CN104945399B - 一种莫西沙星杂质c的制备方法 - Google Patents

一种莫西沙星杂质c的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明报道了一种莫西沙星杂质C的制备方法,具体是以莫西沙星杂质E为起始原料,经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护共计四步反应,最后经一次重结晶操作,即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本发明具有合成路线简短,操作简单,所得杂质产物纯度较高,可应用与对照品研究等特点。

Description

一种莫西沙星杂质C的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种莫西沙星杂质C的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)化学名为:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[(4αS,7αS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐,Cas No.: 151096-09-2,具有下式所示的化学结构:
盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素,于1999年9月首次在德国上市,同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性,尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星,并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长,每日给药1次400mg。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱,高效,低毒,呈低水平耐药,几乎没有光敏反应等优点,被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。
盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载,其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质,此5种杂质的结构如下:
在上述质量标准中,该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂质,但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。现有文献中也未见有关于制备莫西沙星杂质C的高效的合成方法。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》(【H】GPH3-1,第6~7页)指出:有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法,须采用峰面积法,具体定量方法采用外标法(杂质对照品法),外标法定量比较准确。
莫西沙星杂质C是莫西沙星质量标准中所需关注的重点杂质之一,其对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大。因此,提供一种简便高效制备高纯度的莫西沙星杂质C的方法,对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量的分析,从而可以提高莫西沙星的质量标准,为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
为了提高盐酸莫西沙星的质量,降低临床用药的风险,本发明的目的是提供一种莫西沙星杂质C的制备方法,通过该法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品,对采用外标法(即杂质对照品法)严格控制盐酸莫西沙星的质量等方面做出贡献。
本发明提供一种莫西沙星杂质C(式I化合物)的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
(1)将莫西沙星杂质E(式II,即:1-环丙基-7-﹛(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中,加入氢氧化钠,待内温降至0~5℃,缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温0~5℃反应2~3h,缓慢升至内温30~35℃,继续搅拌反应12~14h,反应完毕后,降温至0~5℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得式III化合物;
(2)将式III化合物溶解于无水四氢呋喃THF中,加入缚酸剂,搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10~12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得式IV 化合物;
(3)将式IV 化合物溶解于乙醇中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液,50~55℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得式V 化合物;
(4)在温度0~5℃,将式IV 化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得式I化合物,即莫西沙星杂质C。
进一步地,步骤(1)中式II化合物:氢氧化钠:(Boc)2O的摩尔比为1:1.3~1.6:1.1~1.4。
进一步地,步骤(2)中所述的缚酸剂是指氢氧化钾,氢化钠,乙醇钠,叔丁醇钾中的一种;乙基化试剂是指碘乙烷,溴乙烷,硫酸二乙酯中的一种。
更进一步地,所述的式III化合物:缚酸剂:乙基化试剂摩尔比为1:4:4。
优选地,所述的缚酸剂是叔丁醇钾,乙基化试剂是溴乙烷,或者:缚酸剂是氢氧化钾,乙基化试剂是硫酸二乙酯。
优选地,式IV 化合物与三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂的重量体积比为1:5~7(w/v,单位g/mL)。
