CN117049989A - 一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用，涉及医药分析技术领域。本发明经LC‑MS、FTIR、1H‑NMR、13C‑NMR和HPLC图谱信息证实了具有式I所示结构的甲砜霉素缩合物为甲砜霉素合成工艺中产生的未知杂质，与2020版中国兽药典中HPLC法检测相对保留时间为RRT＝1.93的未知杂质相同。杂质的研究是药物研发和质量控制体系的一个重要环节，本发明提供的甲砜霉素缩合物作为对照品应用于甲砜霉素或其相关样品中杂质的定性和定量分析，完善了甲砜霉素原料药及其制剂的质量标准体系，大大提高了甲砜霉素的用药安全性，为甲砜霉素的安全用药提供重要指导意义。

Description

一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药分析技术领域，具体涉及一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用。
背景技术
甲砜霉素又称硫霉素，是氯霉素的甲砜霉素衍生物，属于酰胺醇类药物，其抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相似，具有广谱抗菌作用，但甲砜霉素的甲基磺酰基取代了氯霉素的硝基，因而毒性降低。甲砜霉素在临床上广泛用于伤寒、痢疾、肠道感染、布氏菌病、脑膜炎及外科感染等治疗，在畜牧养殖业上主要用于家禽的细菌性感染(如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌等)的治疗，也可用于防治鱼类等水生生物的细菌性疾病。甲砜霉素的主要生产工艺是以D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯为原料，经还原、酰化反应而成，反应路线如下：
对甲砜霉素中所含的杂质进行详细研究并加以控制，能够大大提高其用药安全性。对于采用2020年版《中国兽药典》分析甲砜霉素新出现的相对保留时间RRT＝1.93未知杂质的结构和制备方法，目前还未有报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用，本发明提供的甲砜霉素缩合物为相对保留时间RRT＝1.93未知杂质，为甲砜霉素质量控制提供了对照品。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种甲砜霉素缩合物，具有式I所示的结构：
本发明提供了上述技术方案所述甲砜霉素缩合物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物1、还原剂和有机溶剂混合，还原-氨解反应，得到化合物2；
将所述化合物2与二氯乙酸甲酯进行酰化反应，得到甲砜霉素缩合物；
优选的，所述化合物1和还原剂的摩尔比为1：0.2～0.8。
优选的，所述还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠中的一种或几种；所述还原剂分批加入。
优选的，所述有机溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、呋喃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或几种。
优选的，所述还原-氨解反应的温度为40～60℃，时间为2～5h。
优选的，所述化合物2与二氯乙酸甲酯的摩尔比为1：0.3～0.7。
优选的，所述酰化反应的温度为50～60℃，时间为3～7h。
优选的，所述酰化反应完成后还包括后处理，所述后处理包括：将所得酰化反应液进行浓缩，将所得浓缩物溶解于水中，将所得酰化反应产物水溶液进行酸析，将所得酸析液进行冷却结晶，将所得冷却结晶产物进行第一水洗，将所得粗产物与水混合，利用活性炭进行吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行降温结晶，将所得降温结晶产物依次进行第二水洗、干燥和HPLC分离纯化；
所述酸析过程中体系的pH值为2.5～3.5，所述酸析的温度为0～10℃，时间为10～20min。
本发明提供了上述技术方案所述的甲砜霉素缩合物或上述技术方案所述制备方法制得的甲砜霉素缩合物在甲砜霉素质量控制中的应用。
本发明提供的具有式I所示结构的甲砜霉素缩合物(R(R,R)-2-氨基{2,2-二氯-N-[(1R,2R)-1,3-二氢-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-丙基]乙酰胺}-1-羰基氨基[P-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇)为甲砜霉素合成工艺中产生的未知杂质，经LC-MS、FTIR、1H-NMR、13C-NMR和HPLC图谱信息证实了该未知杂质为甲砜霉素合成工艺中产生的未知杂质，与2020版中国兽药典中HPLC法检测相对保留时间为RRT＝1.93的未知杂质的物质种类相同。杂质的研究是药物研发和质量控制体系的一个重要环节，本发明提供的甲砜霉素缩合物作为对照品应用于甲砜霉素或其相关样品中杂质的定性和定量分析，完善了甲砜霉素原料药及其制剂的质量标准，大大提高了甲砜霉素的用药安全性，为甲砜霉素的安全用药提供重要指导意义。
