醇钾，碳酸钾，三乙胺中的一种。

7.根据权利要求1所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述碱性水溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化锂溶液。

8.根据权利要求7所述的莫西沙星杂质F的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠的浓度为10%（W/V，重量体积百分比）。

9.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质F的方法，其特征在于，步骤（4）中所述的重结晶溶剂为甲醇单一溶剂。

10.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质F的方法，其特征在于，第（4）步中所述的重结晶溶剂为乙醇和水（体积比1:1）的混合溶剂。