CN110655544A - 一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种加米霉素有关物质，其为具有式(I)所示结构式的化合物或其盐，该加米霉素有关物质能为加米霉素的质量监控提供保障。本发明还公开了加米霉素有关物质的制备及分析分离方法，本发明的制备方法工艺简单，能在产业上大规模应用。

Description

一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法。
背景技术
加米霉素是半合成大环内酯类抗生素，加米霉素是由红霉素A肟(E型)经过异构化、重排还原和丙基化得到的十五元环大环内酯类抗生素，与同为15元环半合成大环内酯类阿奇霉素、泰拉霉素相比，加米霉素在前期合成中经过了异构化步骤，导致扩环后环上N的位置不同。加米霉素结构中含有两个极性基团，属于双胺类大环内酯抗生素，与氮杂内酯类和酮内酯类抗生素有较大区别。
加米霉素于2007年在欧盟上市，用于溶血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌等敏感菌导致的牛呼吸系统疾病的治疗和预防，2015年，又增加了在靶动物猪上的应用，该药物于2012年在美国上市。药理实验和临床实践结果表明，加米霉素药效强于市场上广泛使用的同类药物泰乐菌素、替米考星等，在牛和猪养殖上应用前景广阔。
为了保障动物的安全和动物源性食品的安全，必须对应用于食品动物的动物专用药品进行严格的质量控制，有关物质的结构鉴定和杂质限量的控制是保证药品质量和安全性的有效方法，因此，对药物中有关物质的研究在产业上具有相当的现实意义。同时，有关物质的分析也是药品质量标准的重要内容，使用其作为药物质量标准的指标之一进行考察，是衡量药品质量的关键项目。
VICH(兽用药物注册技术要求国际协调会)指导原则中指出，兽药专用化学药物(不包括半合成抗生素类)的杂质报告限度为0.10％，鉴定限度为0.20％，控制限度为0.50％，目前国内兽药管理依照该指导原则进行。加米霉素是半合成类抗生素，杂质谱较为复杂且难以预测，现有的加米霉素文献较多的报道了加米霉素的合成工艺，而其质量控制尤其是有关物质的情况未见相关报道。
产业上亟需加米霉素有关物质分离、制备进而鉴别的研究和方法。
发明内容
为解决现有技术中缺少结构确定的加米霉素有关物质，不能针对加米霉素有关物质鉴别进而不能对加米霉素质量控制的缺陷，本发明提供了一种加米霉素相关有关物质、及其制备方法、和分离分析方法。
本发明涉及一种加米霉素有关物质，其中，所述加米霉素有关物质为式(I)所示结构式的化合物或其盐，
Figure BDA0001712403000000021
本发明的加米霉素有关物质作为对加米霉素进行质量控制的必需品，为加米霉素产业上大规模生产的质量监控提供了保障。
本发明还涉及一种所述加米霉素有关物质的制备方法，其中，所述方法为加米霉素通过降解反应制备；所述降解反应包括酸降解反应、碱降解反应、高温降解反应、高湿降解反应、氧化降解反应或光照降解反应。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述降解反应为氧化降解反应。
本发明通过确定的方法能够得到加米霉素的有关物质并提供其结构，本发明的氧化降解反应制备的加米霉素有关物质具有明确的结构，可在产业上广泛应用：从而控制加米霉素的质量，为加米霉素其它未知有关物质的研究提供基础。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述氧化降解反应包括：加米霉素与双氧水在非极性溶剂中回流反应，回流反应后淬灭双氧水，分层分离有机相，干燥所述有机相，得到加米霉素有关物质粗品。
本发明的上述有关物质的制备方法，进行了结构确认，证实了其与加米霉素结构的相关性。本发明的加米霉素有关物质的制备方法工艺简单，产率高，可以实现产业化生产。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述非极性溶剂为三氯甲烷，回流反应pH条件为9-10，温度条件为62-65℃，回流反应时间为0.5-4h；随后冰水浴降温至0-5℃，低温下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层；所述干燥所述有机相为有机相减压蒸干，干燥温度为30℃。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述回流反应时间为1h。
