CN110684024B - 一种莫西沙星降解杂质的合成方法 - Google Patents
一种莫西沙星降解杂质的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一种莫西沙星降解杂质的合成方法，所述方法包括：(1)将式1所示化合物与对甲基苯磺酰氯接触，反应得到式2所示化合物；(2)将式2所示化合物进行氧化反应，得到式3所示化合物；(3)将式3所示化合物进行脱对甲苯磺酰基得式4所示化合物；(4)将式4所示化合物与式5化合物进行取代反应，得到式6所示化合物；(5)将式6所示化合物进行酸性水解，得到式7所示化合物。本申请提供了定向合成式7所示化合物的方法，利用该方法，能有效制备式7化合物，同时，使得式7化合物在莫西沙星降解杂质的有关物质检查时可以作为杂质对照品。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种莫西沙星降解杂质的合成方法。
背景技术
莫西沙星是氟喹诺酮类抗菌药，DNA拓扑异构酶抑制剂，可用于治疗金葡菌、流感杆菌、肺炎球菌等引起的社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，急性窦炎等；属第四代喹诺酮类抗菌药物，是新一代抗菌谱广的抗生素。该品对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性，特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强大。临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作)社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，是治疗呼吸道感染较好的药物。式7所示化合物为莫西沙星降解的杂质，文献(Photochem.Photobiol.Sci.,2012,11,351)首次提到了该杂质，但未提及合成方法；文献(Research on Chemical Intermediates 2015,41,10,7827–7845)中提到了用高锰酸钾氧化降解莫西沙星时发现该杂质，但该方法反应产物组分复杂，不易分离纯化，不适合定向制备该杂质。
因此，本领域渴望一种定向制备该杂质的高效合成方法，对于盐酸莫西沙星的质量研究具有重要意义，对于盐酸莫西沙星的临床用药安全提供重要的指导意义。
发明内容
本申请旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本申请的一个目的在于提出式7所示化合物(莫西沙星降解杂质)的合成方法，利用该方法，可以高效制备高纯度式7所示化合物。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，所述式7所示化合物的化学结构如下：
所述的合成方法包括如下步骤：
(1)将式1((S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷)所示化合物与对甲基苯磺酰氯接触，反应得到式2所示化合物；
(2)将式2所示化合物进行氧化反应，得到式3所示化合物；
(3)将式3所示化合物进行脱对甲苯磺酰基反应，得到式4所示化合物；
(4)将式4所示化合物与式5化合物(即1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸及乙酸酐)进行取代反应，得到式6所示化合物；
(5)将式6所示化合物进行酸性水解，得到式7所示化合物；
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，其中，在步骤(1)中是在第一有机溶剂中，使式1所示化合物与对甲基苯磺酰氯进行磺酰化反应；
任选地，所述第一有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，可选为乙腈；
任选地，所述对甲基苯磺酰氯与所述式1所示化合物的摩尔比为0.5:1～1:1，可选为0.5:1；
任选地，所述第一有机溶剂与所述式1所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g，可选为10ml/g。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，其中，所述步骤(2)是在第二有机溶剂中，使式2所示化合物与碘及碳酸氢钠接触，进行氧化反应；
任选地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，可选地，所述混合溶剂中四氢呋喃与水的体积比为2:1；
任选地，所述第二有机溶剂与所述式2所示化合物的体积质量比为100ml/g～200ml/g，可选为150ml/g；
任选地，所述碘与所述式2所示化合物的摩尔比为5:1～10:1，可选为7.5:1；
任选地，所述的碳酸氢钠与所述式2所示化合物的摩尔比为5:1～15:1，可选为10:1；
任选地，所述氧化反应的温度为20-30℃，可选为25℃。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，其中，所述步骤(3)为：先将式3所示化合物与氢溴酸、乙酸和苯酚的混合物接触反应；
任选地，氢溴酸、乙酸与式3所示化合物的体积:体积:质量之比为10:2.5:1(ml:ml:g)，这里，所述氢溴酸的浓度为40质量％；
任选地，苯酚与式3所示化合物的质量比为1:1；
任选地，所述反应的温度为80℃～100℃，可选为90℃；所述反应的时间为6～10小时，可选为8小时。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，其中，所述步骤(4)是在第三有机溶剂中，存在有机碱的条件下，式4所示化合物和式5所示化合物接触反应；
