CN104945399B - 一种莫西沙星杂质c的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明报道了一种莫西沙星杂质C的制备方法，具体是以莫西沙星杂质E为起始原料，经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护共计四步反应，最后经一次重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本发明具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高，可应用与对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种莫西沙星杂质C的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride）化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-[（4αS,7αS）-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，Cas No.: 151096-09-2，具有下式所示的化学结构：
盐酸莫西沙星是德国拜耳医药公司研制的超广谱喹诺酮类抗生素，于1999年9月首次在德国上市，同年12月获FDA批准在美国上市。盐酸莫西沙星具有广谱的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性、支原体、衣原体、军团菌等活性远优于环丙沙星，并且对厌氧菌有效。它在人体半衰期长，每日给药1次400mg。临床主要用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品具有广谱，高效，低毒，呈低水平耐药，几乎没有光敏反应等优点，被认为是“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。
盐酸莫西沙星的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E这5种杂质，此5种杂质的结构如下：
在上述质量标准中，该5种杂质采用混合对照的方法进行系统适应性试验以控制杂质，但是并未采用杂质对照品法进行定量控制。现有文献中也未见有关于制备莫西沙星杂质C的高效的合成方法。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》（【H】GPH3-1，第6～7页）指出：有机杂质的检测一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，须采用峰面积法，具体定量方法采用外标法（杂质对照品法），外标法定量比较准确。
莫西沙星杂质C是莫西沙星质量标准中所需关注的重点杂质之一，其对于莫西沙星杂质的相关研究意义非常重大。因此，提供一种简便高效制备高纯度的莫西沙星杂质C的方法，对于莫西沙星杂质的相关研究意义重大。它可以用于莫西沙星生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高莫西沙星的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
发明内容
为了提高盐酸莫西沙星的质量，降低临床用药的风险，本发明的目的是提供一种莫西沙星杂质C的制备方法，通过该法能够快速、简便、高效地得到杂质对照品，对采用外标法（即杂质对照品法）严格控制盐酸莫西沙星的质量等方面做出贡献。
本发明提供一种莫西沙星杂质C（式I化合物）的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将莫西沙星杂质E（式II，即：1-环丙基-7-﹛（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，待内温降至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2～3h，缓慢升至内温30～35℃，继续搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得式III化合物；
（2）将式III化合物溶解于无水四氢呋喃THF中，加入缚酸剂，搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式IV 化合物；
（3）将式IV 化合物溶解于乙醇中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式V 化合物；
（4）在温度0～5℃，将式IV 化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得式I化合物，即莫西沙星杂质C。
进一步地，步骤（1）中式II化合物：氢氧化钠：（Boc）2O的摩尔比为1：1.3～1.6：1.1～1.4。
进一步地，步骤（2）中所述的缚酸剂是指氢氧化钾，氢化钠，乙醇钠，叔丁醇钾中的一种；乙基化试剂是指碘乙烷，溴乙烷，硫酸二乙酯中的一种。
更进一步地，所述的式III化合物：缚酸剂：乙基化试剂摩尔比为1：4：4。
优选地，所述的缚酸剂是叔丁醇钾，乙基化试剂是溴乙烷，或者：缚酸剂是氢氧化钾，乙基化试剂是硫酸二乙酯。
优选地，式IV 化合物与三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂的重量体积比为1：5～7（w/v，单位g/mL）。
进一步地，步骤（4）中还可包括莫西沙星杂质C的精制步骤，即：将上述杂质C粗品加入异丙醇和水的混合溶剂中，加入活性炭，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品。
更进一步优选地，精制步骤中混合溶剂的体积配比为异丙醇：水=3:1。
本发明方案公开了一种简捷的制备莫西沙星杂质C的方法。从化学结构角度分析，杂质E、杂质C以及莫西沙星同属于一种喹诺酮甲酸的化学母核，区别在于8位的取代基不同。莫西沙星8位是甲氧基，杂质E是羟基，杂质C是乙氧基。杂质E可由莫西沙星去甲基化得到；以杂质E为基础进行乙基化，即可方便地制得莫西沙星杂质C。
