NO162023B - Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162023B NO162023B NO842938A NO842938A NO162023B NO 162023 B NO162023 B NO 162023B NO 842938 A NO842938 A NO 842938A NO 842938 A NO842938 A NO 842938A NO 162023 B NO162023 B NO 162023B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- ethyl acetate
- formula
- extracting
- strong
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000187410 Streptomyces purpurascens Species 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N (3s,4r,5s)-3,4,5-trihydroxyhexanal Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O JWFRNGYBHLBCMB-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N (7s,9r,10r)-7,10-bis[[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy]-9-ethyl-4,6,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C1)N(C)C)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 NWPIUETWDSWOKV-ZUOHIMJMSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 102850-49-7 Natural products CC1OC(O)CC(O)C1O FDWRIIDFYSUTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUYJHSRMOORHK-BIIVOSGPSA-N C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)CC=O Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)CC=O WMUYJHSRMOORHK-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- NWPIUETWDSWOKV-UHFFFAOYSA-N Rhodomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(OC2OC(C)C(O)C(C2)N(C)C)C(CC)(O)CC1OC1CC(N(C)C)C(O)C(C)O1 NWPIUETWDSWOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av antracyklinderivater med formel I
hvor Ri og Rg er forskjellige og står for sukkerrestene Roa(L-rhodosamin ) med formel eller det sammesatte sukkeret Roa-dF = CinB (dF = 2-desoksy-L-fukose; CinB = L-cinerulose B) med formel
fra residuet som fåes ifølge norsk søknad nr. 842546 ved kultivering av mikroorganismestammen Streptomyces purpur-ascens (DSM 2658) i et naeringsmedium inneholdende karbon- og nitrogenkilder samt uorganiske næringssalter samt sporelemen-ter ved temperaturer på 24-40°C og en pH på 6,5-8,5, videre ved ekstrahering av mycelet ved vandig aceton og derpå følgende ekstrahering av den adskilte vandige fase med
etylacetat, ekstrahering av kulturvæsken med etylacetat og inndamping av de forenede etylacetatekstrakter.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at residuet behandles med en fortynnet sterk eller middels sterk syre ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur, og de ønskede produkter isoleres ved ekstrahering- og kromatografiske metoder.
De således fremstilte forbindelser utmerker seg ved sterk cytostatisk virkning.
Ifølge den ovenfor nevnte norske søknad nr. 832546 dyrkes stammen Streptomyces Y-11472 i et næringsmedium på vanlig måte, ved aerobe betingelser, idet den ovenfor angitte temperatur og den ovenfor angitte pH-verdien opprettholdes. Fra mycelet ekstraheres antracyklinforbindelsene ved ekstraksjon f.eks. med vandig aceton ved en pH på 3,5, acetonet fjernes og den vandige fasen ekstrahers med etylacetat ved en pH på 7,5. Dyrkningsvæsken ekstraherer man ved en pH-verdi på 7,5, fortrinnsvis med etylacetat. Etylacetatekstraktet fra mycelet og fra kulturfiltratet forenes og gir ved inndampning til tørrhet en rå rest. Man kan nå underkaste den således erholdte rest en syrebehandling ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis opparbeider man imidlertid resten ytterligere slik som likeens beskrevet i den nevnte NO patentsøknad.
Deretter oppløses den rå resten i toluen og ekstraheres med en acetatbuffer (pH 3,5), hvorved det fåes en toluenfase og en vandig fase. Den vandige fasen opparbeides videre på følgende måte: Etter innstilling av pH på 7,5, ekstraheres det igjen med etylacetat og etylacetatfasen oppkonsentreres, hvorved man får en såkalt cytorhodin-råblanding. Ifølge den nevnte patentsøknad kan antracyklinderivater med cytostatisk virkning utvinnes fra denne råblanding på kromatografisk måte.
Det ble nå overraskende funnet at man nådde frem til nye, likeens cytostatisk virksomme antracykliner når man behandlet den ovenfor beskrevne rå rest eller den såkalt cytorhodin-råblandingen med en fortynnet sterk eller middels sterk syre. Som syrer egner seg f.eks. fortynnet saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, trifloureddiksyre og andre syrer, evt. også etter tilsetning av et med vann blandbart, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller aceton. Man kan også gjennomføre syrebehandlignen med sterke sure ionebyttere i H-formen, som f.eks. Dowex 50x8 [H<+>]. I dette tilfellet må det ønskede produktet utvinnes ved eluering fra ionebytteren, f.eks. med saltoppløsninger.
Syrebehandlingen utføres ved værelsestemperatur eller noe forhøyet temperatur, fortrinnsvis 37°C. Reaksjonstiden kan utgjøre 0,5 til flere timer. Etter inntrådt syrebinding isoleres de ønskede forbindelsene ved ekstraksjon fra reaksjonsmediet og ved kolonnekromatografering, fortrinnsvis på sislisiumdioksydgel.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen får man f.eks. de følgende forbindelser:
Cytorhodln S:
Rødt amorft stoff, lett oppløselig 1 metanol, etylacetat, kloroform og toluen, uoppløselig i vann og heksan.
Tynnsjiktkromatografi: "Kieselgel 60 F 252"
System B: kloroform/metanol/iseddik/vann 70:20:10:2,
Rf - 0,67
UV-maksima: 236, 252 (Sch), 293, 497, 563 nm i metanol/10^ IN HC1
NMR-spektrum: Fig. 1
<C>48<H>54<N>2°17' beregnet molekylvekt 940 (FAB-MS-bekreftet) Cytorhodln S har formel I, hvor R} betyr -Roa og R2 betyr-Roa-dF=CinB.
C<y>torhodln T:
Rødt, amorft stoff, lett oppløselig 1 metanol, etylacetat, klorform og toluen, uoppløselig 1 vann og heksan.
Tynnsjiktkromatografi: "Kieselgel 60 F254"
System B: kloroform/metanol/iseddik/vann 70:20:10:2,
Rf - 0,53
UV-maksima: 236, 252 (Sch), 293, 496, 563 nm i metanol/10^ HC1
NMR-spektrum: Fig. 2
C48H64<N>2°17' beregnet molekylvekt 940 (bekreftet ved FAB-MS) Cytorhodin-T har formelen I, hvor Rj betyr -Roa-dF = CinB og R2~Roa.
Ved siden av de nye cytorhodiner dannet det også det allerede kjente P-rhodomycin II (Rhodomycin A, H. Brockmann et al., Naturwiss. 37, 492 1950; ibid 42, 154 1955) (formel I, hvor Rj og R2 hver betyr -Roa).
Cytorhodinforbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en sterk cytostatisk virkning og ga følgende virkning ved celledelingsprøven på L 1210-leukemiceller:
Den hemmende virkningen ble bestemt på følgende måte (celledelingsprøve): L 1210-celler i eksponentiell vekstfase (5 x IO<3> /ml i RPMI 1640) ble inkubert i en mikrotiterplate i 72 timer med forskjellige konsentrasjoner av prøvestoffet (37°C, 5$ COg, 95$ relativ luftfuktighet). Kontrollen besto av celler som utelukkende var inkubert med friskt medium. Alle bestemmel-sene ble gjennomført fire ganger. Etter 65 timer ble det tilsatt 50 pl C14-thymidin (1,5 jjC/ml) for å merke cellenes DNA radioaktivt. Etter 7 timers inkubasjon ble cellene frasugd, DNA utfelt med 5$ trikloreddiksyre og i rekkefølge vasket med vann og metanol. Etter tørking ved 50°C ble den i DNA innebygde radioaktivitet målt etter tilsetning av 5 ml scintillasjonsvæske. Resultatene ble angitt som scintilla-sjonsindeksforholdet etter inkubasjon med prøvestoff i prosent av de ubehandlede kontrollene. Fra de således erholdte måleverdiene ble dosevirkningskurvene bestemt og IC5Q, dvs. den konsentrasjonen som under prøvebetingelsene reduserer innbygningen av radioaktivt thymidin med 50$ i forhold til kontrollene, bestemt grafisk.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrives i eksemplene nedenunder:
Eksempel 1
4,5 g rå cytorhodin-kompleks ble oppløst i 250 ml 0,2N HC1 og oppvarmet i 1 time ved 37°C. Oppløsningen ble innstilt på pH 7,5 med avkjølt IN NaOH og ekstrahert fire ganger med 300 ml kloroform hver gang. Kloroformekstraktet ble inndampet til tørrhet under vakuum. Resten (2,ml g) ble oppløst i 30 ml av en blanding av kloroform/metanol/iseddik/vann 50:50:5:2 (system A) og suspendert i system A på en kolonne med 200 ml "Kieselgel 60", 40-63 pm, separert og eluert med det samme system A. Etter et forløp på 100 ml ble fraksjoner på 10 ml hver samlet opp og analysert i tynnsjiktskromatogram ("Kieselgel 60 F254", system B: kloroform/metanol/- iseddik/vann 70:20:10:2). De aktive stoffene viste seg i følgende fraksjoner:
18 - 31 cytorhodln S og T
45 - 67 p-rhodomycin II
Fraksjonene 18-31 ble slått sammen og tilsatt en 5$ vandig oppløsning av NagHPO^oppløsning inntil utskillelse av kloroformfasen, kloroformfasen ble vasket med 1 volumdel NagHPO^oppløsning og 1 volumdel vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet under vakuum og utfelt med heksan. Utbyttet: 540 mg blanding av bestanddelene cytorhodln S og T.
Eksempel 2
300 mg av den i eksempel 1 erholdte blanding av cytorhodln S og T ble oppløst i 20 ml system B (se eksempel 1) og suspendert i en kolonne med 100 ml "Kieselgel 60", 15-40 pm, i det samme systemet, separert og eluert med system B. Etter et forløp på 100 ml ble de aktive fraksjonene på 5 ml hver samlet opp:
De sammenslåtte fraksjonene ble tilsatt en 5$ vandig NagHPC^-oppløsning inntil utskillelse av kloroformfasen, denne ble vasket med 1 volumdel hver av Na2HP04-oppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet under vakuum og utfelt med heksan.
Utbytte: 160 mg rent cytorhodln S
40 mg rent cytorhodln T.
Eksempel 3.
1,1 g cytorhodin-kompleks ble oppløst i 60 ml 0,2N maursyre og oppvarmet i 24 timer ved 37°C. Oppløsningen som inneholdt cytorhodln S og T ifølge tynnsjiktskromatogrammet, ble innstilt på pH 7,5, med IN NaOH og opparbeidet slik som i eksempel 1.
Eksempel 4.
En oppløsning av 0,5 cytorhodin-kompleks i 28 ml H2O ble under omrøring tilsatt 0,64 ml trifluoreddiksyre og ble deretter hensatt i 4 timer ved værelsestemperatur. Oppløsnin-gen ble opparbeidet slik som i eksempel 1 og 2 til cytorhodln S og T.
Identifiseringen av bestanddelene i eksemplene ovenfor skjedde under de nedenunder beskrevne målebetingelser: Proton-resonansspektrene (^H-NMR-spektrene) ble målt på "HX-270 BRUKER" Fourier-Transform-kjerneresonansspektrometer ved 270 MHz. Konsentrasjonene utgjorde 2-4 mg/0,5 ml 99,8$ CDCI3; oppløsningene ble rystet med 0,1 ml 5$ NagCC^ 99,5$ D20 med en gang etter fremstilling.
Signalene som 1 figurene er forsynt med en stjerne kommer her av lavmolekylære forurensinger i området med 0$ og av oppløsningsmiddelrester.
Massespektrene ble målt på massespektrometeret MS-902 S, AEI, under anvendelse av en FAB-(hurtig-atombombarderings-)ione-kilde. Stoffene ble innført i ionekilden i en grunnmasse av tioglyserol, tildels under tilsetning av ammoniumklorid.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I
idet
Ri og R2 er forskjellige, og har følgende betydning: -Roa med formel
el ler -Roa-dF=CinB med formel
fra residuet som fåes ifølge norsk søknad nr. 842546 ved kultivering av mikroorganismestammen Streptomyces purpur-ascens (DSM 2658) i et næringsmedium inneholdende karbon- og nitrogenkilder samt uorganiske næringssalter samt sporelemen-ter ved temperaturer på 24-40°C og en pH på 6,5-8,5, videre ved ekstrahering av mycelet ved vandig aceton og derpå etylacetat, ekstrahering av kulturvæsken med etylacetat og inndampning av de forenede etylacetatekstrakter, karakterisert ved at residuet behandles med en fortynnet sterk eller middels sterk syre ved værelsestemperatur eller svakt forhøyet temperatur, og isolerer de ønskede produkter med ekstraherings- og kromatografiske metoder.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som syre anvendes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833325957 DE3325957A1 (de) | 1983-07-19 | 1983-07-19 | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842938L NO842938L (no) | 1985-01-21 |
| NO162023B true NO162023B (no) | 1989-07-17 |
| NO162023C NO162023C (no) | 1989-10-25 |
Family
ID=6204326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842938A NO162023C (no) | 1983-07-19 | 1984-07-18 | Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4737583A (no) |
| EP (1) | EP0131942B1 (no) |
| JP (1) | JPS6048994A (no) |
| KR (1) | KR850001226A (no) |
| AR (1) | AR240460A1 (no) |
| AT (1) | ATE30727T1 (no) |
| AU (1) | AU562684B2 (no) |
| CA (1) | CA1246062A (no) |
| DE (2) | DE3325957A1 (no) |
| DK (1) | DK352884A (no) |
| ES (1) | ES534377A0 (no) |
| FI (1) | FI75173C (no) |
| GR (1) | GR81549B (no) |
| HU (1) | HU196422B (no) |
| IL (1) | IL72432A0 (no) |
| NO (1) | NO162023C (no) |
| NZ (1) | NZ208917A (no) |
| PH (1) | PH24156A (no) |
| PT (1) | PT78932A (no) |
| ZA (1) | ZA845538B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6117597A (ja) * | 1984-07-03 | 1986-01-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物 |
| DE3425357A1 (de) * | 1984-07-10 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-hydroxy-cytorhodine, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3524117A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-tetrasaccharide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatik |
| JPH0822869B2 (ja) * | 1986-06-25 | 1996-03-06 | ヘキストジヤパン株式会社 | サイトロジンｓ誘導体およびそれを含有する抗癌剤 |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3709337A1 (de) * | 1987-03-21 | 1988-10-13 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-glycoside, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3733885A1 (de) * | 1987-10-07 | 1989-04-27 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3819092A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-14 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US20050208037A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thioredoxin increases redox-cycling of anticancer agents thereby sensitizes cancer cells to apoptosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6023679B2 (ja) * | 1979-07-13 | 1985-06-08 | メルシャン株式会社 | ロドマイシン群抗生物質とその製造法 |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| JPS59148795A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-25 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
-
1983
- 1983-07-19 DE DE19833325957 patent/DE3325957A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-13 HU HU842747A patent/HU196422B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 EP EP84108305A patent/EP0131942B1/de not_active Expired
- 1984-07-14 AT AT84108305T patent/ATE30727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-14 DE DE8484108305T patent/DE3467350D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 ES ES534377A patent/ES534377A0/es active Granted
- 1984-07-17 FI FI842877A patent/FI75173C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 AR AR297240A patent/AR240460A1/es active