任选地，所述第三有机溶剂为乙腈，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，可选为乙腈；
任选地，所述有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等中的一种或多种，可选为三乙胺；
任选地，所述接触反应的温度为75℃～85℃，接触反应的时间为2～4小时；
任选地，所述有机碱与所述式4所示化合物的摩尔比为2.0:1～3.0:1，可选为2.5:1；
任选地，所述式5所示化合物与所述式4所示化合物的摩尔比1.2:1～1.8:1，可选为1.5:1；
任选地，所述第三有机溶剂与所述式5所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g，可选为10ml/g。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种莫西沙星降解杂质即化合物式7的合成方法，其中，所述步骤(5)中，在第四有机溶剂中，存在酸的条件下，式6所示化合物和酸接触反应；
任选地，所述第四有机溶剂为乙腈和乙醇中的一种或两种的混合物；可选为乙腈；
任选地，式6所示化合物和酸接触反应时间为0.5～1.5小时，可选为1.0小时；
任选地，式6所示化合物和酸接触反应温度为-5℃～10℃，可选为0℃～5℃。
利用本申请的合成方法，能有效制备式7化合物，所得产物纯度高，使得该化合物在莫西沙星降解杂质的有关物质检查时能够作为杂质对照品。
本申请的合成方法能够快速有效地制备式7所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，操作简单，原料易得，适合放大制备，所得产物收率和纯度高，性质稳定。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。
在本申请的描述中，需要理解的是，“多个”或“多种”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
相比于现有技术，本申请式7所示化合物的合成方法，可以实现下列优点至少之一：
1、根据本申请的式7所示化合物的合成方法能够高效制备式7所示化合物。从而实现该杂质的合成定向制备，为工业化生产莫西沙星的降解的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。
2、根据本申请式7所示化合物的合成方法，起始原料廉价易得，工艺操作易控制，生产效率高，能放大满足质量研究需求。
3、根据本申请式7所示化合物的合成方法，反应操作过程简单，条件温和，无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物，工艺操作简便，生产效率高，适于放大制备。
4、根据本申请如式7所示化合物的合成方法可以实现在莫西沙星降解杂质的有关物质检查时作为杂质对照品的用途。
本申请附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。核磁共振仪BRUKER DRX500型；液相质谱联用仪：Agilent6330Ion Trap。
实施例1化合物2的制备
将12.6g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(莫西沙星中间体,1.0当量)加入到126毫升乙腈中，再降温到0℃～10℃，分批加入9.8g(0.5当量)对甲基苯磺酰氯，加完保温反应2小时，取样，薄层色谱监控(乙酸乙酯:石油醚＝1:3，体积比)表明原料已反应完，加入100mL水淬灭，并用二氯甲烷100mL萃取，有机层水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩得到残留固体。60毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:1，体积比)的混合溶剂搅拌升温到50-60℃下溶解，然后冷却析晶，抽滤，滤饼用20mL石油醚洗涤，得到10.7克白色固体，收率75.3％。1H NMR(CDCl3)δ＝7.75-7.73(d,2H,Ph-H),7.33-7.32(d,2H,Ph-H),3.39-3.30(m,3H,CH2),3.28-3.25(m,2H,CH2),2.89-2.84(m,1H,CH2),2.58-2.51(m,1H,CH2),2.44(s,1H,CH3),2.09-2.03(m,1H,CH2),1.65-1.55(m,2H,CH2),1.51-1.36(m,2H,CH2)ppm
实施例2化合物3的制备
将7g化合物2加到700mL四氢呋喃中，再加入350mL纯化水，加入21g碳酸氢钠，搅拌溶解后，缓慢加入47.4g碘，继续25℃搅拌6小时后取样，加入乙酸乙酯和硫代硫酸钠水溶液，有机相薄层色谱(乙酸乙酯)监控反应，原料消失,将反应液在40℃下浓缩去除溶剂，加入1.0升乙酸乙酯萃取和500mL硫代硫酸钠水溶液，分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤，浓缩得残留物在30毫升(乙酸乙酯:石油醚＝1:1，体积比)的混合溶剂打浆30分钟后，得到6.1g类白色固体，收率72.2％。1H NMR(CDCl3)δ＝7.73-7.71(d,2H,Ph-H),7.35-7.37(d,2H,Ph-H),6.38(s,1H,NH),3.93-3.91(m,1H,CH2),3.57-3.47(m,2H,CH2),3.20-3.15(m,2H,CH2),2.46(s,1H,CH3),2.35-2.28(m,3H,CH2),1.86-1.81(m,1H,CH2),1.65-1.60(m,1H,CH2)ppm
实施例3化合物4的制备