但是，申请人在具体的试验过程中遇到了化学选择性问题，申请人通过选择恰当的合成路线，选用合适的试剂和步骤，最终解决了相关问题，实现了本发明目的。本发明方案具备的技术优势，以及取得的有益技术进步，详述如下：
（1）以莫西沙星杂质E为起始原料，通过官能团的转换，快捷制得杂质C，避免了从相关的苯甲酸衍生物起始，一步步地构建喹诺酮母核的冗长步骤，提高了合成效率。莫西沙星杂质E可由莫西沙星进行去甲基化反应得来，十分方便。
（2）在使用乙基化试剂对杂质E的8位羟基进行乙基化的同时，由于化学选择性较差的原因，壬烷环的氮原子上很可能也发生N-乙基化；同时，裸露的羧基在强碱条件下与活性卤代烷也容易发生酯化反应。申请人通过大量的试验摸索，发现：首先，在步骤（1）和步骤（4）进行氨基的Boc保护和脱除，起到了事先将氨基保护起来，避免产生N-乙基化副产物的作用；其次，针对在使用乙基化试剂之后，难以避免产生的酯化双取代物，可以使用中等浓度的氢氧化钠溶液将羧基上的乙酯选择性水解，而不影响氧原子上的乙基醚结构，巧妙地解决了两个“选择性”较差的技术问题。
（3）对于莫西沙星杂质C的重结晶研究是一个复杂的探索过程，经过溶剂筛选和纯度比对，申请人最终确定采用异丙醇：水=3:1（v/v），并且低温（-10～-5℃）静置析晶的方式，可以将精制品的HPLC的纯度达到99.6～99.8%，重现性良好。
综上所述，本发明报道的莫西沙星杂质C的制备方法，是将盐酸莫西沙星杂质E为起始原料，经过氨基的Boc保护、乙基化、酯水解以及脱除Boc保护基共计四步反应，仅外加一次重结晶操作，即可得到高纯度的莫西沙星杂质C精制品。本发明方案具有合成路线简短，操作简单，所得杂质产物纯度较高（HPLC纯度99.6%～99.8%），可应用于对照品研究等特点。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
将莫西沙星杂质E（20.0g，0.052mol）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂220mL中，加入氢氧化钠（1.0g，0.026mol），待内温降至0℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O（12.4g，0.057mol）的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温0℃反应2h，缓慢升至内温30℃，继续搅拌反应12h，反应完毕后，降温至0℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得到式III化合物21.4g，收率85%。
将式III化合物（21.4g，0.04mol）溶解于无水THF100mL中，加入氢氧化钾（8.9g，0.16mol），搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂硫酸二乙酯（24.7g，0.16mol）的无水THF溶液40mL，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液40mL进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物20.0g，收率84%。
将式IV 化合物（20.0g，0.037mol）溶解于乙醇80mL中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液80mL，50℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式V 化合物17.0g，收率90%。
在温度0～5℃，将式V 化合物（17.0g，0.033mol）溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂85mL中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得到式I化合物11.7g，收率86%，即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品11.7g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中110mL，加入活性炭0.8g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品10.5g，收率90%。HPLC纯度99.8%。
实施例2
将莫西沙星杂质E（15g，0.038mol）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂150mL中，加入氢氧化钠（2.3g，0.057mol），待内温降至5℃，缓慢滴加(Boc)2O（10.7g，0.049mol）的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温5℃反应2～3h，缓慢升至内温35℃，继续搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得到式III化合物15.6g，收率83%。
将式III化合物（15.6g，0.032mol）溶解于无水THF 95mL中，加入氢化钠（5.1g，含量60%，0.128mol），搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂碘乙烷（20.0g，0.128mol）的无水THF溶液48mL，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液45mL进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物13.9g，收率80%。
将式IV 化合物（13.9g，0.025mol）溶解于80mL乙醇中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液80mL，55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式V 化合物11.7g，收率89%。