进一步地,步骤(4)中还可包括莫西沙星杂质C的精制步骤,即:将上述杂质C粗品加入异丙醇和水的混合溶剂中,加入活性炭,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品。
更进一步优选地,精制步骤中混合溶剂的体积配比为异丙醇:水=3:1。
本发明方案公开了一种简捷的制备莫西沙星杂质C的方法。从化学结构角度分析,杂质E、杂质C以及莫西沙星同属于一种喹诺酮甲酸的化学母核,区别在于8位的取代基不同。莫西沙星8位是甲氧基,杂质E是羟基,杂质C是乙氧基。杂质E可由莫西沙星去甲基化得到;以杂质E为基础进行乙基化,即可方便地制得莫西沙星杂质C。
但是,申请人在具体的试验过程中遇到了化学选择性问题,申请人通过选择恰当的合成路线,选用合适的试剂和步骤,最终解决了相关问题,实现了本发明目的。本发明方案具备的技术优势,以及取得的有益技术进步,详述如下:
(1)以莫西沙星杂质E为起始原料,通过官能团的转换,快捷制得杂质C,避免了从相关的苯甲酸衍生物起始,一步步地构建喹诺酮母核的冗长步骤,提高了合成效率。莫西沙星杂质E可由莫西沙星进行去甲基化反应得来,十分方便。
(2)在使用乙基化试剂对杂质E的8位羟基进行乙基化的同时,由于化学选择性较差的原因,壬烷环的氮原子上很可能也发生N-乙基化;同时,裸露的羧基在强碱条件下与活性卤代烷也容易发生酯化反应。申请人通过大量的试验摸索,发现:首先,在步骤(1)和步骤(4)进行氨基的Boc保护和脱除,起到了事先将氨基保护起来,避免产生N-乙基化副产物的作用;其次,针对在使用乙基化试剂之后,难以避免产生的酯化双取代物,可以使用中等浓度的氢氧化钠溶液将羧基上的乙酯选择性水解,而不影响氧原子上的乙基醚结构,巧妙地解决了两个“选择性”较差的技术问题。
(3)对于莫西沙星杂质C的重结晶研究是一个复杂的探索过程,经过溶剂筛选和纯度比对,申请人最终确定采用异丙醇:水=3:1(v/v),并且低温(-10~-5℃)静置析晶的方式,可以将精制品的HPLC的纯度达到99.6~99.8%,重现性良好。
综上所述,本发明报道的莫西沙星杂质C的制备方法,是将盐酸莫西沙星杂质E为起始原料,经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护基共计四步反应,仅外加一次重结晶操作,即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本发明方案具有合成路线简短,操作简单,所得杂质产物纯度较高(HPLC纯度99.6%~99.8%),可应用于对照品研究等特点。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
将莫西沙星杂质E(20.0g,0.052mol)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂220mL中,加入氢氧化钠(1.0g,0.026mol),待内温降至0℃,缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(12.4g,0.057mol)的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温0℃反应2h,缓慢升至内温30℃,继续搅拌反应12h,反应完毕后,降温至0℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得到式III化合物21.4g,收率85%。
将式III化合物(21.4g,0.04mol)溶解于无水THF100mL中,加入氢氧化钾(8.9g,0.16mol),搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂硫酸二乙酯(24.7g,0.16mol)的无水THF溶液40mL,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液40mL进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV 化合物20.0g,收率84%。
将式IV 化合物(20.0g,0.037mol)溶解于乙醇80mL中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液80mL,50℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式V 化合物17.0g,收率90%。
在温度0~5℃,将式V 化合物(17.0g,0.033mol)溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂85mL中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得到式I化合物11.7g,收率86%,即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品11.7g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中110mL,加入活性炭0.8g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品10.5g,收率90%。HPLC纯度99.8%。
实施例2
将莫西沙星杂质E(15g,0.038mol)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂150mL中,加入氢氧化钠(2.3g,0.057mol),待内温降至5℃,缓慢滴加(Boc)2O(10.7g,0.049mol)的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温5℃反应2~3h,缓慢升至内温35℃,继续搅拌反应12~14h,反应完毕后,降温至5℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得到式III化合物15.6g,收率83%。
将式III化合物(15.6g,0.032mol)溶解于无水THF 95mL中,加入氢化钠(5.1g,含量60%,0.128mol),搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂碘乙烷(20.0g,0.128mol)的无水THF溶液48mL,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液45mL进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV 化合物13.9g,收率80%。
