FI75173C - Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75173C FI75173C FI842877A FI842877A FI75173C FI 75173 C FI75173 C FI 75173C FI 842877 A FI842877 A FI 842877A FI 842877 A FI842877 A FI 842877A FI 75173 C FI75173 C FI 75173C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cytorhodin
- formula
- acid
- preparation
- acting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
75173
Menetelmä uusien sytostaattisesti vaikuttavien antrasyklii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukaisten 5 antrasykliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 0 OH OR, . U I I 1 CH0-CHo (I) OH 0 OH 0R2 jossa kaavassa ja R2 ovat erilaiset ja tarkoittavat so-keriryhmää Roa(L-rodosamiini), 15 0^CH3 O"" i 3 CH 3 20 tai sokeriyhdistelmää Roa-dF=CinB (dF = 2-desoksi-L-fukoosi; CinB = L-sineruloosi B), jonka kaava on CH- CH, o—< 3 o—< 3 CKK- 'N-CH, \ / \ • 3 0—( \~ CH-
“ H
20 Näillä yhdisteillä on voimakas sytostaattinen vaikutus.
DE-hakemusjulkaisusta 3 323 025 on tunnettua, että sytostaattisesti vaikuttavia antrasykliinijohdannaisia voidaan valmistaa kromatografoimalla Cytorhodin-raakaseosta, joka on valmistettu fermentoimalla mikro-organismikantaa 35 Y-11472 (talletettu 24.5.1983 numerolla DSM 2658 laitokseen "Deutsche Sammlung von Mikroorganismen") ja uuttamalla rihmastoa ja viljelysuodosta orgaanisella liuottimena (ks. myös Fl-patenttihakemus 842 523).
75173
Kaavan I mukaisia uusia antrasykliinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että Cytorhodin-raakaseosta käsitellään laimealla vahvalla tai keskivahvalla hapolla huo-5 neen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen haluttu yhdiste eristetään uuttamalla ja kromatografisilla menetelmillä.
Lähtöaineena käytettävä Cytorhodin-raakaseos valmistetaan em. DE-hakemusjulkaisussa kuvatulla tavalla siten, 10 että kantaa streptomyces Y-11472 fermentoidaan kasvualustalla tavanomaiseen tapaan, jolloin lämpötila pidetään n. 24-40°C:ssa, pH alueella 6,5-8,5 ja olosuhteet aerobisina. Rihmastosta uutetaan antrasykliiniyhdisteet esimerkiksi vesipitoisella asetonilla pH:ssa 3,5, poistetaan asetoni ja 15 vesifaasia uutetaan etyyliasetaatilla pH:ssa 7,5. Viljely-nestettä uutetaan pH-arvossa 7,5, edullisesti etyyliasetaatilla. Rihmastosta ja viljelysuodoksesta saadut etyyliase-taattiuutteet yhdistetään ja ne antavat haihdutettaessa kuiviin epäpuhtaan jäännöksen. Näin saatu jäännös voidaan saat-20 taa keksinnön mukaisesti happokäsittelyyn, mutta edullisesti jäännöstä käsitellään kuitenkin edelleen mainitussa DE-hakemus julkaisussa kuvatulla tavalla.
Sen mukaisesti liuotetaan epäpuhdas jäännös tolueeniin ja uutetaan asetaattipuskurilla (pH 3,5), jolloin saadaan 25 tolueenifaasi ja vesifaasi. Vesifaasia käsitellään edelleen seuraavalla tavalla: kun pH on säädetty arvoon 7,5, uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla ja väkevöidään etyyliase-taattifaasi, jolloin saadaan niin kutsuttu Cytorhodin-raakaseos .
30 Sopivia Cytorhodin-raakaseoksen happokäsittelyssä käytettäviä happoja oavt esim. laimea suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, muurahaishappo, etikkahappo, trifluori-etikkahappo ja muut hapot, mahdollisesti myös sen jälkeen kun on lisätty veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, 35 esim. metanolia tai asetonia. Happokäsittely voidaan suorittaa myös voimakkaasti happamilla ioninvaihtimilla H-muo-dossa kuten esim. ioninvaihtimella Dowex 50x8 · Tässä 75173 tapauksessa täytyy haluttu tuote ottaa ioninvaihtimesta eluoimalla, esim. suolaliuoksella.