在温度0～5℃，将式V 化合物（11.7g，0.022mol）溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂82mL中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得到式I化合物8.1g，收率85%，即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品8.1g加入体积比2:1的异丙醇/水混合溶剂中85mL，加入活性炭0.5g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品7.3g，收率89%。HPLC纯度99.6%。
实施例3
将莫西沙星杂质E（10g，0.026mol）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂95mL中，加入氢氧化钠（1.4g，0.036mol），待内温降至0～5℃，缓慢滴加(Boc)2O（6.7g，0.031mol）的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温3℃反应2.5h，缓慢升至内温33℃，继续搅拌反应13h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得到式III化合物10.2g，收率81%。
将式III化合物（10.2g，0.021mol）溶解于无水THF 100mL中，加入乙醇钠（5.7g，0.084mol），搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂溴乙烷（9.1g，0.084mol）的无水THF溶液30mL，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液30mL进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物9.3g，收率82%。
将式IV 化合物（9.3g，0.017mol）溶解于乙醇50mL中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液50mL，53℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液15mL，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式V 化合物8.04g，收率91%。
在温度0～5℃，将式V 化合物（8.04g，0.016mol）溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂48mL中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得到式I化合物5.5g，收率85%，即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品5.5g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中60mL，加入活性炭0.8g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品4.9g，收率90%。HPLC纯度99.6%。
实施例4
将莫西沙星杂质E（30g，0.077mol）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂300mL中，加入氢氧化钠（4.6g，0.116mol），待内温降至2℃，缓慢滴加(Boc)2O（21.8g，0.10mol）的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温2℃反应2～3h，缓慢升至内温30～35℃，继续搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得到式III化合物32.5g，收率86%。
将式III化合物（32.5g，0.066mol）溶解于无水THF 300mL中，加入叔丁醇钾（29.6g，0.264mol），搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂溴乙烷（28.7g，0.264mol）的无水THF溶液55mL，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液40mL进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物31.0g，收率86%。
将式IV 化合物（31.0g，0.057mol）溶解于乙醇130mL中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液130mL，52℃搅拌反应1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式V 化合物27.0g，收率92%。
在温度0～5℃，将式V 化合物（27.0g，0.052mol）溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂135mL中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得到式I化合物18.8g，收率86%，即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品18.8g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中200mL，加入活性炭1.0g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品17.1g，收率91%。HPLC纯度99.8%。
实施例5
将莫西沙星杂质E（40g，0.103mol）溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂380mL中，加入氢氧化钠（6.6g，0.164mol），待内温降至4℃，缓慢滴加(Boc)2O（31.4g，0.144mol）的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温2℃反应3h，缓慢升至内温32℃，继续搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L 柠檬酸水溶液至pH=3，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得到式III化合物42.3g，收率84%。
