CN103172686A - 克拉霉素-n-氧化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法：将克拉霉素和50%乙腈溶液混合，溶解；50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。不引入新的杂质，便于后续的分离工作，通过双氧水溶液的分步加入，控制反应的进度，减少副产物的生成，提高克拉霉素-N-氧化物的转化率，减少杂质的生成；产率为88.5%，降低成本；产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物克拉霉素技术领域，特别涉及一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法。
背景技术
克拉霉素为大环内酯类抗生素，是第二代红霉素产品，由红霉素分子中6位的羟基被甲氧基取代而成。其抗菌作用是红霉素的1~2倍，对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用。此外，克拉霉素还对分歧杆菌具有明显的抑制作用，是治疗艾滋病患者分歧杆菌感染的首选药物。与红霉素相比，克拉霉素对胃酸更稳定，并降低了胃肠道的不良反应，具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点。
克拉霉素最早由日本大正株式会社研究，美国ABBOTT公司于1991年首先上市，随后在日本、英国、意大利等国家上市。国外上市剂型有片剂、颗粒剂、粉针剂。国内于2002年开始生产，剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂以及干混悬剂。除中国药典（2010）收载外，USP（32）、BP（2010）、Ph.Eur.（6.0）、JP（15）亦有收载。
目前，国外药典Ph.Eur.6.0 /BP2009、USP32中共收载了16个克拉霉素的杂质，国内彭
建和等 [彭建和，涂家生，盛龙生. LC-M S分析克拉霉素降解产物[J].中国药科大学学报，1998，29（5）：374-379.]采用高效液相色谱-电喷雾离子化质谱法对克拉霉素的降解产物进行了研究，分离并测定了克拉霉素在酸、碱、光照以及氧化条件下的降解产物，其中氧化产物的M/z 764，比克拉霉素分子量大16，初步认为其为过氧化物，但未进行具体结构分析。
我们参照Ph.Eur.6.0 /BP2009、USP32中克拉霉素的有关物质测定方法对克拉霉素的杂质进行分析，结果发现了一个国内外标准中均未收载的未知杂质，经过实验证明该杂质的来源为克拉霉素的氧化降解产物，通过制备杂质的纯品并经质谱、核磁共振分析，确证了该杂质的结构，克拉霉素-N-氧化物分子式为C38H69NO14，分子量为764，结构式如下：
虽然该杂质的结构研究已有文献报道，但其制备方法国内外尚无公开报道。
专利号为201110030762.2，名称为“左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法”的中国发明专利，公开了一种左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，虽然都是N-氧化物，但由于氧化对象的结构不同，可能产生的副反应的类型也完全不同，所以，左氧氟沙星-N-氧化物的制备方法，对克拉霉素-N-氧化物的制备，没有借鉴意义。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种工艺简单、产品纯度高的通过克拉霉素制备克拉霉素-N-氧化物的方法。
本发明是通过以下措施实现的：
一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将克拉霉素和50%乙腈溶液按0.015mol∶500mL的比例混合，在温度80～100℃条件下搅拌至溶解；
（2）50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；
（3）将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。
重结晶包括以下步骤：
（1）结晶：将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80℃，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液体积浓缩至2/3，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品1；
（2）重结晶：取克拉霉素-N-氧化物粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60℃搅拌使克拉霉素-N-氧化物粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2；
（3）重复步骤（2）1-2次，所得晶体，即为克拉霉素-N-氧化物。
克拉霉素和50%乙腈溶液在装有冷凝管的反应瓶中混合。
反应式如下式。
式1：
本发明的方法以克拉霉素为原料，采用H2O2作为氧化剂，精确控制克拉霉素和H2O2的比例，并且H2O2分三次加入，并严格控制三次加入的氧化剂的比例，能够使氧化反应更加充分，减少其它的N被氧化的几率，来控制克拉霉素-N-氧化物的转化率，尽量减少副反应（见下式2）的发生，以尽可能提高所得克拉霉素-N-氧化物的纯度；采用多次水重结晶，控制溶液浓度及结晶温度，尽可能大地将含有的杂质除去，也提高了克拉霉素-N-氧化物的纯度。