将式IV 化合物(13.9g,0.025mol)溶解于80mL乙醇中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液80mL,55℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式V 化合物11.7g,收率89%。
在温度0~5℃,将式V 化合物(11.7g,0.022mol)溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂82mL中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得到式I化合物8.1g,收率85%,即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品8.1g加入体积比2:1的异丙醇/水混合溶剂中85mL,加入活性炭0.5g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品7.3g,收率89%。HPLC纯度99.6%。
实施例3
将莫西沙星杂质E(10g,0.026mol)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂95mL中,加入氢氧化钠(1.4g,0.036mol),待内温降至0~5℃,缓慢滴加(Boc)2O(6.7g,0.031mol)的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温3℃反应2.5h,缓慢升至内温33℃,继续搅拌反应13h,反应完毕后,降温至0~5℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得到式III化合物10.2g,收率81%。
将式III化合物(10.2g,0.021mol)溶解于无水THF 100mL中,加入乙醇钠(5.7g,0.084mol),搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂溴乙烷(9.1g,0.084mol)的无水THF溶液30mL,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10~12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液30mL进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV 化合物9.3g,收率82%。
将式IV 化合物(9.3g,0.017mol)溶解于乙醇50mL中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液50mL,53℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液15mL,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式V 化合物8.04g,收率91%。
在温度0~5℃,将式V 化合物(8.04g,0.016mol)溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂48mL中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得到式I化合物5.5g,收率85%,即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品5.5g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中60mL,加入活性炭0.8g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品4.9g,收率90%。HPLC纯度99.6%。
实施例4
将莫西沙星杂质E(30g,0.077mol)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂300mL中,加入氢氧化钠(4.6g,0.116mol),待内温降至2℃,缓慢滴加(Boc)2O(21.8g,0.10mol)的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温2℃反应2~3h,缓慢升至内温30~35℃,继续搅拌反应12~14h,反应完毕后,降温至0~5℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得到式III化合物32.5g,收率86%。
将式III化合物(32.5g,0.066mol)溶解于无水THF 300mL中,加入叔丁醇钾(29.6g,0.264mol),搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂溴乙烷(28.7g,0.264mol)的无水THF溶液55mL,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10~12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液40mL进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV 化合物31.0g,收率86%。
将式IV 化合物(31.0g,0.057mol)溶解于乙醇130mL中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液130mL,52℃搅拌反应1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式V 化合物27.0g,收率92%。
在温度0~5℃,将式V 化合物(27.0g,0.052mol)溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂135mL中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得到式I化合物18.8g,收率86%,即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品18.8g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中200mL,加入活性炭1.0g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品17.1g,收率91%。HPLC纯度99.8%。