将式III化合物（42.3g，0.086mol）溶解于无水THF350mL中，加入叔丁醇钾（38.5g，0.344mol），搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂碘乙烷（53.6g，0.344mol）的无水THF溶液70mL，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液50mL进行搅拌，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV 化合物40.3g，收率86%。
将式IV 化合物（40.3g，0.074mol）溶解于乙醇160mL中，加入1mol/L 氢氧化钠溶液160mL，51℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L 盐酸溶液25mL，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式V 化合物34.3g，收率90%。
在温度0～5℃，将式V 化合物（34.3g，0.066mol）溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂175mL中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L 柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得到式I化合物23.7g，收率86%，即莫西沙星杂质C。
将杂质C粗品23.7g加入体积比3:1的异丙醇/水混合溶剂中240mL，加入活性炭1.0g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品21.3g，收率90%。HPLC纯度99.7%。
实施例6
莫西沙星杂质E的制备方法
取盐酸莫西沙星（20g，0.05mol），用水400mL溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7～8，再加入乙酸乙酯（300ml×2）萃取水相，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥1h，过滤，滤液浓缩至干，将剩余物溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF 200mL中。
在氮气保护下，将六甲基二硅氧烷（21.1g，0.13mol）和铝粉（4.3g，0.16mol）在温度65℃加热搅拌，缓慢加入固体碘（33g，0.13mol），升温至150℃，回流反应2h，缓慢降至室温，过滤除去不溶物，得到新鲜制备的三甲基碘硅烷的粗品油状物，约50g。在氮气保护下，将所得三甲基碘硅烷油状物（50g，0.25mol）加入到莫西沙星游离碱溶液中，加入碘化钠（4.5g，0.03mol），70℃回流反应11h，薄层板监测反应进程。反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷溶解残余物，缓慢滴加到冷却的碳酸氢钠溶液中，5℃搅拌0.5h，缓慢滴加冰醋酸调节pH=7；过滤，将滤液分取二氯甲烷层，浓缩至干，得到莫西沙星杂质E粗品固体15.1g，收率85%。将上述杂质E粗品15.1g，加入体积比为1:1的乙醇/水混合溶剂230mL中，加入活性炭0.3g，搅拌回流，过滤，滤液在5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质E的精制品12.5g，精制收率83%，总收率71%。HPLC纯度99.7%。
实施例7 对比试验例
莫西沙星杂质C的精制
将杂质C粗品（10g，0.024mol）加入无水乙醇210mL中加热回流，溶解清澈较困难，无水乙醇体积使用量需是粗品重量的20倍（体积重量比，单位mL/g）；接着，加入活性炭0.8g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品8.1g，收率81%。HPLC纯度98.3%。
将杂质C粗品（10g，0.024mol）加入体积比1:1的无水乙醇/水混合溶剂175mL中，再加入活性炭0.8g，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品8.5g，收率85%。HPLC纯度97.9%。
实施例8
莫西沙星杂质C的结构确证数据：
质谱(AGILENT 1100 LC/MS质谱仪，溶剂甲醇，ESI(+)，70V)
MS（ESI）：416.5[M+H]+
核磁氢谱数据
氢谱共有16组峰，3组活泼氢，2组是溶剂DMSO和水峰，除溶剂外，比例是1:1:1:1:1:2:5:1:1:1:1:4:3:1:2:1，与分子组成C22H27ClFN3O4相符。δ0.8245-0.8663(m，1H)， δ1.0170-1.0926(m，2H)，δ1.1791-1.2826(m，1H) 仲碳氢，归属为H13，H13+H12，H12；在COSY谱中与这三组峰相关的δ4.0799-4.1610（m，2H）其中之一归属为H11，δ1.2546-1.2826（t，3H），伯碳氢，归属为H22；在COSY谱中与相关的δ3.6753-3.8913（m，5H）其中两个氢归属为H21；δ1.6808-1.8292(m，4H)，仲碳氢，归属为H17，H18；在COSY谱中与H17，H18相关的叔碳氢；δ2.6478-2.6550(d，1H)归属为H19；仲碳氢δ2.8990-2.9430(t，1H)，δ3.1538-3.1790(d，1H)，归属为H16；δ3.3142，H2O；在COSY谱图中与与H19相关的δ3.6753-3.8913(m，5H)中叔碳氢归属为H15，仲碳氢为H20；从HSQC谱图知δ3.5721-3.5964(d，1H)；δ4.0799-4.1610（m，2H）对应同一个仲碳，所以归属为H14；即δ3.5721-3.5964(d，1H)为H14，δ4.0799-4.1610（m，2H）为H14，H11；δ3.6753-3.8913(m，5H)为H20，H21，H15。