将6g化合物3(6.0g，0.042mol)加至40％氢溴酸(60ml)中，搅拌下加入乙酸(15ml)和苯酚(6.0g)，加热至90℃回流8h，TLC[展开剂：氯仿-甲醇(1∶2，体积比)，碘显色]显示反应完成后冷却，依次用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。水相中加40％氢氧化钠溶液调至pH 7左右，减压浓缩去除溶剂，残留物用氯仿-甲醇(1:2，体积比)的混合溶剂60mL打浆30分钟后，抽滤，洗涤，滤液进行浓缩后得到残留物进行硅胶柱层析纯化，甲醇:二氯甲烷＝1:15到1:5(体积比)进行淋洗，收集目标组分合并浓缩得到淡黄色油状物1.43g，收率50％。
实施例4化合物6的制备
于反应瓶中加入母核硼酸化物(式5化合物)(7.4g,17.5mmol)、式4化合物1g(7.0mmol,1.0当量)、三乙胺(17.5mmol)、乙腈74mL，回流反应2小时，冷却至室温，浓缩去除溶剂，残留物。进行硅胶柱层析纯化，甲醇:二氯甲烷＝1:15到1:5(体积比)进行淋洗得到油状物2.6g黄色固体，收率67.0％。1H NMR(d6-DMSO)δ＝8.99(s,1H,N-H),7.76-7.66(m,2H,Ph-H),4.40-4.38(m,1H,CH2),4.01-3.99(m,1H,CH2),3.87-3.70(m,2H,CH2),3.71-3.67(m,1H,CH2),3.64-3.60(m,1H,CH2),3.58(s,3H,OCH3),2.65-2.63(m,1H,CH2),2.27-2.22(m,2H,CH2),1.93-1.84(m,8H,CH2,2AcO),1.23～1.17(m,4H,CH2)ppm.
实施例5化合物7的制备
取2.0g化合物6溶于20mL乙腈中，冷却降温至0℃，滴加浓盐酸调pH值至1，0～5℃下搅拌1h，有黄色沉淀析出，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤。将滤饼转移，加入10mL乙腈，滴加碳酸氢钠饱和溶液进行调pH值至7，然后减压浓缩去除溶剂，残留物溶于20mL乙腈中，抽滤，滤液减压浓缩得到目标产物，淡黄色固体1.2g，收率78.4％。1H NMR(d6-DMSO)δ＝15.13(s,1H,CO2H),8.66(s,1H,N-H),7.70-7.66(m,2H,Ph-H),4.16-4.11(m,1H,CH2),3.98-3.96(m,1H,CH2),3.81-3.71(m,2H,CH2),3.63-359(m,1H,CH2),3.54(s,3H,OCH3),3.53-3.50(m,1H,CH2),2.66-2.58(m,1H,CH2),2.32-.2.16(m,2H,CH2),1.96-.179(m,2H,CH2),1.13～0.97(m,4H,CH2)ppm.ESI-MS:m/z＝416.2[M+H]+
实施案例6莫西沙星降解杂质化合物7在盐酸莫西沙星有关物质检测时作为杂质对照品的应用：
仪器设备：色谱柱:Agilent Eclipse XDB-C18 5μm 4.6*250mm
色谱条件：流动相A：0.05％甲酸水溶液流动相B：甲醇
进样量：10ul流速：1.0ml/min柱温：30℃检测波长：293nm
具体洗脱梯度如下：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 80 | 20 |
| 20 | 70 | 30 |
| 30 | 50 | 50 |
| 32 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
实验方法：取莫西沙星杂质化合物7(即实施例5制备产物)，加稀释剂(0.05％甲酸酸水溶液:甲醇＝80:20)稀释配成0.5mg/ml的溶液，即对照品溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。
| 峰# | 保留时间 | 峰高 | 峰面积 | 峰面积％ |
| 1 | 29.867 | 953.24 | 10258.57 | 100.000 |
| 合计 | 953.24 | 10258.57 | 100.000 |
取盐酸莫西沙星氧化降解溶液，加稀释剂(0.05％甲酸水溶液:甲醇＝80:20)稀释至0.5mg/ml的溶液，用有机系滤膜过滤，滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。
| 峰# | 保留时间 | 峰高 | 峰面积 | 峰面积％ |
| 1 | 4.367 | 16.49 | 13.25 | 0.075 |
| 2 | 17.126 | 1218.33 | 16797.56 | 95.368 |
| 3 | 27.629 | 9.23 | 21.73 | 0.123 |
| 4 | 29.838 | 218.33 | 721.51 | 4.096 |
| 5 | 31.504 | 56.66 | 35.65 | 0.202 |
| 6 | 35.226 | 36.66 | 23.65 | 0.134 |
| 合计 | 1555.7 | 17613.35 | 100.000 |
实验结果：即实施例5制备的莫西沙星杂质化合物7为莫西沙星降解的个别主要杂质之一。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本申请的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本申请的限制，本领域的普通技术人员在本申请的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (15)
1.一种莫西沙星降解杂质的合成方法，所述莫西沙星降解杂质为式7所示化合物，其化学结构如下：
所述的合成方法包括如下步骤：
(1)将式1所示化合物与对甲基苯磺酰氯接触，反应得到式2所示化合物；
(2)将式2所示化合物进行氧化反应，得到式3所示化合物；