Happokäsittely suoritetaan huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, edullisesti 37°C:ssa. Reak-5 tioaika voi olla 0,5 tunnista useihin tunteihin. Kun hapon muodostuminen on tapahtunut, eristetään halutut yhdisteet uuttamalla reaktioväliaineesta ja erotetaan pylväskromato-grafialla, edullisesti piigeelillä.
Keksinnön mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: 10 Cytorhodin S:
Punainen, amorfinen aine, helppoliukoinen metanoliin, etyyliasetaattiin, kloroformiin ja tolueeniin, liukenematon veteen ja heksaaniin.
Ohutlevykromatografia: Piigeeli 60 F2^ "Merck" 15 systeemi B: kloroformi / metanoli / jääetikka / vesi 70:20:10:2, RF = 0,67 UV-maksimit: 236, 252 (Sch), 293, 497, 563 nm metanoli/l-n HCl-seoksessa (90:10) NMR-spektri: liite 1 20 C48H64N2°17' M laskettu 940 (todettu kokeellisesti)
Cytorhodinilla on kaava I, jossa R^ tarkoittaa ryhmää -Roa ja R2 ryhmää -Roa-dF=CinB.
Cytorhodin T:
Punainen, amorfinen aine, helppoliukoinen metanoliin, 25 etyyliasetaattiin, kloroformiin ja tolueeniin, liukenematon veteen ja heksaaniin.
Ohutlevykromatografia: Piigeeli 60 F2^ "Merck" systeemi B: kloroformi / metanoli / jääetikka / vesi 70:20:10:2, RF = 0,53 30 UV-maksmimit: 236, 252 (Sch), 293, 496, 563 nm metanoli/l-n HCl-seoksessa (90:10) NMR-spektri: liite 2 ('48^64N2^17' ** laskettu 940 (todettu kokeellisesti)
Cytorhodin-T:llä on kaava I, jossa R^ tarkoittaa ryh-35 mää -Roa-dF=CinB ja R2 ryhmää -Roa.
Uusien Cytorhodinien ohella muodostuu myös ennestään 4 75173 tunnettua f -rodomysiini II:ta (Rhodonycin A, H.Brockmann et ai., Naturwiss. 37, 492, 1950? ibid 42, 154, 1955) (kaava I, jossa ja R2 kumpikin tarkoittavat ryhmää -Roa).
Kaavan I mukaisille cytorhodineille on ominaista suuri 5 solujen lisääntymistä ehkäisevä teho ja ne antoivat solujen lisääntymiskokeessa L 1210 -leukemiasoluilla seuraavan tehon: IC5Q tyig/ml) 10 Cytorhodin S 3x10^ -3
Cytorhodin T 2x10
Estovaikutus määritetään seuraavasti (solujen lisään-tymiskoe): *5 Eksponentiaalisessa kasvuvaiheessa olevia L 1210 -solu ja (5x103/ml RPMI 1640:ssa) inkuboidaan mikrotitrauslevyllä 72 tuntia käyttäen mukana tutkittavan aineen vaihtelevia pitoisuuksia (37°C, 5% CC>2, suhteellinen ilmankosteus 95 %) . Verta ilunäytteen muodostavat solut, joita inkuboidaan vain puh-taan väliaineen kanssa. Kaikki määrityksen suoritetaan neljänä rinnakkaiskokeena. 65 tunnin kuluttua lisätään 50 μΐ C14-tymidiiniä (1,5 yuC/ml) solujen DNA:n merkitsemiseksi ra-dioaktiivisesti. 7 tunnin inkuboinnin jälkeen solut erotetaan imusuodatuksella, saostetaan DNA 5-prosenttisella trikloori- 25 etikkahapolla ja pestään perättäin vedellä ja vastaavasti metanolilla.
Kun on kuivattu 50°C:ssa mitataan DNA:hän sitoutunut radioaktiivisuus sen jälkeen kun on lisätty 5 ml tiukenestettä. Tulokset annetaan tuike indeksin suhteena inkuboinnin jälkeen 50 tutkittavan aineen kanssa prosentteina käsittelemättömiin ver-tailunäytteisiin verrattuina. Näin saaduista mittaluvuista lasketaan annos-teho-käyrä ja määritetään graafisesti IC5Q, so. pitoisuus, joka vähentää koeolosuhteissa radioaktiivisen tymi-diinin sitoutumista 50 %:lla verrattuna vertailunäytteisiin.