核磁碳谱数据
根据HSQC谱和氢谱，碳谱归属如下：δ8.58，仲碳，C13；δ9.84，仲碳，C12； δ13.83，伯碳，C22；δ17.84，仲碳，C17；δ20.49，仲碳，C18；δ34.09-34.12，叔碳，C19；δ38.66-40.33，DMSO; δ40.76，叔碳，C11；δ41.47，仲碳，C16；δ51.66-51.77，仲碳，C20；δ54.03，叔碳，C15；δ54.46-54.51，仲碳，C14；δ69.72，仲碳，C21；δ106.14-106.46，叔碳，C5；δ150.50，叔碳，C2；δ175.95，羰基季碳，在HMBC中与H2，H5相关归属为H4；δ165.74，羰基季碳，在HMBC中与H2相关归属为H23；δ154.24，δ150.93，季碳，在HMBC谱中与H5相关，归属为C6，C8；δ138.81-138.90，季碳，在HMBC谱中与H2，H14，H20相关，归属为C7；δ136.81-136.94，季碳，在HMBC谱中与H5相关，归属为C9； δ134.87，季碳，在HMBC谱中与H2，H5相关归属为C10，δ117.31，季碳，归属为C3。
HPLC纯度测定方法
取莫西沙星杂质C适量，加缓冲溶液（配置方法：0.5g四丁基硫酸氢铵，1.0g磷酸二氢钾，加水500ml溶解后，加2ml磷酸，用水稀释至1000ml，摇匀,即得）制得供试品液.采用Agilent苯基柱（5μm，4.6×250mm），调整流动相比例为缓冲溶液-甲醇（76：24），控制流速1.5ml/min,检测波长为293nm，柱温为45℃，分别精密量取10μL的供试品溶液注入液相色谱仪（岛津LC-20A高效液相色谱仪），记录色谱图和结果。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将莫西沙星杂质E(式II，即：1-环丙基-7-﹛(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-羟基-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸)溶解于体积比1:1的1,4-二氧六环/水的混合溶剂中，加入氢氧化钠，待内温降至0～5℃，缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(Boc)2O的1,4-二氧六环溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2～3h，升至内温30～35℃，搅拌反应12～14h，反应完毕后，降温至0～5℃，滴加0.5mol/L柠檬酸水溶液至pH＝3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩至干，得式III化合物；
(2)将式III化合物溶解于无水THF中，加入缚酸剂，搅拌均匀，待内温降至0～5℃，缓慢滴加乙基化试剂的无水THF溶液，滴毕，保持内温0～5℃反应2h，继续升温至回流反应10～12h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加氨水溶液进行搅拌，加入二氯甲烷，搅拌萃取，静置分层，取二氯甲烷层，浓缩得到式IV化合物；
(3)将式IV化合物溶解于乙醇中，加入1mol/L氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应1～1.5h，反应完毕后，降温至0～5℃，缓慢滴加1mol/L盐酸溶液，调节pH至3，加入二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，浓缩得式V化合物；
(4)在温度0～5℃，将式V化合物溶解于体积比1:1的三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌反应2h，反应完毕后，加入水和二氯甲烷，萃取分层，取二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠溶液和0.5mol/L柠檬酸水溶液洗涤，分取二氯甲烷层，干燥，滤液浓缩得式I化合物，即莫西沙星杂质C。
2.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，步骤(1)中式II化合物：氢氧化钠：(Boc)2O的摩尔比为1：1.3～1.6：1.1～1.4。
3.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的缚酸剂是指氢氧化钾，氢化钠，乙醇钠，叔丁醇钾中的一种；乙基化试剂是指碘乙烷，溴乙烷，硫酸二乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，所述的式III化合物：缚酸剂：乙基化试剂摩尔比为1：4：4。
5.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，所述的缚酸剂是叔丁醇钾，乙基化试剂是溴乙烷。
6.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，所述的缚酸剂是氢氧化钾，乙基化试剂是硫酸二乙酯。
7.根据权利要求4所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，步骤(4)中，式V化合物与三氟乙酸/二氯甲烷的混合溶剂的重量体积比为1：5～7，w/v，单位g/mL。
8.根据权利要求1所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，步骤(4)中还可包括莫西沙星杂质C的精制步骤，即：将上述杂质C粗品加入异丙醇和水的混合溶剂中，加入活性炭，搅拌回流，过滤，滤液在-10～-5℃静止析晶7～8h，得到莫西沙星杂质C的精制品。
9.根据权利要求8所述的制备莫西沙星杂质C的方法，其特征在于，精制步骤中混合溶剂的体积配比为异丙醇：水＝3:1。
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