CN106008283B - 牛磺酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,它是以牛磺酸为起始原料,依次经氨基保护反应、氯化反应、氨解反应以及脱保护和成盐四步反应得到牛磺酰胺盐酸盐;所述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯,氨基保护反应是在氢氧化钠和水的存在下进行的,氨基保护反应温度为5~15℃;所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜,氯化反应温度为60~70℃;所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行,氨解反应温度为5~15℃。本发明的四步反应总收率可达80%以上,产物纯度可达99%以上,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
牛磺酰胺盐酸盐的化学名称为2-氨基乙基磺酰胺盐酸盐,是一种应用广泛的非抗生素类抗感染药物,其结构式如式1所示:
。
现有制备牛磺酰胺盐酸盐的路线如下:
。
该路线是以牛磺酸(式2化合物)为起始原料,依次经氨基保护、氯化、氨解、脱保护、成盐五步反应制得,该路线的的不足在于:(1)采用邻苯二甲酸酐进行氨基保护反应温度较高,需要在110℃以上,而且需要采用毒性较大的水合肼进行脱保护,安全性较低;(2)采用五氯化磷进行氯化反应不仅导致后处理困难,而且环境污染较大。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题,提供一种反应温和、安全性较高、绿色环保、适合工业化大生产的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法。
实现本发明上述目的的技术方案是:一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,它是以牛磺酸为起始原料,先经氨基保护反应得到化合物3,然后经氯化反应得到化合物4,再经氨解反应得到化合物5,最后经脱保护和成盐得到牛磺酰胺盐酸盐。
所述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯。
所述氨基保护反应是在碱性催化剂的存在下进行的;所述碱性催化剂为氢氧化钠。
所述氨基保护反应是在水中进行的。
所述氨基保护反应温度为0~30℃,优选为0~20℃,更优选为5~15℃。
所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜。
所述氯化反应温度为60~70℃。
所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行。
所述氨解反应温度为0~30℃,优选为0~20℃,更优选为5~15℃。
所述脱保护和成盐为同时进行或者先后进行,优选为同时进行。
所述同时进行是指将化合物5加入到盐酸中,升温至回流,得到牛磺酰胺盐酸盐。
所述盐酸的浓度为5~37wt%。
本发明具有的积极效果:
(1)本发明的氨基保护反应条件温和,而且脱保护无需毒性试剂,安全性较高。
(2)本发明的氯化反应后处理简单,绿色环保。
(3)本发明将成盐与脱保护同时进行,不仅简化了工艺,而且降低了生产成本。
(4)本发明的四步反应总收率可达80%以上,产物纯度可达99%以上,适合工业化大生产。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,具有以下步骤:
①向反应瓶中加入80g的牛磺酸(0.64mol)、160g的水、93.4g浓度为27.4wt%的氢氧化钠溶液以及80mL的四氢呋喃,搅拌下降温至5±2℃,在该温度下滴加115g的氯甲酸苄酯(0.67mol),约1h滴完,继续滴加93.4g浓度为27.4wt%的氢氧化钠溶液,滴完在10±2℃的温度下保温反应,2h后反应完全,得到苄氧羰基氨基乙基磺酸。
减压浓缩四氢呋喃,乙酸乙酯(200mL×2)萃取,向水相中加入500mL的甲苯,升温至回流并分水,至无水滴分出,直接用于下步反应。
反应式如下:
。
②氮气保护下,向步骤①的反应体系中加入5mL的DMF,升温至65±2℃,在该温度下缓慢滴加152g的氯化亚砜(1.28mol),约0.5h滴完,在该温度下保温反应5h。
反应结束后,降温至55±2℃,减压浓缩甲苯,抽滤,干燥,得163.3g的棕色固体化合物4苄氧羰基氨基乙基磺酰氯,收率为91.9%(以牛磺酸计)。
反应式如下:
。
③向反应瓶中加入120mL的浓氨水(3.12mol),搅拌下降温至5±2℃,在该温度下滴加含有150.7g化合物4(0.543mol)的150mL四氢呋喃溶液,约0.5~1h滴完,然后在10±2℃的温度下保温反应2h。
反应结束后,减压浓缩四氢呋喃,抽滤,滤饼溶于224mL甲醇,控温20℃打浆2h,抽滤,干燥,得133.9g类白色固体化合物5苄氧羰基氨基乙基磺酰胺,收率为95.6%。
反应式如下:
。
④向反应瓶中加入108.1g的化合物5(0.42mol)、162mL的水以及162mL的浓盐酸(37wt%),升温至回流反应1h。
反应结束后,降温至55℃,减压浓缩至108mL,加入648mL甲醇和1g活性炭,回流0.5h,热滤,降温至5±2℃,析晶2h,抽滤,烘干,得61.2g白色结晶性粉末化合物1,纯度为99.3%(HPLC),收率为91.0%。
反应式如下:
。
(实施例2~实施例5)
各实施例的方法与实施例1基本相同,不同之处在于步骤④,具体见表1。
表1
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | |
水 | 160mL | 65mL | - | 605mL | 380mL |
浓盐酸 | 160mL | 240mL | 300mL | 80mL | 120mL |
产物重量 | 61.2g | 61.5g | 62.0g | 60.6g | 61.0g |
纯度 | 99.3% | 99.4% | 99.5% | 99.0% | 99.1% |
收率 | 91.0% | 91.5% | 92.2% | 90.1% | 90.7% |
Claims (6)
1.一种牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:它是以牛磺酸为起始原料,先经氨基保护反应得到化合物3苄氧羰基氨基乙基磺酸,然后经氯化反应得到化合物4苄氧羰基氨基乙基磺酰氯,再经氨解反应得到化合物5苄氧羰基氨基乙基磺酰胺,最后经脱保护和成盐得到牛磺酰胺盐酸盐;上述氨基保护反应采用的氨基保护基团为氯甲酸苄酯;所述脱保护和成盐为同时进行;所述同时进行是指将化合物5加入到盐酸中,升温至回流,得到牛磺酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述氨基保护反应是在氢氧化钠和水的存在下进行的。
3.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述氨基保护反应温度为5~15℃。
4.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述氯化反应采用的氯化试剂为氯化亚砜,氯化反应温度为60~70℃。
5.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述氨解反应是在四氢呋喃中由浓氨水进行,氨解反应温度为5~15℃。
6.根据权利要求1所述的牛磺酰胺盐酸盐的制备方法,其特征在于:所述盐酸的浓度为5~37wt%。
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