本发明提供的甲砜霉素缩合物的制备方法，原料易得、反应条件温和、反应过程容易控制，为甲砜霉素质量控制提供了符合要求的对照品，可以大大提高用药安全性。
附图说明
图1为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的LC-MS图谱；
图2为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的FTIR图谱；
图3为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的1H-NMR图谱；
图4为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的13C-NMR图谱；
图5为RRT＝1.93未知杂质的HPLC谱图；
图6为实施例1制备的甲砜霉素缩合物的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种甲砜霉素缩合物，具有式I所示的结构，化学名称为R(R,R)-2-氨基羰基{2,2-二氯-N-[(1R,2R)-1,3-二氢-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-丙基]乙酰胺}-1-[P-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇：
本发明提供了上述技术方案所述甲砜霉素缩合物的制备方法，包括以下步骤：
将化合物1、还原剂和有机溶剂混合，还原-氨解反应，得到化合物2；
将所述化合物2与二氯乙酸甲酯进行酰化反应，得到甲砜霉素缩合物；
如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
本发明将化合物1、还原剂和有机溶剂混合，还原-氨解反应，得到化合物2。
在本发明中，所述还原剂优选包括硼氢化钾、硼氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠中的一种或几种，更优选为硼氢化钠或硼氢化钾；所述还原剂优选分批加入，所述分批加入的批次优选为2～5次，更优选为3～4次。在本发明中，所述化合物1和还原剂的摩尔比优选为1：0.2～0.8，更优选为1：0.3～0.7，进一步优选为1：0.4～0.6，最优选为1：0.5～0.55。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、呋喃类溶剂和酰胺类溶剂，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种，进一步优选为甲醇或乙醇。在本发明中，所述化合物1与有机溶剂的质量比优选为1：3～8，更优选为1：4～6，进一步优选为1：4.5～5。
在本发明中，所述混合的顺序优选为：将化合物1有机溶剂第一混合，在所得化合物1溶液中分批次加入还原剂进行第二混合。在本发明中，所述第一混合的温度优选为25～35℃，更优选为30～35℃；所述第二混合的温度优选为25～45℃，更优选为30～45℃，所述第二混合优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。在本发明中，所述混合的方式优选为搅拌混合。
在本发明中，所述还原-氨解反应的优选温度为40～60℃，更优选为45～55℃，进一步优选为50℃；所述还原-氨解反应的时间优选为2～5h，更优选为2.5～4.5h，进一步优选为3～4h；所述还原-氨解反应优选在保护气氛下进行，所述保护气氛优选包括氮气、氩气或氦气。在本发明中，所述还原-氨解反应过程中，化合物1与还原剂发生还原反应生成中间体，中间体与未反应的化合物1发生氨解反应得到化合物2，所述还原-氨解反应后不进行后处理，直接将所得还原-氨解反应液(化合物2的混合溶液)进行后续的反应；还原-氨解反应式如下：
得到化合物2后，本发明将所述化合物2与二氯乙酸甲酯进行酰化反应，得到甲砜霉素缩合物。
在本发明中，所述化合物2与二氯乙酸甲酯的摩尔比优选为1：0.3～0.7，更优选为1：0.4～0.6，进一步优选为1：0.5～0.55。
在本发明中，所述二氯乙酸甲酯的加入方式优选为滴加，所述滴加的温度优选为40～45℃，更优选为41～44℃，进一步优选为42～43℃；本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，匀速逐滴加入即可。
在本发明中，所述酰化反应的温度优选为50～60℃，更优选为52～58℃，进一步优选为54～55℃；所述酰化反应的时间优选为3～7h，更优选为4～6h，进一步优选为4.5～5.5h，最优选为5h。在本发明中，所述酰化反应的反应式如下：