本发明还涉及一种加米霉素有关物质的纯化方法，其中，所述纯化方法包括将所述制备方法制备的加米霉素有关物质粗品加入到丙酮中，升温至56-58℃至回流溶解，过滤除去不溶物，所述滤液中滴加水，滴加完毕后，降温至20±5摄氏度搅拌1-2h，抽滤、洗涤、干燥得到所述加米霉素有关物质。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的纯化方法中，丙酮的量为所述加米霉素有关物质粗品量的3-8倍；水的量为所述加米霉素有关物质粗品量的20-50倍。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的纯化方法中，丙酮的量为所述加米霉素有关物质粗品量的5-7倍，水的量为所述加米霉素有关物质粗品量的25-35倍。
本发明还涉及一种所述加米霉素有关物质的分析分离方法，其中，所述加米霉素有关物质的分析分离方法为反相高效液相色谱法，对所述加米霉素有关物质的乙腈或乙腈/水的混合溶液进行分离，采用C18制备柱，流动相为0.02％～0.15％的三氟乙酸水溶液和乙腈的混合体系。
本发明的加米霉素有关物质的分析分离方法可以用于加米霉素有关物质的检测和分离，高效而精确。
作为本发明的一种实施方式，本发明的所述的加米霉素有关物质分析分离方法中，所述洗脱流速为10-50ml/min，柱温为20-50℃，使用的制备色谱柱为PhenomenexKintex；进样体积为0.1～0.5ml，有关物质的浓度为5～100mg/ml；所述洗脱程序为时间0min时，乙腈含量为5～25％；时间10min时，乙腈含量为15～45％；时间10.1min时，乙腈含量为70～100％；时间12min时，乙腈含量为80～100％；时间12.1min时，乙腈含量为55～5％。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明的所述的加米霉素有关物质分析分离方法中，所述洗脱程序为时间0min时，乙腈含量为10％；时间10min时，乙腈含量为25％；时间10.1min时，乙腈含量为75％；时间12min时，乙腈含量为85％；时间12.1min时，乙腈含量为15％。
本发明的上述有关物质分析分离、制备、纯化方法，为控制加米霉素的药品质量及未知杂质的研究奠定了良好的基础。
本发明提供了所述的加米霉素有关物质在加米霉素质量控制中作为杂质鉴定分析的应用。
附图说明
图1为加米霉素粗品质谱总离子流；
图2为加米霉素氧化杂质(3’-N-氧代加米霉素)质谱图；
图3为加米霉素酸降解产物HPLC图谱；
图4为加米霉素碱降解产物HPLC图谱；
图5为加米霉素氧化降解产物HPLC图谱；
图6为加米霉素高温降解产物HPLC图谱；
图7为加米霉素光照降解产物HPLC图谱；
图8为加米霉素空白对照产物HPLC图谱。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明。
定义
本发明所述的“加米霉素有关物质”是指在加米霉素合成工艺中引入的或降解生成的物质。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑。
所述“加米霉素(Gamithromycin)”是一种新型的半合成大环内酯类(Marolides)兽用抗生素，是由法国梅里亚公司研发的第二代大环内酯类抗生素的代表药物之一，通过抑制细菌RNA依赖性蛋白合成而起到抑菌和杀菌的作用。加米霉素对引起牛呼吸系统疾病(BRD)的溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌及牛支原体等均有较高的抗菌活性。其抗菌谱广、抗菌活性强，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点。
“非极性溶剂”是指介电常数低的一类溶剂，非极性溶剂并非都是非极性的,一些极性很弱的也划归为非极性溶剂，如三氯甲烷。
“高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)”是色谱法的一个重要分支，以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
“反相高效液相色谱”是由非极性固定相和极性流动相所组成的液相色谱体系，固定相是十八烷基键合硅胶，典型的流动相是甲醇和乙腈。几乎可用于所有能溶于极性或弱极性溶剂中的有机物的分离。反相色谱法适于分离非极性、极性或离子型化合物，大部分的分析任务皆由反相色谱法完成。
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例中所用到的化学试剂均为分析纯，购自国药集团。
