CN106928217A - 一种莫西沙星类似物及其制备方法、用途 - Google Patents

一种莫西沙星类似物及其制备方法、用途 Download PDF

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傅雪琦
沈羽君
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了如图所示的一种莫西沙星类似物Y的制备方法及用途。以莫西沙星为原料，先对7位侧链上的仲氨基上保护基进行保护，再对3位羧基进行酰氯化、乙酯酯化，脱去氨基保护剂后得莫西沙星类似物Y。类似物Y的制备为盐酸莫西沙星有关物质的分析提供了对照品。

Description

一种莫西沙星类似物及其制备方法、用途
技术领域
本发明公开了一种莫西沙星类似物Y及其制备方法、用途。
背景技术
盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢--4-氧代-3-喹啉甲酸盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
盐酸莫西沙星的质量标准在欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，其结构如下：
。
专利201310298358.2《一种盐酸莫西沙星杂质F的制备方法》公开了盐酸莫西沙星杂质F的制备方法，其结构如下：
。
Photochem. Photobiol. Sci. 2012,11,351文献中公开报道，在稳定性的实验过程中，盐酸莫西沙星易发生光解反应，产生光降解杂质；专利201410454066.8《一种盐酸莫西沙星杂质的制备方法、检测方法和用途》公开了该杂质的一种制备方法，其结构如下：
。
目前尚未见如下结构杂质Y制备方法的报道，本发明的目的在于公开盐酸莫西沙星杂质Y的制备方法及其用途：
。
发明内容
莫西沙星类似物Y通过以下线路合成。
。
类似物Y的合成方法包括如下步骤：
（1）、将1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即莫西沙星溶于二氯甲烷中，加入氨基保护基试剂、三乙胺，搅拌反应，减压浓缩蒸去溶剂；
（2）、步骤（1）中产物溶于二氯甲烷中，滴加入酰氯化试剂，搅拌反应毕，浓缩蒸干；
（3）、步骤（2）的产物溶于二氯甲烷中，滴加入乙酯化试剂，搅拌反应毕，浓缩蒸干；
（4）、步骤（3）的产物进行脱保护基操作，得类似物Y。
所述步骤（1）中所述氨基保护基试剂优选为Boc2O，即二碳酸二叔丁酯。
所述步骤（2）中所述酰氯化试剂优选为氯化亚砜、草酰氯。
所述步骤（3）中所述乙酯化试剂为乙醇。
所述步骤（4）中所述脱保护基操作为，将步骤（3）的产物加入三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶剂中反应至完全，或者将步骤（3）的产物加入浓盐酸的甲醇溶液中反应至完全。
所述莫西沙星类似物Y可用作为盐酸莫西沙星的杂质对照品，采用对照品法对盐酸莫西沙星中可能含有的该化合物进行定量分析，从而达到控制盐酸莫西沙星中该化合物含量的目的。
附图说明
附图1是典型色谱图。
具体实施方式
实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。
实施例1 莫西沙星类似物Y的制备。
向100ml烧瓶加入莫西沙星2.00g，二氯甲烷20.00ml，三乙胺0.61g，（Boc）2O1.31g，常温搅拌反应3h，蒸掉溶剂，柱层析提纯；产物用新鲜的二氯甲烷20ml溶解，滴入1滴DMF，滴入SOCl2 0.5ml，回流反应1h，将溶剂旋干；用新鲜二氯甲烷15ml溶解残留物，将该溶液缓慢滴入5ml二氯甲烷+2ml无水乙醇的溶液中，回流反应1h，将溶剂旋干；将残留物加入到10ml 三氟乙酸：二氯甲烷=1:1的混合液中，室温反应2h，柱层析分离，收集目标产物莫西沙星类似物Y，得0.89g。
实施例2 莫西沙星类似物Y的制备。
向100ml烧瓶加入莫西沙星2.00g，二氯甲烷20.00ml，三乙胺0.70g，（Boc）2O1.31g，常温搅拌反应5h，减压蒸去溶剂；残留物用新鲜的二氯甲烷20ml溶解，滴入2滴DMF，温度降至0℃，缓慢滴加草酰氯1.00g，滴毕，升至室温，搅拌3h。将溶剂减压旋干；用新鲜二氯甲烷15ml溶解残留物，将该溶液缓慢滴入5ml二氯甲烷+2ml无水乙醇的溶液中，回流反应1h，将溶剂旋干；将残留物加入到10ml甲醇中，滴入2ml浓盐酸，升温至70℃反应4h，冷却过滤，湿品以乙醇4ml精制，结晶过滤，烘干得莫西沙星类似物Y 0.71g。
实施例3 莫西沙星类似物与莫西沙星的HPLC分离。
色谱条件。
项目 参数 项目 参数
色谱 岛津HPLC色谱系统，LC-2010AHT，配备Class-VP工作站 色谱柱型号 Phenyl色谱柱，250×4.6mm，5μm
流速 1.3ml/min 预柱 Phenyl柱
检测波长 293nm 柱温 45℃
流动相 水溶液（0.5g/L四丁基硫酸氢铵、1.0g/L磷酸二氢钾、3.4g/L磷酸）-甲醇（72:28） 溶剂A 0.5g/L四丁基硫酸氢铵、1.0g/L磷酸二氢钾、0.050g/L无水亚硫酸钠、2ml/L磷酸的水溶液
以溶剂A配制每1ml约含盐酸莫西沙星1mg、莫西沙星类似物Y 0.3mg的供试品溶液进样，如附图1，盐酸莫西沙星的保留时间为17.999min，莫西沙星类似物Y的保留时间为24.176min，分离度良好。

Claims (6)

1.一种结构如式(I)莫西沙星类似物Y 1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：
式(I)
（1）、将1-环丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，即莫西沙星溶于二氯甲烷中，加入氨基保护基试剂、三乙胺，搅拌反应，减压浓缩蒸去溶剂；
（2）、步骤（1）中产物溶于二氯甲烷中，滴加入酰氯化试剂，搅拌反应毕，浓缩蒸干；
（3）、步骤（2）的产物溶于二氯甲烷中，滴加入乙酯化试剂，搅拌反应毕，浓缩蒸干；
（4）、步骤（3）的产物进行脱保护基操作，得莫西沙星类似物Y。
2.根据权利要求1所述的一种莫西沙星类似物Y的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述氨基保护基试剂为Boc2O，即二碳酸二叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的一种莫西沙星类似物Y的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种莫西沙星类似物Y的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述乙酯化试剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种莫西沙星类似物Y的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述脱保护基操作为，将步骤（3）的产物加入三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶剂中反应至完全，或者将步骤（3）的产物加入浓盐酸的甲醇溶液中反应至完全。
6.结构如式（I）的莫西沙星类似物Y可用作为盐酸莫西沙星的杂质对照品，采用对照品法对盐酸莫西沙星中可能含有的该化合物进行定量分析，从而达到控制盐酸莫西沙星中该化合物含量的目的。
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