实施例5
将莫西沙星杂质E(40g,0.103mol)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂380mL中,加入氢氧化钠(6.6g,0.164mol),待内温降至4℃,缓慢滴加(Boc)2O(31.4g,0.144mol)的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温2℃反应3h,缓慢升至内温32℃,继续搅拌反应12~14h,反应完毕后,降温至0~5℃,滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得到式III化合物42.3g,收率84%。
将式III化合物(42.3g,0.086mol)溶解于无水THF350mL中,加入叔丁醇钾(38.5g,0.344mol),搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂碘乙烷(53.6g,0.344mol)的无水THF溶液70mL,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10~12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液50mL进行搅拌,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV 化合物40.3g,收率86%。
将式IV 化合物(40.3g,0.074mol)溶解于乙醇160mL中,加入1mol/L 氢氧化钠溶液160mL,51℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式V 化合物34.3g,收率90%。
在温度0~5℃,将式V 化合物(34.3g,0.066mol)溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂175mL中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得到式I化合物23.7g,收率86%,即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品23.7g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中240mL,加入活性炭1.0g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品21.3g,收率90%。HPLC纯度99.7%。
实施例6
莫西沙星杂质E的制备方法
取盐酸莫西沙星(20g,0.05mol),用水400mL溶解,用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7~8,再加入乙酸乙酯(300ml×2)萃取水相,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1h,过滤,滤液浓缩至干,将剩余物溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF 200mL中。
在氮气保护下,将六甲基二硅氧烷(21.1g,0.13mol)和铝粉(4.3g,0.16mol)在温度65℃加热搅拌,缓慢加入固体碘(33g,0.13mol),升温至150℃,回流反应2h,缓慢降至室温,过滤除去不溶物,得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物,约50g。在氮气保护下,将所得三甲基碘硅烷油状物(50g,0.25mol)加入到莫西沙星游离碱溶液中,加入碘化钠(4.5g,0.03mol),70℃回流反应11h,薄层板监测反应进程。反应结束后,浓缩反应液,加入二氯甲烷溶解残余物,缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中,5℃搅拌0.5h,缓慢滴加冰醋酸调节pH=7;过滤,将滤液分取二氯甲烷层,浓缩至干,得到莫西沙星杂质E粗品固体15.1g,收率85%。将上述杂质E粗品15.1g,加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂230mL中,加入活性炭0.3g,搅拌回流,过滤,滤液在5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质E的精制品12.5g,精制收率83%,总收率71%。HPLC纯度99.7%。
实施例7 对比试验例
莫西沙星杂质C的精制
将杂质C粗品(10g,0.024mol)加入无水乙醇210mL中加热回流,溶解清澈较困难,无水乙醇体积使用量需是粗品重量的20倍(体积重量比,单位mL/g);接着,加入活性炭0.8g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品8.1g,收率81%。HPLC纯度98.3%。
将杂质C粗品(10g,0.024mol)加入体积比1:1的无水乙醇/水混合溶剂175mL中,再加入活性炭0.8g,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品8.5g,收率85%。HPLC纯度97.9%。
实施例8
莫西沙星杂质C的结构确证数据:
质谱(AGILENT 1100 LC/MS质谱仪,溶剂甲醇,ESI(+),70V)
MS(ESI):416.5[M+H]+
核磁氢谱数据
氢谱共有16组峰,3组活泼氢,2组是溶剂DMSO和水峰,除溶剂外,比例是1:1:1:1:1:2:5:1:1:1:1:4:3:1:2:1,与分子组成C22H27ClFN3O4相符。δ0.8245-0.8663(m,1H), δ1.0170-1.0926(m,2H),δ1.1791-1.2826(m,1H) 仲碳氢,归属为H13,H13+H12,H12;在COSY谱中与这三组峰相关的δ4.0799-4.1610(m,2H)其中之一归属为H11,δ1.2546-1.2826(t,3H),伯碳氢,归属为H22;在COSY谱中与相关的δ3.6753-3.8913(m,5H)其中两个氢归属为H21;δ1.6808-1.8292(m,4H),仲碳氢,归属为H17,H18;在COSY谱中与H17,H18相关的叔碳氢;δ2.6478-2.6550(d,1H)归属为H19;仲碳氢δ2.8990-2.9430(t,1H),δ3.1538-3.1790(d,1H),归属为H16;δ3.3142,H2O;在COSY谱图中与与H19相关的δ3.6753-3.8913(m,5H)中叔碳氢归属为H15,仲碳氢为H20;从HSQC谱图知δ3.5721-3.5964(d,1H);δ4.0799-4.1610(m,2H)对应同一个仲碳,所以归属为H14;即δ3.5721-3.5964(d,1H)为H14,δ4.0799-4.1610(m,2H)为H14,H11;δ3.6753-3.8913(m,5H)为H20,H21,H15。