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。本发明所述的实验方法，若无特殊说明，均为常规方法；所述的生物材料，若无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1.加米霉素有关物质的检测方法
加米霉素合成粗品5mg溶解到1ml乙腈中，进样量20μl。色谱参数为：流动相为0.05％的三氟乙酸水溶液和乙腈的混合体系，流速为20ml/min，柱温为40℃，使用的制备色谱柱为Phenomenex Kintex(5μm，150×30mm)。梯度变化如表1：
表1流动相随时间的变化情况
时间(min) B％(乙腈)
0 10
10 25
10.1 75
12 85
12.1 15
HPLC流分经UV检测器后分流进入MS检测器，质谱总离子流如图1所示，各杂质如下表2所示，从图1中可以看出，上述HPLC方法可用于检测加米霉素及其杂质。
表2加米霉素粗品HPLC-MS表
Figure BDA0001712403000000061
其中，经研究，除3’-N-氧代加米霉素外的降解物质容易被去除，而3’-N-氧代加米霉素不易从加米霉素中去除，表2中的编号3对应的峰即为有关物质：3’-N-氧代加米霉素。图2显示了加米霉素氧化杂质(3’-N-氧代加米霉素)质谱图。
实施例2.加米霉素不同降解反应产生的有关物质
2.1酸降解产物研究
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加0.3mol/L盐酸溶液1mL，室温放置10min后加0.3mol/L的氢氧化钠溶液调节至中性，加稀释液溶解定容。图3为加米霉素酸降解产物HPLC图谱。
2.2碱降解产物研究
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液1mL，置100℃水浴加热11h后，加1mol/L盐酸调节至中性，加稀释液溶解定容。图4为加米霉素碱降解产物HPLC图谱。
2.3氧化降解产物研究
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加3％过氧化氢溶液1mL，放置9min后加稀释液溶解定容。加米霉素氧化降解的图谱如图5，加米霉素氧化降解产物HPLC图谱。
2.4高温降解产物研究
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加水1mL，置100℃水浴加热5h后，加稀释液溶解定容。图6为加米霉素高温降解产物HPLC图谱。
2.5光照降解产物研究
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加稀释液溶解定容后，置强光(17000lx)下照射15天。图7为加米霉素光照降解产物HPLC图谱。
2.6阴性空白
取加米霉素(批号：20140901)约100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加稀释液溶解定容，样品临用时现配。图8为加米霉素空白对照HPLC图谱。
从图2～8可见，从上述实验例中经各降解方法制备的有关物质中，只有氧化降解生成了3’-N-氧代加米霉素。
实施例3加米霉素有关物质的制备
加米霉素10g，加三氯甲烷100ml，搅拌下加入双氧水2.0-5.0ml，升温至62-65℃回流，反应1h，冰水浴降温至0-5℃，低温下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层，有机相减压蒸干(0.1大气压≥真空度≥0.093大气压,温度30℃)，即得加米霉素有关物质粗品8.8g。
实施例4加米霉素有关物质的纯化
取粗品6.0g，加丙酮40ml，搅拌升温至56-58℃，回流溶解，过滤，撤去水浴，搅拌下向滤液中缓慢滴加纯化水200ml，滴加过程约1h，滴加完毕后降温至20±5℃，继续搅拌1h，抽滤、洗涤、干燥，即得加米霉素有关物质4.2g。
加米霉素有关物质粗品核磁共振氢谱的化学位移如下：
m/z 793；
H NMR：9.29(s，-NH-)，7.84(s，-OH)，5.00(d，H-1”)，4.69(dd，H-13)，4.63(s，-OH)，4.32(d，H-1’)，4.18(brs，H-3)，3.90-3.94(m，H-5”)，3.28-3.62(m，H-5,11,2',3',5')，3.05-3.25(s，H-7',8”),2.67-2.94(m，H-2,8,4”)，1.19-2.44(m，H-4,7,9,10,14,18,19,4',2”)，0.69-1.23(d,s and t，H-15-17,20-24,6',6”,7”)