35 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
tl 5 75173
Esimerkki 1 : 4,5 g raakaa Cytorhodin-kompleksia liuotetaan 250 ml:aan 0,2 n HCl ja lämmitetään 1 tunnin ajan 37°C:ssa. Liuoksen pH säädetään jäähdytetyllä 1 n NaOH:lla arvoon 5 7,5 ja uutetaan neljästi 300 ml:n kloroformierillä. Kloro- formiuute haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös (2,1 g) liuotetaan 30 ml:aan kloroformi/metanoli/jääetikka/vesi-seosta 50:50:5:2 (systeemi A) ja viedään pylvääseen, jossa on 200 ml piigeeliä 60 "Merck", 40-63 p, lietettynä systee-10 miin A, ja eluoidaan samalla systeemillä A. 100 ml:n esijakeen jälkeen otetaan talteen 10 ml:n jakeet ja analysoidaan ohut-levykromatografisesti (piigeeli 60 ^54 ”Merc^"/ systeemi B: kloroformi/metanoli/jääetikka/vesi 70:20:10:2). Aktiiviset aineet esiintyvät seuraavissa jakeissa:
15 18 - 31 Cytorhodin S ja T
45 - 67 ^-rodomysiini II
Jakeet 18-31 yhdistetään ja lisätään Na2HPO^-liuoksen 5-prosenttista vesiliuosta kunnes kloroformifaasi erottuu, pestään kloroformifaasi samalla tilavuudella Na2HPO^-20 liuosta ja samalla tilavuudella vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja saostetaan hek-saanilla.
Saanto 540 mg aineosien cytorhodin S ja T seosta.
Esimerkki 2: 25 300 mg esimerkin 1 mukaisesti saatua cytorhodin S:n ja T:n seosta liuotetaan 20 ml:aan systeemiä B (katso esimerkki 1) ja viedään pylvääseen, jossa on 100 ml piigeeliä 60 "Merck", 15-40 μ, lietettynä samaan systeemiin ja eluoidaan systeemillä B. 100 ml:n esijakeen jälkeen otetaan tal-30 teen aktiiviset, kulloinkin 5 ml:n jakeet: 21 - 32 cytorhodin S 160 mg 41 - 80 cytorhodin S + vähän T 35 mg 81 - 100 cytorhodin T 40 mg
Yhdistettyihin jakeisiin lisätään 5-prosenttista vesi-35 piroista Na2HPO^-liuosta kunnes kloroformifaasi erottuu, tämä 6 75173 pestään yhdellä tilavuudella Na2HP0^-liuosta ja yhdellä tilavuudella vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjössä ja saostetaan heksaanilla.
Saanto: 160 mg puhdasta cytorhodin S:ää 5 40 mg puhdasta cytorhodin T:tä
Esimerkki 3: 1,1 g cytorhodin-kompleksia liuotetaan 60 mlraan 0,2 n muurahaishappoa ja lämmitetään 24 tuntia 37°C:ssa.
Liuos, joka sisältää ohutlevykromatogrammin mukaan cytor-10 hodin S:ää ja T:tä, säädetään 1 n NaOHrlla pH-arvoon 7,5 ja jatkokäsitellään kuten esimerkissä 1.
Esimerkki 4:
Liuokseen, jonka muodostaa 0,5 g cytorhodin-kompleksia 28 ml:ssa 1^0: ta, lisätään samalla sekoittaen 0,64 ml trifluori-15 etikkahappoa ja jätetään sen jälkeen seisomaan 4 tunniksi huoneen lämpötilaan. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 1 ja 2 cytorhodin S:n ja T:n saamiseksi.
Edellä olevissa esimerkeissä komponentis identifioitiin seuraavilla mittausmenetelmillä: 20 Protoni-resonanssispektrit ( H-NMR-spektrit) mitattiin HX-270 BRUKER Fourier-Transform ydinmagneettisella resonanssi-spektrometrillä 270 MHz:llä. Konsentraatiot olivat 2-4 mg/ 0,5 ml 99,8 %:ista CDCl^aj liuoksia ravisteltiin heti valmistuksen jälkeen 5-%:isen ^2(20^- liuoksen (0,1 ml) kanssa 25 99.5-%:isessa D20:ssa. Kuvioissa tähdillä merkityt signaalit johtuvat alhaismolekyylipainoisista epäpuhtauksista, joiden määrä on 0,1 %:n suuruusluokkaa, ja 1luotinjäännöksistä.