在本发明中，所述酰化反应完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理包括：将所得酰化反应液进行浓缩，将所得浓缩物溶解于水中，将所得酰化反应产物水溶液进行酸析，将所得酸析液进行冷却结晶，将所得冷却结晶产物进行第一水洗，将所得粗产物与水混合，利用活性炭进行吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行降温结晶，将所得降温结晶产物依次进行第二水洗、干燥和HPLC分离纯化，得到甲砜霉素缩合物。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式能够将溶剂除去即可，具体如减压浓缩。在本发明中，所述化合物2与溶解用水的质量比优选为1：4～10，更优选为1：5～8，进一步优选为1：6～6.5，所述水优选为自来水。在本发明中，所述酸析用酸优选为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度优选为20～36％，更优选为30％，所述盐酸溶液的加入方式优选为滴加。在本发明中，所述酸析过程中体系的pH值更优选为2.5～3.5，更优选为3；所述酸析的温度优选优选为0～10℃，更优选为2.5～3.5℃；所述酸析的时间优选为10～20min，更优选为15min。在本发明中，所述冷却结晶的温度优选为0～5℃，更优选为2.5～3.5℃，所述冷却结晶的保温时间优选为0.5～2h，更优选为1～1.5h。在本发明中，所述第一水洗优选水淋洗，所述水优选为自来水。在本发明中，所述浓缩物与混合用水的质量比优选为1：5～8，更优选为1：6～7，进一步优选为1:6.5，所述水优选为自来水。在本发明中，所述活性炭的质量优选为浓缩物质量的0.2～1％，更优选为0.4～0.5％。在本发明中，所述活性炭加入时体系的温度和吸附脱色的温度独立地优选为80～90℃，更优选为85℃。在本发明中，所述吸附的时间优选为20～40min，更优选为30min。在本发明中，所述固液分离优选为趁热固液分离，所述固液分离的方式优选包括过滤、抽滤或离心分类。在本发明中，所述降温结晶优选为降温至2.5～3.5℃(更优选为3℃)后保温20～40min(更优选为30min)。在本发明中，所述水洗的次数优选为自来水淋洗。在本发明中，所述干燥的温度优选为60～80℃，更优选为65～70℃，所述干燥优选为减压干燥。在本发明中，所述HPLC分离纯化的条件优选包括本发明提供了上述技术方案所述的甲砜霉素缩合物或上述技术方案所述制备方法制得的甲砜霉素缩合物在甲砜霉素质量控制中的应用。在本发明中，所述应用优选为甲砜霉素缩合物作为甲砜霉素中杂质检测的对照品。
下面结合实施例对本发明提供的甲砜霉素缩合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将30g化合物1和160g甲醇搅拌水浴升温至30℃溶解，在氮气保护下，在40℃条件下分4批加入3.1g硼氢化钾，加料过程中有氢气产生并伴随微回流，加料完毕后加热至50℃保温反应4h，得到化合物2溶液，滴加20g二氯乙酸甲酯，于51℃条件下保温反应4～5h，将所得酰化反应液减压浓缩蒸馏回收甲醇，加入190g自来水搅拌溶解，加入2g活性炭(医药级)，在85℃条件下吸附脱色20min，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却至5～10℃，缓慢滴加30wt％盐酸溶液调节pH＝3.0，搅拌酸析20min，复测pH值不变，冷却至3℃结晶1h，过滤，将所得滤饼用50g自来水淋洗，在65℃条件下干燥至恒重，得到甲砜霉素缩合物(24.3g，白色固体，总收率为77.9％，HPLC纯度为99.51％，含量为99.34wt％)。
甲砜霉素缩合物与采用2020年版中国兽药典分析甲砜霉素出现的相对保留时间RRT＝1.93未知杂质的结构验证。
采用2020年版中国兽药典分析甲砜霉素出现的相对保留时间RRT＝1.93未知杂质，具体步骤如下：取含有相对保留时间为RRT＝1.93、未知杂质含量为2.21％的甲砜霉素样品10g，溶于50g 60℃的热水中，升温至85℃溶解后降至室温，得到待测样品液；然后按照表1的HPLC分析条件进行进样分离，得到截取含RRT＝1.93未知杂质的溶液。
表1甲砜霉素的检测条件和检测结果
用2020版中国兽药典中HPLC法检测上述截取液，其出峰时间与检测甲砜霉素样品时未知杂质的出峰时间吻合，说明收集的截取液所含物质为目标杂质，经减压浓缩去除溶剂，剩余物料减压干燥至恒重，得类白色固体(RRT＝1.93未知杂质)200mg，HPLC纯度为99.58％，含量为99.52wt％。
将RRT＝1.93未知杂质和实施例制备的甲砜霉素缩合物进行LC-MS(利用离子淌度四级杆飞行时间质谱仪(SYNAPT G2-Si)进行分析)、FTIR、1H-NMR、13C-NMR波谱结构鉴定，RRT＝1.93未知杂质和实施例制备的甲砜霉素缩合物的质谱、红外、氢谱和碳谱一致，图1为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的LC-MS图谱，图2为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的FTIR图谱，图3为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的1H-NMR图谱，图4为RRT＝1.93未知杂质和甲砜霉素缩合物的13C-NMR图谱。
图谱解析：
