CN102516331A - 一种加米霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加米霉素的制备方法，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1:1～2:1～2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1.5～4。本发明采用收率高、操作安全的方法制备加米霉素，从而降低加米霉素的制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及禽药，是一种加米霉素的制备方法。
背景技术
加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药，能有效降低牛呼吸系统疾病的发病率，已经通过欧盟药品监督管理局兽药署的审核。目前该产品在国内没有产品。由于该药的良好性能，国内正逐渐增加使用量，但由于其均为进口产品，价格昂贵，使应用范围受到某些限制。该药的制备方法主要来自欧州，例如：EP0508699A1公开了一种加米霉素制备方法：以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，首先与过量烯丙基醋酸酯发生取代生成9-脱氧-8a-氮杂-8a-烯丙基-8a-高红霉素A，然后氢气还原得到加米霉素。该方法的不足在于：所用试剂价格较贵，提纯困难，收率仅为27%；WO2010048486公开的方法也存在不足：氢气还原所用压力太大，需要50个大气压的氢气压力，对反应釜和操作都有极高的要求。
发明内容
本发明的目的是，提供一种加米霉素的制备方法，它采用收率高、操作安全的方法制备加米霉素，从而降低加米霉素的制备成本。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种加米霉素的制备方法，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1～2: 1～2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1.5～4，反应式为：
所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇的任一种。所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃。
本发明所述的一种加米霉素的制备方法，优选的方案是：具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6-7；
④将PH值为6-7的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素。
本发明的方法是以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂制备加米霉素，收率达到95%左右，纯度大于98%，并且所用试剂成本低廉，分离方便，同时，避免了使用高压氢化装置，大幅降低了加米霉素的生产成本。本发明还具有生产安全性高，特别适于工业化生产等优点。
具体实施方式
本发明所述的加米霉素的制备方法，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1～2: 1～2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1.5～4，反应式为：
。
上述方法中所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇的任一种。优选甲醇或四氢呋喃。
本发明上述制备方法有多种具体步骤：
例1、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为7；
④将PH值7的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素，收率95%，HPLC检测含量>98%。
例2、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和8kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入200L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将28.7kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值6；
④将PH值为6的混合液加热至50℃，反应2.5小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100kg加米霉素，收率为94. 5%，HPLC检测含量>98%。
例3、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和16kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入400L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将57.4kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值7；
④将PH值为7的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素，收率95%，HPLC检测含量>98%。
例4、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入400L干燥四氢呋喃中，溶解后得到混合液A；
②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L干燥四氢呋喃中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6；
④将PH值6的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到99kg加米霉素，收率93.6%，HPLC检测含量>98%。
例5、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入400L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将13 kg氰基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为7；
④将PH值7的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L 5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到101kg加米霉素，收率95.5%，HPLC检测含量>98%。
例6、一种加米霉素的制备方法，具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入400L干燥四氢呋喃，溶解后得到混合液A；
②将13 kg氰基硼氢化钠置入100L干燥四氢呋喃中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6；
④将PH值6的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L 5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到99kg加米霉素，收率93.6%，HPLC检测含量>98%。
Claims (4)
1.一种加米霉素的制备方法，其特征在于：以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，在溶剂中溶解，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，调PH至6-7，反应完全，纯化得到加米霉素，其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与正丙醛和还原剂的摩尔比为1: 1～2: 1～2，9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A与溶剂的质量体积比为1:1.5～4，反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种加米霉素的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或异丙醇的任一种。
3.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的一种加米霉素的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
①将100kg 9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A 和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A；
②将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；
③将步骤①的混合液A滴加到步骤②的混合液B中，用醋酸调节PH值为6-7；
④将PH值为6-7的混合液加热至50℃，反应2～3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素。
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