Massaspektrit mitattiin massaspektrometrillä MS-902 S, AEI käyttäen FAB (Fast-Atom-Bombardment) ionilähdettä. Tutkit-30 tavat aineet vietiin ionilähteeseen tioglyseroli-matriisissa lisäten välillä ammoniumkloridia.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä sytostaattisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten antrasykliinijohdannaisten ja niiden farmaseutti- 5 sesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
0 OH 0R1 i^V^SI/S^AniOCH3 (I) I II II \ J^oh Oh o oh or2 jossa kaavassa R^ ja R2 ovat erilaiset ja tarkoittavat ryhmää -Roa, jonka kaava on 0Ho -fS-« \ / (II) TJ-CH I 3 ch3 20 tai ryhmää -Roa-dF=CinB, jonka kaava on CHo _/CH3 25 έΓ3 Ci») tunnettu siitä, että Cytorhodin-raakaseosta käsi-30 tellään laimealla vahvalla tai keskivahvalla hapolla huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen haluttu yhdiste eristetään uuttamalla ja kromatografisilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -35 n e t t u siitä, että happona käytetään suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, muurahaishappoa, etikkahappoa tai trifluorietikkahappoa. 75173
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on -Roa ja R2 on -Roa-dF=CinB.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on -Roa-dF=CinB ja R2 on -Roa. Il 9 75173
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3325957 | 1983-07-19 | ||
| DE19833325957 DE3325957A1 (de) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842877A0 FI842877A0 (fi) | 1984-07-17 |
| FI842877A FI842877A (fi) | 1985-01-20 |
| FI75173B FI75173B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75173C true FI75173C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=6204326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842877A FI75173C (fi) | 1983-07-19 | 1984-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737583A (fi) |
| EP (1) | EP0131942B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6048994A (fi) |
| KR (1) | KR850001226A (fi) |
| AR (1) | AR240460A1 (fi) |
| AT (1) | ATE30727T1 (fi) |
| AU (1) | AU562684B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246062A (fi) |
| DE (2) | DE3325957A1 (fi) |
| DK (1) | DK352884A (fi) |
| ES (1) | ES534377A0 (fi) |
| FI (1) | FI75173C (fi) |
| GR (1) | GR81549B (fi) |
| HU (1) | HU196422B (fi) |
| IL (1) | IL72432A0 (fi) |
| NO (1) | NO162023C (fi) |
| NZ (1) | NZ208917A (fi) |
| PH (1) | PH24156A (fi) |
| PT (1) | PT78932A (fi) |
| ZA (1) | ZA845538B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6117597A (ja) * | 1984-07-03 | 1986-01-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物 |
| DE3425357A1 (de) * | 1984-07-10 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-hydroxy-cytorhodine, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3524117A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-tetrasaccharide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatik |
| JPH0822869B2 (ja) * | 1986-06-25 | 1996-03-06 | ヘキストジヤパン株式会社 | サイトロジンｓ誘導体およびそれを含有する抗癌剤 |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3709337A1 (de) * | 1987-03-21 | 1988-10-13 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-glycoside, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3733885A1 (de) * | 1987-10-07 | 1989-04-27 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3819092A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-14 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US20050208037A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thioredoxin increases redox-cycling of anticancer agents thereby sensitizes cancer cells to apoptosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| JPS59148795A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
-
1983
- 1983-07-19 DE DE19833325957 patent/DE3325957A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-13 HU HU842747A patent/HU196422B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 DE DE8484108305T patent/DE3467350D1/de not_active Expired
- 1984-07-14 AT AT84108305T patent/ATE30727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 EP EP84108305A patent/EP0131942B1/de not_active Expired
- 1984-07-17 GR GR75332A patent/GR81549B/el unknown
- 1984-07-17 FI FI842877A patent/FI75173C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 ES ES534377A patent/ES534377A0/es active Granted
- 1984-07-17 PH PH30995A patent/PH24156A/en unknown