MS【ESI】：M/Z＝597。IR(KBr cm-1):υ＝3525,3371,3252,3011,2920,1708,1645,1523,1303,1150,1039,773,549cm-1。1H-NMR(DMSO-ds):δ:3.14(s,3H,CH3)；3.49(m,1H,NCH)；3.89(M,1H,NCH)；4.59(t,1H,OH)；5.86(d,2H)；6.55(s,1H,CHCl2)；7.62(d,2H,ArH)；7.83(d,2H,ArH)；8.530(d,1H,J＝9.1Hz)。13C-NMR(75Hz):δ:39.528；43.68；56.13；66.27；68.83；71.88；126.37；127.22；139.14；147.50；149.67；163.35；167.97。
由图1～4可知，RRT＝1.93未知杂质的分子量为597，与甲砜霉素缩合物(式I)基本一致，结合FTIR、1H-NMR和13C-NMR图谱，分析得到该未知杂质为甲砜霉素缩合物(R(R,R]-2-氨基{2,2-二氯-N-[(1R,2R)-1,3-二氢-1-羰基氨基[4-(甲磺酰基)苯基]-2-丙基]乙酰胺}-1-[P-(甲基磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇)，其分子式为C22H26N2O9S2Cl2，结构式如式I所示。
将实施例1制备的甲砜霉素缩合物进行HPLC检测，并与RRT＝1.93未知杂质的HPLC谱图进行比较。RRT＝1.93未知杂质的HPLC谱如图5和表2所示，实施例2制备的甲砜霉素缩合物的HPLC谱如图6和表3所示。
表2 RRT＝1.93未知杂质的色谱峰信息
表3甲砜霉素缩合物的色谱峰信息
通过比较图5～6和表2～3可知，甲砜霉素缩合物的HPLC图谱与实施例1分离得到的RRT＝1.93未知杂质的图谱一致，为同一种物质，均具有式I所示的结构。
实施例2
将30g化合物1和160g乙醇搅拌水浴升温至25℃溶解，在氮气保护下，在30℃条件下分3批加入2.1g硼氢化钾，加料过程中有氢气产生并伴随微回流，加料完毕后加热至48℃保温反应4h，得到化合物2溶液，滴加20g二氯乙酸甲酯，于53℃条件下保温反应4.5h，将所得酰化反应液减压浓缩蒸馏回收乙醇，加入190g自来水搅拌溶解，加入2g活性炭(医药级)，在83℃条件下吸附脱色20min，趁热过滤除去活性炭，滤液冷却至5～10℃，缓慢滴加30wt％盐酸溶液调节pH＝2.5，搅拌酸析20min，复测pH值不变，冷却至5℃结晶1h，过滤，将所得滤饼用50g自来水淋洗，在70℃条件下干燥至恒重，得到甲砜霉素缩合物(23.2g，白色固体，总收率为74.36％，HPLC纯度为99.55％，含量为99.11wt％)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种甲砜霉素缩合物，其特征在于，具有式I所示的结构：
2.权利要求1所述甲砜霉素缩合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1、还原剂和有机溶剂混合，还原-氨解反应，得到化合物2；
将所述化合物2与二氯乙酸甲酯进行酰化反应，得到甲砜霉素缩合物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和还原剂的摩尔比为1：0.2～0.8。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和氢化钠中的一种或几种；所述还原剂分批加入。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、呋喃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求2、3或5所述的制备方法，其特征在于，所述还原-氨解反应的温度为40～60℃，时间为2～5h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2与二氯乙酸甲酯的摩尔比为1：0.3～0.7。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的温度为50～60℃，时间为3～7h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应完成后还包括后处理，所述后处理包括：将所得酰化反应液进行浓缩，将所得浓缩物溶解于水中，将所得酰化反应产物水溶液进行酸析，将所得酸析液进行冷却结晶，将所得冷却结晶产物进行第一水洗，将所得粗产物与水混合，利用活性炭进行吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行降温结晶，将所得降温结晶产物依次进行第二水洗、干燥和HPLC分离纯化；
所述酸析过程中体系的pH值为2.5～3.5，所述酸析的温度为0～10℃，时间为10～20min。
10.权利要求1所述的甲砜霉素缩合物或权利要求2～9任一项所述制备方法制得的甲砜霉素缩合物在甲砜霉素质量控制中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101812000A (zh) * 2009-11-10 2010-08-25 张家港市恒盛药用化学有限公司 甲砜霉素的制备方法

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