C NMR:178.82，102.88，94.07，85.12，78.03-76.10，75.18-72.79，71.94-65.06，58.86-51.94，49.45，48.58-37.14，34.63-31.45，22.12，21.93，27.33，21.48-10.46
实施例5加米霉素有关物质的分离
采用流动相为0.10％的三氟乙酸水溶液和乙腈的混合体系，流速为30ml/min，柱温为40℃，使用的制备色谱柱为Phenomenex Kintex(5μm，150×30mm)。实施例4纯化的加米霉素有关物质浓度为100mg/ml，进样体积为0.5ml。梯度变化见表3：
表3流动相梯度-时间变化
时间(min) B％(乙腈)
0 10
10 25
10.1 75
12 85
12.1 15
实施例6加米霉素有关物质的MIC值检测
测定本发明的加米霉素有关物质3’-N-氧代加米霉素对五种菌的最低抑菌浓度(MIC)，检测依据CLSI M07-A9，ISO20776-1两项标准。
6.1试验方法
6.1.1菌株
金黄色葡萄球菌6538、多杀性巴氏杆菌CVCC399、副猪嗜血杆菌、溶血性链球菌556、胸膜肺炎放线杆菌262。
6.1.2培养基
6.1.2.1金黄色葡萄球菌培养基
固体培养基：MH琼脂培养基(MHA)+25mg/mlCa2++10mg/mlMg2+；
液体培养基：MH肉汤培养基(MHB)+25mg/mlCa2++10mg/mlMg2+；
6.1.2.2其余四种菌培养基
固体培养基：MHA+25mg/mlCa2++10mg/mlMg2++10％小牛血清+0.005％NAD+；
液体培养基：MHB+25mg/mlCa2++10mg/mlMg2++10％小牛血清+0.005％NAD+。
6.1.3母液配制
表4母液配制
名称 称重mg 原料含量 溶剂ml 母液含量
3’-N-氧代加米霉素 54.03 95％ 定容至10ml 5.12mg/ml
注：称量好3’-N-氧代加米霉素先用少量氮氮二甲基酰胺溶解，之后用纯化水定容至10ml。
6.1.4药物稀释
配制好的3’-N-氧代加米霉素母液先用MHB稀释40倍，得到128μg/ml工作液，之后取96孔板，1-12孔分别加入50μl实施例6.1.2中所示的各种液体培养基。第1孔加入50μl3’-N-氧代加米霉素工作液，之后2倍比稀释，梯度稀释至第11孔。
1-11孔加入3’-N-氧代加米霉素浓度分别为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/ml。
6.1.5菌液稀释
从新鲜培养的固体培养基上挑取数个单菌落至生理盐水，调整OD值至0.14-0.15，之后用液体培养基进行100倍稀释作为工作菌液。
6.1.6加样
96孔板1-11孔均加入50μl稀释好的菌液，同时设置液体培养基组和菌液对照组，之后置于微量振荡器震荡20s，放37℃培养箱培养18-20h。
6.1.7计数
从各菌菌液对照孔取5μl菌液用5ml生理盐水稀释，混匀后取100μl涂板，每菌涂2块板，每板菌数应为20-80之间。
结果见表5：
表5本发明的加米霉素有关物质对不同细菌的灭菌效果
Figure BDA0001712403000000111
从表4数据可见，本发明的有关物质3’-N氧代加米霉素对多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、溶血性链球菌、胸膜肺炎放线杆菌及金黄色葡萄球菌的MIC值均≥64μg/ml，说明该化合物对这5种菌均不具有杀菌效果。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种加米霉素有关物质，其中，所述加米霉素有关物质为式(I)所示结构式的化合物或其盐
Figure FDA0001712402990000011
2.一种权利要求1所述加米霉素有关物质的制备方法，其中，所述制备方法为加米霉素通过降解反应制备；所述降解反应包括酸降解反应、碱降解反应、高温降解反应、高湿降解反应、氧化降解反应或光照降解反应；优选地，所述降解反应为氧化降解反应。
3.根据权利要求2所述的加米霉素有关物质的制备方法，其中，所述氧化降解反应包括：加米霉素与双氧水在非极性溶剂中回流反应，回流反应后淬灭双氧水，分层分离有机相，干燥所述有机相，得到加米霉素有关物质粗品。
4.根据权利要求3所述的加米霉素有关物质的制备方法，其中，所述非极性溶剂为三氯甲烷，回流反应pH条件为9-10，温度条件为62-65℃，回流反应时间为0.5-4h；随后冰水浴降温至0-5℃，低温下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层；所述干燥所述有机相为有机相减压蒸干，干燥温度为30℃；优选地，所述回流反应时间为1h。
5.一种加米霉素有关物质的纯化方法，其中，所述纯化方法包括将权利要求3所述制备方法制备的加米霉素有关物质粗品加入到丙酮中，升温至56-58℃至回流溶解，过滤除去不溶物，所述滤液中滴加水，滴加完毕后，降温至20±5摄氏度搅拌1-2h，抽滤、洗涤、干燥得到所述加米霉素有关物质。
6.根据权利要求5所述的加米霉素有关物质纯化方法，其中，丙酮的量为所述加米霉素有关物质粗品量的3-8倍；水的量为所述加米霉素有关物质粗品量的20-50倍。
7.根据权利要求5所述的加米霉素有关物质纯化方法，其中，丙酮的量为所述加米霉素有关物质粗品量的5-7倍，水的量为所述加米霉素有关物质粗品量的25-35倍。
8.一种权利要求1所述加米霉素有关物质的分析分离方法，其中，所述加米霉素有关物质的分析分离方法为反相高效液相色谱法，对所述加米霉素有关物质的乙腈或乙腈/水的混合溶液进行分离，采用C18制备柱，流动相为0.02％～0.15％的三氟乙酸水溶液和乙腈的混合体系。
9.根据权利要求8所述的加米霉素有关物质分析分离方法，其中，所述洗脱流速为10-50ml/min，柱温为20-50℃；进样体积为0.1～0.5ml，所述加米霉素有关物质的浓度为5～100mg/ml；
所述洗脱程序为时间0min时，乙腈含量为5～25％；时间10min时，乙腈含量为15～45％；时间10.1min时，乙腈含量为70～100％；时间12min时，乙腈含量为80～100％；时间12.1min时，乙腈含量为55～5％；
优选地，所述洗脱程序为时间0min时，乙腈含量为10％；时间10min时，乙腈含量为25％；时间10.1min时，乙腈含量为75％；时间12min时，乙腈含量为85％；时间12.1min时，乙腈含量为15％。
10.根据权利要求1所述的加米霉素有关物质在加米霉素质量控制中作为杂质鉴定分析的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114878703A (zh) * 2022-03-01 2022-08-09 浙江国邦药业有限公司 一种测定加米霉素有关物质的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8602838A1 (es) * 1982-11-15 1985-12-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion del derivado de 11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina a
CN103172686A (zh) * 2013-04-08 2013-06-26 山东省食品药品检验所 克拉霉素-n-氧化物的制备方法
CN106146577A (zh) * 2015-03-25 2016-11-23 上海医药工业研究院 一种泰拉霉素有关物质、其制备方法及应用
CN107525875A (zh) * 2017-09-15 2017-12-29 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种加米霉素有关物质的检测方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8602838A1 (es) * 1982-11-15 1985-12-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion del derivado de 11-aza-10-desoxo-10-dihidroeritromicina a
CN103172686A (zh) * 2013-04-08 2013-06-26 山东省食品药品检验所 克拉霉素-n-氧化物的制备方法
CN106146577A (zh) * 2015-03-25 2016-11-23 上海医药工业研究院 一种泰拉霉素有关物质、其制备方法及应用
CN107525875A (zh) * 2017-09-15 2017-12-29 华北制药集团动物保健品有限责任公司 一种加米霉素有关物质的检测方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114878703A (zh) * 2022-03-01 2022-08-09 浙江国邦药业有限公司 一种测定加米霉素有关物质的方法
CN114878703B (zh) * 2022-03-01 2024-03-29 浙江国邦药业有限公司 一种测定加米霉素有关物质的方法

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