- 1984-07-17 AR AR297240A patent/AR240460A1/es active
- 1984-07-17 NZ NZ208917A patent/NZ208917A/en unknown
- 1984-07-18 IL IL72432A patent/IL72432A0/xx unknown
- 1984-07-18 KR KR1019840004219A patent/KR850001226A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 CA CA000459171A patent/CA1246062A/en not_active Expired
- 1984-07-18 ZA ZA845538A patent/ZA845538B/xx unknown
- 1984-07-18 AU AU30823/84A patent/AU562684B2/en not_active Ceased
- 1984-07-18 DK DK352884A patent/DK352884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 JP JP59147734A patent/JPS6048994A/ja active Granted
- 1984-07-18 PT PT78932A patent/PT78932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 NO NO842938A patent/NO162023C/no unknown
-
1987
- 1987-05-05 US US07/047,491 patent/US4737583A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO162023C (no) | 1989-10-25 |
| DK352884D0 (da) | 1984-07-18 |
| PT78932A (de) | 1984-08-01 |
| JPS6048994A (ja) | 1985-03-16 |
| AR240460A1 (es) | 1990-04-30 |
| FI75173B (fi) | 1988-01-29 |
| ATE30727T1 (de) | 1987-11-15 |
| GR81549B (fi) | 1984-12-11 |
| PH24156A (en) | 1990-03-22 |
| ZA845538B (en) | 1985-02-27 |
| JPH0150714B2 (fi) | 1989-10-31 |
| AU3082384A (en) | 1985-01-24 |
| DE3467350D1 (en) | 1987-12-17 |
| ES8600326A1 (es) | 1985-10-01 |
| ES534377A0 (es) | 1985-10-01 |
| DK352884A (da) | 1985-01-20 |
| KR850001226A (ko) | 1985-03-16 |
| CA1246062A (en) | 1988-12-06 |
| FI842877A0 (fi) | 1984-07-17 |
| FI842877A (fi) | 1985-01-20 |
| HUT36837A (en) | 1985-10-28 |
| EP0131942A1 (de) | 1985-01-23 |
| EP0131942B1 (de) | 1987-11-11 |
| NZ208917A (en) | 1988-03-30 |
| NO162023B (no) | 1989-07-17 |
| US4737583A (en) | 1988-04-12 |
| NO842938L (no) | 1985-01-21 |
| AU562684B2 (en) | 1987-06-18 |
| IL72432A0 (en) | 1984-11-30 |
| HU196422B (en) | 1988-11-28 |
| DE3325957A1 (de) | 1985-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281179B6 (sk) | N-acylderiváty antibiotík ll-e33288, spôsoby ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiv | |
| Bauch et al. | Aromatic metabolites in cell suspension cultures of Galium mollugo L. | |
| FI75173C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya cytostatiskt verkande antracyklinderivat. | |
| US4057684A (en) | Alkyl amino-glucopyranoside derivative and process for producing the same | |
| EF et al. | The separation and identification of small amounts of mixed amino sugars. | |
| RU2032693C1 (ru) | N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0131181A2 (de) | Anthracyclin-Derivate, ein mikrobiologisches Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Cytostatika | |
| Hinman et al. | The Isolation and Purification of Amicetin1 | |
| EP0286926B1 (de) | Semisynthetische Rhodomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zytostatika | |
| WO1985005621A1 (en) | Primysin components and process for the separation of the antibiotic complex | |
| Maggi et al. | Rifamycins. LIX. Acetyl migration in rifampicin | |
| DE1643521B2 (de) | 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d- glucosidderivate sowie ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen | |
| Petkov et al. | Inhibition of rat heart phosphodiesterase by some rotenoids and isoflavonoids | |
| Kimura et al. | Isolation, X-Ray Structure and Biological Activity of Deacetyl-dihydrobotrydial Produced by Botrytis squamosa | |
| EP0186807B1 (de) | Anthracyclin-Derivate, ein mikrobiologisches Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| Blount et al. | Isolation, x-ray analysis, and synthesis of a metabolite of (-)-3-hydroxy-N-allylmorphinan | |
| EP0294828B1 (en) | Mitomycin analogs, a process for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
| US5023079A (en) | Heptaene V-28-3 antibiotic derivative | |
| JPH02270896A (ja) | ジャンチノマイシン | |
| EP4003324B1 (en) | Compounds for use as adjuvants in antibiotic therapy | |
| US4795808A (en) | Anthracycline tetrasaccharides | |
| Preobrazhenskaya et al. | Synthesis and cytostatic properties of daunorubicin derivatives, containing N-phenylthiourea or N-ethylthiourea moieties in the 3'-position | |
| DE3704659A1 (de) | Moenomycin c(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibiotika | |
| DE3688364T2 (de) | Steroidische Glycolipide als Immunstimulatoren. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |