CN104788514B - 一种加米霉素晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法。所述加米霉素晶型Ⅰ使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰。本发明提供的结晶型Ⅰ加米霉素易于制备，相关检测数据显示加米霉素晶型Ⅰ纯度高，杂质含量低，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种加米霉素晶型Ⅰ及其制备方法，属于兽药制备技术领域。
背景技术
加米霉素属于15元半合成大环内酯抗生素的氮杂内酯亚类，它是一种氮杂内酯、15元环半合成大环内酯类抗生素，在内酯环的7a位有位置独特的烷基取代的氮，其结构式如式(I)所示。由于分子结构独特，加米霉素可以与细菌核糖体50S亚基选择性结合，刺激移位过程中肽酰tRNA从核糖体上的解离，从而阻止肽链延长，抑制其必需的蛋白质生物合成，最终导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗菌活性强，药代动力学特征优良，不会产生不良反应和中毒，属动物专用药，不与人类形成交叉耐药性，对环境无任何危害等特点，是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床上具有广阔的应用前景。
随着人们对于加米霉素原料药开发的重视，已有大量专利文献报道了加米霉素的合成方法，如世界专利文献WO2010048486、美国专利文献US5985844、中国专利文献CN200980148695、CN201310367791.7、CN201110411660.5等，确定了以硫氰酸红霉素或红霉素碱为原料经肟化、转型、贝克曼重拍、还原及丙基化步骤制备加米霉素的合成路线。
目前，对于加米霉素的开发主要集中在加米霉素的合成上，对于加米霉素晶型的研究较少，缺乏对制备过程的控制以及制备方法的优化研究，这样导致了药物的溶解度等理化性质、药物溶出物及生物有效性等存在差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度等疗效的发挥，无法满足兽药行业对加米霉素晶型的要求。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种加米霉素晶型Ⅰ。
本发明的另一个目的是提供制备上述加米霉素晶型Ⅰ的方法。
术语说明
本发明技术方案如下：
一种加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰。
根据本发明优选的，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°、9.5249°、10.1349°、11.4490°、12.9373°、13.1026°、14.9831°、16.0181°、16.8983°、18.5095°、19.2302°、19.5057°、20.5137°、20.7444°、22.0001°、22.6277°、23.7606°、26.0161°、27.3668°处有特征吸收峰。
根据本发明进一步优选的，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ的衍射图如图1所示。
根据本发明优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的IR(KBr，cm-1)数据为：3537、2970、2938、2876、2831、2795、1735、1641、1458、1421、1380、1349、1296、1279、1249、1166、1133、1057、1016、1004、983、956、904、860、836、790、727、690、647、531、463。
根据本发明优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱1H-NMR(CD3OD-d4)在5.141、4.955、4.411、4.375、4.180、3.631、3.517、3.494、3.341、3.230、3.001、2.993、2.980、2.663、2.576、2.305、2.514、2.432、2.353、1.532、2.318、2.024、2.019、1.942、1.481、1.904、1.444、1.739、1.212、1.645、1.361、1.235、1.221、1.198、1.189、1.134、1.095、1.005、0.927、0.910、0.869处具有化学位移的峰。
根据本发明优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱13C-NMR(CD3OD-d4)在178.799、103.896、95.337、85.557、78.630、77.138、75.967、75.670、73.457、71.314、68.831、67.793、65.367、64.783、59.504、57.712、49.125、45.956、43.152、39.982、38.602、35.138、32.224、31.022、26.895、25.827、22.707、22.272、20.922、20.884、17.947、16.623、14.662、14.323、12.042、11.714、11.054处具有化学位移的峰。
根据本发明优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图如图2所示。
根据本发明优选的，所述加米霉素晶型Ⅰ的热重分析图如图3所示。
一种制备上述加米霉素晶型Ⅰ的方法，包括如下步骤：
将加米霉素溶解在酯类溶剂中，再加入正庚烷，酯类溶剂与正庚烷的体积比为1：(0.5～10)，搅拌至析出晶体，经固液分离、洗涤、干燥，制得加米霉素晶型Ⅰ；
所述酯类溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
根据本发明优选的，所述加米霉素与之类溶剂的质量体积比为1:(3～10)，单位g/ml。
根据本发明优选的，所述的溶解温度为45～90℃。
根据本发明优选的，所述的搅拌至析出晶体为在20～30℃、20～50r/min条件下，养晶1.5～2.5h。
根据本发明优选的，所述的固液分离为过滤；干燥为在45～90℃条件下真空干燥20～30h。
在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶的目的，可以采取一系列本领域技术人员已知的常规操作方法，这都涵盖在本发明的范围之内。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、本发明提供的结晶型Ⅰ加米霉素易于制备，相关检测数据显示加米霉素晶型Ⅰ纯度高，杂质含量低，稳定性好；
2、本发明涉及的制备方法所需溶剂是常规溶剂，制备成本低廉，该制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型Ⅰ，适用于工业生产。
附图说明
图1为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图；
图2为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图(DSC图)。
图3为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的热重分析图(TG图)。
图4为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的红外分析图(IR图)。
图5为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱(1H-NMR图)；
图6为实施例1中加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱(13C-NMR图)；
具体实施方式
下面结合说明书附图及实施例来对本发明的技术方案做进一步阐述，本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例中采用的加米霉素原料可以根据现有文献公开的任何一种方法来制备，如中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)中所公开的方法。
实施例1
在60℃下，于500ml的三口瓶中加入10g加米霉素，加入50ml乙酸异丙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加200ml正庚烷。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用30ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为90％。
采用荷兰PANalytical EMPYREAN的X射线衍射仪测定加米霉素晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图，测试条件：Cu-Ka射线，40kV，40mA，结果如图1所示，图中特征峰的数值如表1所示：
表1加米霉素晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图的特征峰数据
加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图(DSC)如图2所示；
加米霉素晶型Ⅰ的热重图(TG)如图3所示；
加米霉素晶型Ⅰ的红外分析图(IR)如图4所示，数据为3537、2970、2938、2876、2831、2795、1735、1641、1458、1421、1380、1349、1296、1279、1249、1166、1133、1057、1016、1004、983、956、904、860、836、790、727、690、647、531、463。
加米霉素晶型Ⅰ的1H-NMR(CD3OD-d4)如图5所示，加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱1H-NMR(CD3OD-d4)在5.141、4.955、4.411、4.375、4.180、3.631、3.517、3.494、3.341、3.230、3.001、2.993、2.980、2.663、2.576、2.305、2.514、2.432、2.353、1.532、2.318、2.024、2.019、1.942、1.481、1.904、1.444、1.739、1.212、1.645、1.361、1.235、1.221、1.198、1.189、1.134、1.095、1.005、0.927、0.910、0.869处具有化学位移的峰。
加米霉素晶型Ⅰ的13C-NMR(CD3OD-d4)如图6所示，加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱13C-NMR(CD3OD-d4)在178.799、103.896、95.337、85.557、78.630、77.138、75.967、75.670、73.457、71.314、68.831、67.793、65.367、64.783、59.504、57.712、49.125、45.956、43.152、39.982、38.602、35.138、32.224、31.022、26.895、25.827、22.707、22.272、20.922、20.884、17.947、16.623、14.662、14.323、12.042、11.714、11.054处具有化学位移的峰。
实施例2
在60℃下，于500ml的三口瓶中加入10g加米霉素，加入50ml乙酸乙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加200ml正庚烷。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用30ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为85％。
经检测实施例2制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果与实施例1制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果无明显差异，其中X射线粉末衍射的特征吸收峰有6.9681°、9.6321°、10.2441°、11.5745°、13.0410°、14.9921°、19.2893°、20.5751°，即可重复获得稳定的加米霉素晶型Ⅰ。
实施例3
在90℃回流条件下，于500ml的三口瓶中加入10g加米霉素，加入30ml乙酸乙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加300ml正庚烷中。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用30ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为94％。
经检测实施例3制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果与实施例1制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果无明显差异，其中X射线粉末衍射的特征吸收峰有6.9652°、9.6923°、10.2368°、11.6158°、13.1116°、15.0990°、19.2642°、20.5393°，即可重复获得稳定的加米霉素晶型Ⅰ。
实施例4
在45℃回流条件下，于1000ml的三口瓶中加入10g加米霉素，加入100ml乙酸乙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加800ml正庚烷中。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用30ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为91％。
经检测实施例4制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果与实施例1制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果无明显差异，其中X射线粉末衍射的特征吸收峰有6.9736°、9.6571°、10.2571°、11.5898°、13.0547°、15.1064°、19.3986°、20.6220°，即可重复获得稳定的加米霉素晶型Ⅰ。
实施例5
在60℃下，于3000ml的三口瓶中加入100g加米霉素，加入500ml乙酸异丙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加2000ml正庚烷中。滴加完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用150ml正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为87％。
经检测实施例5制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果与实施例1制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果无明显差异，其中X射线粉末衍射的特征吸收峰有6.9689°、9.6384°、10.2632°、11.5094°、13.1057°、14.9864°、19.1856°、20.5809°，即可重复获得稳定的加米霉素晶型Ⅰ。
实施例6
在60℃下，于30L的反应釜中加入1kg加米霉素，加入5L乙酸异丙酯，搅拌至加米霉素溶解完全，然后缓慢滴加20L正庚烷。加入完毕后，降温至25℃下搅拌养晶2h后，减压抽滤，用5L正庚烷洗涤滤饼，60℃下真空干燥24h，得到白色结晶性粉末，即为加米霉素晶型Ⅰ，收率为91％。
经检测实施例6制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果与实施例1制备的加米霉素晶型Ⅰ的分析结果无明显差异，其中X射线粉末衍射的特征吸收峰有6.9106°、9.6391°、10.2750°、11.5725°、13.1428°、14.9864°、19.3838°、20.5884°，即可重复获得稳定的加米霉素晶型Ⅰ。
实施例7加米霉素10天影响因素实验
分别取实施例1制得的加米霉素晶型Ⅰ及采用中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)制得的加米霉素，置于洁净容器中，开展高温、高湿及光照影响因素实验，分别在第0、5、10天取样，观察其性状、含量、杂质等指标，结果详见表2。
水分测定：取样品0.5g，照中国兽药典附录79页水分测定法第一法A测定。
溶液澄清度与颜色：取本品，加50％的甲醇-水制成每1ml中含50mg的溶液，照中国兽药典附录95页溶液澄清度测定法、附录91页第一法溶液颜色测定法测定。
含量测定：参照中华人民共和国兽药典2010年版一部附录36页高效液相色谱法
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂C18或其他相当色谱柱；以乙腈：0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(10mol/L KOH调pH＝7.00)＝70:30为流动相；检测波长为205nm，流速1.0mL/min，柱温：35℃。
测定法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取加米霉素对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，以无水物计加米霉素含量。
有关物质：色谱条件同含量测定项下色谱条件。
取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中含7.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。
表2加米霉素晶型10天影响因素试验数据
由表2影响因素实验结果可见，用中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)制得的加米霉素高湿条件下含量降低，杂质增大，且高温条件下溶液颜色加深，而加米霉素晶型Ⅰ在高温、高湿及光照条件下放置10天后，除水分略有变化外，加米霉素晶型Ⅰ的性状、比旋度、溶液澄清度与颜色、含量及杂质等检测指标都基本不变化，说明加米霉素晶型Ⅰ的稳定性更好。
实施例8加米霉素6个月稳定性加速试验
取实施例2、实施例3和实施例5制备的加米霉素晶型Ⅰ样品及采用中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)制得的加米霉素，各取20g置于洁净容器中，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，考察加米霉素的性状、含量、杂质、比旋度等指标，实验方法同实施例7，具体实验结果见表3所示：
表3加米霉素的加速试验数据
由表3的加速试验结果可见，6个月加速实验后，用中国专利文献CN102516331A(申请号201110411660.5)制得的加米霉素除水分增加外，杂质总和增加，含量降低，而加米霉素晶型Ⅰ除水分略有变化外，其性状、比旋度、溶液澄清度与颜色、含量及杂质等检测指标都基本不变化，说明加米霉素晶型Ⅰ的稳定性更好。
Claims (12)
1.一种制备加米霉素晶型Ⅰ的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将加米霉素溶解在酯类溶剂中，再加入正庚烷，酯类溶剂与正庚烷的体积比为1：（0.5～10），搅拌至析出晶体，经固液分离、洗涤、干燥，制得加米霉素晶型Ⅰ；
所述加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°±0.3°、9.5249°±0.3°、10.1349°±0.3°、11.4490°±0.3°、12.9373°±0.3°、14.9831°±0.3°、19.2302°±0.3°、20.5137°±0.3°处有特征吸收峰;
所述酯类溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素与酯类溶剂的质量体积比为1:（3～10），单位g/ml。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶解温度为45～90℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的搅拌至析出晶体为在20～30℃、20～50r/min条件下，养晶1.5～2.5h。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固液分离为过滤；干燥为在45～90℃条件下真空干燥20～30h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka 辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ在6.8165°、9.5249°、10.1349°、11.4490°、12.9373°、13.1026°、14.9831°、16.0181°、16.8983°、18.5095°、19.2302°、19.5057°、20.5137°、20.7444°、22.0001°、22.6277°、23.7606°、26.0161°、27.3668°处有特征吸收峰。
7.如权利要求1或6所述的方法，其特征在于，所述的加米霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka 辐射，以2θ角度表示的射线粉末衍射，所述加米霉素晶型Ⅰ的衍射图如图1 所示。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的IR(KBr，cm-1) 数据为：3537、 2970、2938、2876、2831、2795、1735、1641、1458、1421、1380、1349、 1296、1279、1249、1166、1133、1057、1016、1004、983、956、904、860、836、790、727、690、647、531、463。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振氢谱1H-NMR（CD3OD-d4）在5.141、4.955、4.411、4.375、4.180、3.631、3.517、3.494、3.341、3.230、3.001、2.993、2.980、2.663、2.576、2.305、2.514、2.432、2.353、1.532、2.318、2.024、2.019、1.942、1.481、1.904、1.444、1.739、1.212、1.645、1.361、1.235、1.221、1.198、1.189、1.134、1.095、1.005、0.927、0.910、0.869处具有化学位移的峰 。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的核磁共振碳谱13C-NMR（CD3OD-d4）在178.799、103.896、95.337、85.557、78.630、77.138、75.967、75.670、73.457、71.314、68.831、67.793、65.367、64.783、59.504、57.712、49.125、45.956、43.152、39.982、38.602、35.138、32.224、31.022、26.895、25.827、22.707、22.272、20.922、20.884、17.947、16.623、14.662、14.323、12.042、11.714、11.054处具有化学位移的峰。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的差示扫描热分析图如图2 所示。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加米霉素晶型Ⅰ的热重分析图如图3 所示。
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