(3)将式3所示化合物进行脱对甲苯磺酰基反应，得到式4所示化合物；
(4)将式4所示化合物与式5所示化合物进行取代反应，得到式6所示化合物；
(5)将式6所示化合物进行酸性水解，得到式7所示化合物；
其中，所述步骤(2)是在第二有机溶剂中，使式2所示化合物与碘及碳酸氢钠接触，进行氧化反应。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在步骤(1)中是在第一有机溶剂中，使式1所示化合物与对甲基苯磺酰氯进行磺酰化反应。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，
所述第一有机溶剂为乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种；
所述对甲基苯磺酰氯与所述式1所示化合物的摩尔比为0.5:1～1:1；
所述第一有机溶剂与所述式1所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其中，在步骤(1)中所述第一有机溶剂为乙腈；
所述对甲基苯磺酰氯与所述式1所示化合物的摩尔比为0.5:1；
所述第一有机溶剂与所述式1所示化合物的体积质量比为10ml/g。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，
所述第二有机溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂；
所述第二有机溶剂与所述式2所示化合物的体积质量比为100ml/g～200ml/g；
所述碘与所述式2所示化合物的摩尔比为5:1～10:1；
所述的碳酸氢钠与所述式2所示化合物的摩尔比为5:1～15:1；
所述氧化反应的温度为20℃～30℃。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中，在所述步骤(2)中，所述混合溶剂中四氢呋喃与水的体积比为2:1；
所述第二有机溶剂与所述式2所示化合物的体积质量比为150ml/g；
所述碘与所述式2所示化合物的摩尔比为7.5:1；
所述的碳酸氢钠与所述式2所示化合物的摩尔比为10:1；
所述氧化反应的温度为25℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)包括：将式3所示化合物与氢溴酸、乙酸和苯酚的混合物接触进行脱对甲苯磺酰基反应。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其中，
所述脱对甲苯磺酰基反应的温度为80℃～100℃，反应的时间为6～10小时；
氢溴酸、乙酸与式3所示化合物的体积:体积:质量之比为10ml:2.5ml:1g，这里，所述氢溴酸的浓度为40质量％；
苯酚与式3所示化合物的质量比为1:1。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其中，在所述步骤(3)中，所述脱对甲苯磺酰基反应的温度为90℃，反应的时间为8小时。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(4)是在第三有机溶剂中，存在有机碱的条件下，式4所示化合物和式5所示化合物接触进行取代反应。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其中，
所述第三有机溶剂为乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种；
所述取代反应的温度为75℃～85℃，反应的时间为2～4小时；
所述有机碱与所述式4所示化合物的摩尔比为2:1～3:1；
所述式5所示化合物与所述式4所示化合物的摩尔比为1.2:1～1.8:1；
所述第三有机溶剂与所述式5所示化合物的体积质量比为5ml/g～15ml/g。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其中，在所述步骤(4)中，所述第三有机溶剂为乙腈；
所述有机碱为三乙胺；
所述有机碱与所述式4所示化合物的摩尔比为2.5:1；
所述式5所示化合物与所述式4所示化合物的摩尔比为1.5:1；
所述第三有机溶剂与所述式5所示化合物的体积质量比为10ml/g。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(5)中，在第四有机溶剂中，存在酸的条件下，式6所示化合物和酸接触反应。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其中，
所述第四有机溶剂为乙腈和乙醇中一种或两者的混合物；
式6所示化合物和酸接触反应的时间为0.5小时-1.5小时；
式6所示化合物和酸接触反应的温度为-5℃至10℃。
15.根据权利要求13所述的合成方法，其中，
所述第四有机溶剂为乙腈；
式6所示化合物和酸接触反应的时间为1.0小时；
式6所示化合物和酸接触反应的温度为0℃至5℃。
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| Iodosylbenzene;Moriarty, Robert M.等;《e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis》;20011231;1-4 * |
| Permanganate oxidative products of moxifloxacin,a fluoroquinolone drug: a mechanistic approach;Seema S. Badi等;《Res Chem Intermed》;20141123;7827-7845 * |
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