- 1984-07-17 PH PH30995A patent/PH24156A/en unknown
- 1984-07-17 GR GR75332A patent/GR81549B/el unknown
- 1984-07-17 NZ NZ208917A patent/NZ208917A/en unknown
- 1984-07-18 NO NO842938A patent/NO162023C/no unknown
- 1984-07-18 PT PT78932A patent/PT78932A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-18 IL IL72432A patent/IL72432A0/xx unknown
- 1984-07-18 AU AU30823/84A patent/AU562684B2/en not_active Ceased
- 1984-07-18 KR KR1019840004219A patent/KR850001226A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 ZA ZA845538A patent/ZA845538B/xx unknown
- 1984-07-18 DK DK352884A patent/DK352884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-18 CA CA000459171A patent/CA1246062A/en not_active Expired
- 1984-07-18 JP JP59147734A patent/JPS6048994A/ja active Granted
-
1987
- 1987-05-05 US US07/047,491 patent/US4737583A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR81549B (no) | 1984-12-11 |
| FI842877A (fi) | 1985-01-20 |
| ES8600326A1 (es) | 1985-10-01 |
| JPH0150714B2 (no) | 1989-10-31 |
| DE3325957A1 (de) | 1985-02-07 |
| AU3082384A (en) | 1985-01-24 |
| PT78932A (de) | 1984-08-01 |
| CA1246062A (en) | 1988-12-06 |
| EP0131942B1 (de) | 1987-11-11 |
| FI75173B (fi) | 1988-01-29 |
| EP0131942A1 (de) | 1985-01-23 |
| NZ208917A (en) | 1988-03-30 |
| US4737583A (en) | 1988-04-12 |
| ATE30727T1 (de) | 1987-11-15 |
| NO842938L (no) | 1985-01-21 |
| HU196422B (en) | 1988-11-28 |
| DK352884D0 (da) | 1984-07-18 |
| JPS6048994A (ja) | 1985-03-16 |
| DE3467350D1 (en) | 1987-12-17 |
| AR240460A1 (es) | 1990-04-30 |
| FI75173C (fi) | 1988-05-09 |
| KR850001226A (ko) | 1985-03-16 |
| ES534377A0 (es) | 1985-10-01 |
| DK352884A (da) | 1985-01-20 |
| NO162023C (no) | 1989-10-25 |
| FI842877A0 (fi) | 1984-07-17 |
| ZA845538B (en) | 1985-02-27 |
| IL72432A0 (en) | 1984-11-30 |
| AU562684B2 (en) | 1987-06-18 |
| PH24156A (en) | 1990-03-22 |
| HUT36837A (en) | 1985-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2618822C3 (de) | Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1060002A (en) | Process for preparing anthracycline glycosides | |
| Shimojima et al. | (Studies on AI-77s, microbial products with pharmacological activity) structures and the chemical nature of AI-77s | |
| NO162023B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. | |
| Deffieux et al. | 1, 5-D-Anhydrofructose, the precursor of the pyrone microthecin in Morchella vulgaris | |
| IE51600B1 (en) | New process for the preparation of 4'-deoxydaunorubicin and 4'-deoxydoxorubicin | |
| US4188377A (en) | Carminomycin derivatives, their preparation and use | |
| SU1017173A3 (ru) | Способ получени антрациклингликозидов | |
| US6147228A (en) | Convenient method for the large scale isolation of garcinia acid | |
| NO145163B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive antitumorglykosider | |
| US4578483A (en) | Gibberellin amine salts | |
| US4131649A (en) | Daunorubicin derivatives, their preparation and their use | |
| US4806633A (en) | Method of manufacturing moranoline derivatives | |
| US4320225A (en) | Periandrins extracted from plants of the genus Periandra | |
| US3271386A (en) | 5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside recovery process | |
| US2788346A (en) | Process of preparing orotidine | |
| NO140010B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-substituerte 3-karbetoksyhydrazinopyridaziner | |
| Sallam et al. | Studies on 3-epimeric L-2-hexulose phenylosazones. Structure and anomeric configuration of the 3, 6-anhydro-osazone derivatives obtained from L-xylo-and L-lyxo-2-hexulose phenylosazone | |
| SU1277902A3 (ru) | Способ получени 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси-доксорубицина | |
| US3519683A (en) | Process for preparing 5-amino-5-deoxy-d-glucose-1-sulfonic acid | |
| US4795808A (en) | Anthracycline tetrasaccharides | |
| US4251513A (en) | 9-Desacetyl-9-ethylen oxide daunorubicin, process for its manufacture and use therefor | |
| SU700130A1 (ru) | Способ получени строфантидина | |
| US3137626A (en) | Plant antiviral compositions and methods for preparing the same | |
| SU1397455A1 (ru) | Способ получени (2 @ -5 @ )- и (3 @ -5 @ )-диаденозинмонофосфатов |