核磁碳谱数据
根据HSQC谱和氢谱,碳谱归属如下:δ8.58,仲碳,C13;δ9.84,仲碳,C12; δ13.83,伯碳,C22;δ17.84,仲碳,C17;δ20.49,仲碳,C18;δ34.09-34.12,叔碳,C19;δ38.66-40.33,DMSO; δ40.76,叔碳,C11;δ41.47,仲碳,C16;δ51.66-51.77,仲碳,C20;δ54.03,叔碳,C15;δ54.46-54.51,仲碳,C14;δ69.72,仲碳,C21;δ106.14-106.46,叔碳,C5;δ150.50,叔碳,C2;δ175.95,羰基季碳,在HMBC中与H2,H5相关归属为H4;δ165.74,羰基季碳,在HMBC中与H2相关归属为H23;δ154.24,δ150.93,季碳,在HMBC谱中与H5相关,归属为C6,C8;δ138.81-138.90,季碳,在HMBC谱中与H2,H14,H20相关,归属为C7;δ136.81-136.94,季碳,在HMBC谱中与H5相关,归属为C9; δ134.87,季碳,在HMBC谱中与H2,H5相关归属为C10,δ117.31,季碳,归属为C3。
HPLC纯度测定方法
取莫西沙星杂质C适量,加缓冲溶液(配置方法:0.5g四丁基硫酸氢铵,1.0g磷酸二氢钾,加水500ml溶解后,加2ml磷酸,用水稀释至1000ml,摇匀,即得)制得供试品液.采用Agilent苯基柱(5μm,4.6×250mm),调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇(76:24),控制流速1.5ml/min,检测波长为293nm,柱温为45℃,分别精密量取10μL的供试品溶液注入液相色谱仪(岛津LC-20A高效液相色谱仪),记录色谱图和结果。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
(1)将莫西沙星杂质E(式II,即:1-环丙基-7-﹛(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中,加入氢氧化钠,待内温降至0~5℃,缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液,滴毕,保持内温0~5℃反应2~3h,升至内温30~35℃,搅拌反应12~14h,反应完毕后,降温至0~5℃,滴加0.5mol/L柠檬酸水溶液至pH=3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩至干,得式III化合物;
(2)将式III化合物溶解于无水THF中,加入缚酸剂,搅拌均匀,待内温降至0~5℃,缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液,滴毕,保持内温0~5℃反应2h,继续升温至回流反应10~12h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加氨水溶液进行搅拌,加入二氯甲烷,搅拌萃取,静置分层,取二氯甲烷层,浓缩得到式IV化合物;
(3)将式IV化合物溶解于乙醇中,加入1mol/L氢氧化钠溶液,50~55℃搅拌反应1~1.5h,反应完毕后,降温至0~5℃,缓慢滴加1mol/L盐酸溶液,调节pH至3,加入二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,浓缩得式V化合物;
(4)在温度0~5℃,将式V化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中,搅拌反应2h,反应完毕后,加入水和二氯甲烷,萃取分层,取二氯甲烷层,依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L柠檬酸水溶液洗涤,分取二氯甲烷层,干燥,滤液浓缩得式I化合物,即莫西沙星杂质C。
2.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,步骤(1)中式II化合物:氢氧化钠:(Boc)2O的摩尔比为1:1.3~1.6:1.1~1.4。
3.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,步骤(2)中所述的缚酸剂是指氢氧化钾,氢化钠,乙醇钠,叔丁醇钾中的一种;乙基化试剂是指碘乙烷,溴乙烷,硫酸二乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,所述的式III化合物:缚酸剂:乙基化试剂摩尔比为1:4:4。
5.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,所述的缚酸剂是叔丁醇钾,乙基化试剂是溴乙烷。
6.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,所述的缚酸剂是氢氧化钾,乙基化试剂是硫酸二乙酯。
7.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,步骤(4)中,式V化合物与三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂的重量体积比为1:5~7,w/v,单位g/mL。
8.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,步骤(4)中还可包括莫西沙星杂质C的精制步骤,即:将上述杂质C粗品加入异丙醇和水的混合溶剂中,加入活性炭,搅拌回流,过滤,滤液在-10~-5℃静止析晶7~8h,得到莫西沙星杂质C的精制品。
9.根据权利要求8所述的制备莫西沙星杂质C的方法,其特征在于,精制步骤中混合溶剂的体积配比为异丙醇:水=3:1。
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