式2：
本发明的有益效果：
1、以克拉霉素为原料，采用50%乙腈为反应介质，H2O2作为氧化剂，乙腈和H2O2可通过加热挥发，不引入新的杂质，便于后续的分离工作，通过双氧水溶液的分步加入，控制反应的进度，减少副产物的生成，提高克拉霉素-N-氧化物的转化率，减少杂质的生成；
2、本发明条件易控，路线简单，溶剂易得，产率为88.5%，可极大的降低克拉霉素-N-氧化物作为对照品的成本；
3、本发明制备的克拉霉素-N-氧化物经水重结晶，所得产品纯度高，可达99.2%以上，可作为工作对照品使用；
4、合成克拉霉素-N-氧化物不仅为克拉霉素的杂质鉴定和杂质检测提供对照品，为克拉霉素及其制剂的质量标准的提高及产品的质量控制提供有益参考，也为同类化合物的合成提供参考。
附图说明
附图1为实施例1得到的克拉霉素-N-氧化物的HPLC谱图；
附图2为实施例2得到的克拉霉素-N-氧化物的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的方法进行进一步说明。
实施例1：
（1）取克拉霉素原料0.015mol，质量为11.2g，放入装有冷凝管的反应瓶中，加入50%乙腈溶液500mL，在温度80～100℃条件下搅拌至克拉霉素溶解；
（2）50～60℃条件下向反应瓶中加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；
（3）将反应溶液用100℃的水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣11.4g，以50%乙腈作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。
重结晶的步骤如下：
（1）结晶：将残渣加100倍重量的50%乙腈，加热至80℃，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液体积浓缩至2/3，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用水洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品1；
（2）重结晶：取克拉霉素-N-氧化物粗品1，加150倍重量的50%乙腈，加热至60℃搅拌使克拉霉素-N-氧化物粗品1溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用水洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2；
（3）重复步骤（2）1-2次，所得晶体10.1g，即为克拉霉素-N-氧化物，最终产率为88.5%。
采用HPLC法对通过本发明方法得到的克拉霉素-N-氧化物的进行检测，图谱见图1。用峰面积归一化法得出本发明方法得到的克拉霉素-N-氧化物的纯度达到99.2%，完全满足作为工作对照品的使用要求。
实施例2：
与实施例1相比，质量浓度为10%的双氧水溶液分两次加入，每次加入100mL，其余操作步骤同实施例1完全一致。得到晶体多少9.4g，产率为82%，采用HPLC法对通过本发明方法得到的克拉霉素-N-氧化物的进行检测，图谱见图2。用峰面积归一化法得出本发明方法得到的克拉霉素-N-氧化物的纯度达到95.8%。
Claims (3)
1.一种克拉霉素-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将克拉霉素和50%乙腈溶液按0.015mol∶500mL的比例混合，在温度80～100℃条件下搅拌至溶解；
（2）50～60℃条件下加入质量浓度为10%的双氧水溶液40mL，反应2h后，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，加入10%的双氧水溶液80mL，反应2h，得反应溶液；
（3）将反应溶液水浴蒸干，并除去残留的H2O2，得残渣，以水作溶剂对残渣进行重结晶，得克拉霉素-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特殊在于重结晶包括以下步骤：
（1）结晶：将残渣加100倍重量的混合溶剂，加热至80℃，搅拌使残渣溶解，过滤，滤液体积浓缩至2/3，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品1；
（2）重结晶：取克拉霉素-N-氧化物粗品，加150倍重量的混合溶剂，加热至60℃搅拌使克拉霉素-N-氧化物粗品溶解，过滤，滤液浓缩至2/5，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，过滤，晶体用混合溶剂洗涤若干次，合并滤液和洗液，浓缩至200mL，置4℃冰箱放置2小时，析出晶体，重复过滤、洗涤、结晶步骤3次，合并所得晶体，即得克拉霉素-N-氧化物粗品2；
（3）重复步骤（2）1-2次，所得晶体，即为克拉霉素-N-氧化物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于克拉霉素和50%乙腈溶液在装有冷凝管的反应瓶中混合。
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- 2013-04-08 CN CN201310118982.XA patent/CN103172686B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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