CN104628797B - 一种加米霉素单晶型物及其制备方法 - Google Patents

一种加米霉素单晶型物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种加米霉素单晶型物及其制备方法，所述加米霉素单晶型物为单斜晶系，C2空间群，具有手性，具体步骤为：(1)将每1g纯度98％以上的加米霉素白色固体置于7‑20ml有机溶剂中，使白色固体加热溶解，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合；(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤即得。所述加米霉素单晶型物为单晶型化合物，由于晶型单一存在，稳定性高，生物利用度比多晶效果更加明显；其制备方法突破了现阶段本领域技术人员无法获得加米霉素单晶型物的技术瓶颈，方法简单易得，适合大规模工业化生产的需要。

Description

一种加米霉素单晶型物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种加米霉素单晶型物及其制备方法。
背景技术
加米霉素化学名(IUPAC)：13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三脱氧3,5,8,10,12,14-六甲基-7-丙级-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧]-(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-1-氧杂-7-氮杂环-15-单环。分子式：C40H76N2O12，CAS号：145435-72-9，是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素，目前法国梅里亚公司(MERIAL.CO)生产的以加米霉素为主要有效成分的注射剂ZACTRAN，经欧盟药品监督管理局兽药署的审核，已经实现市场化生产和销售，加米霉素结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认可，可以用于食用动物的食用，具有吸收快，体内分布广泛，体内残留低，安全性高等优点，暂无不良反应报道，是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。
对于作为药物或保健食品成分使用的化合物而言，晶体结构对化合物的稳定性，生物利用度等指标有重要影响，目前研究晶体结构最常见和比较准确的方法是X射线衍射法。单晶型药物稳定性好，生物利用度高，溶解性好，而多晶型药物的性质相对来说差一些。尽管加米霉素已经被使用，但该化合物的晶体结构尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种加米霉素单晶型物。
本发明所要解决的技术问题在于提供上述加米霉素单晶型物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种加米霉素单晶型物，为单斜晶系，C2空间群，具有手性，晶胞参数如下：
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2。
上述加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将每1g纯度98％以上的加米霉素白色固体置于7-20ml有机溶剂中，使白色固体加热溶解，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤即得。
优选的，上述加米霉素单晶型物的制备方法，所述有机溶剂为丙酮。
优选的，上述加米霉素单晶型物的制备方法，所述步骤(1)中每1g加米霉素白色固体置于15ml丙酮中。
本发明的有益效果是：
上述加米霉素单晶型物为单晶型化合物，由于晶型单一存在，稳定性高，生物利用度比多晶效果更加明显；其制备方法突破了现阶段本领域技术人员无法获得加米霉素单晶型物的技术瓶颈，方法简单易得，适合大规模工业化生产的需要。
附图说明
图1为加米霉素单晶型物的结构式图；
图2为加米霉素单晶型物的单晶结构图；
图3为加米霉素单晶型物在机体内的血药浓度-时间数据图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
一种加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g纯度99％的加米霉素白色固体置于15ml丙酮中，使白色固体40℃加热溶解；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.85克，收率85％。
该实施例中加米霉素的结构式如图1所示，所得产物经X射线衍射法测得晶体结构如图2所示，为单斜晶系，C2空间群，具有手性，晶胞参数如下表1：
表1
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
实施例2
一种加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g纯度99％的加米霉素白色固体置于20ml有机溶剂中，使白色固体70℃加热溶解，所述有机溶剂为乙腈和水混合物，其中乙腈和水的体积比为5:1；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.7克，收率70％。
实施例3
一种加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g纯度98％的加米霉素白色固体置于15ml甲醇中，使白色固体40℃加热溶解；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.7克，收率70％。
实施例4
一种加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g纯度98.5％的加米霉素白色固体置于15ml乙醇(0.14mol/L)中，使白色固体40℃加热溶解；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.8克，收率80％。
实施例5
一种加米霉素单晶型物的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g纯度98％的加米霉素白色固体置于10ml乙醇(0.136mol/L)中，使白色固体40℃加热溶解；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤得到产品0.8克，收率80％。
加米霉素单晶的稳定性试验：将实施例1所得晶型的样品分别于高温60℃，高湿(25℃，相对湿度90％+5％)和光照(照射度为450LX)条件下放置10天，并与第五天和第10天取样进行X粉末衍射试验，经过影响因素试验稳定性考察，表明该晶型在高温，高湿，光照下具有良好的晶型稳定性，不受温度，湿度和光线的影响。
加米霉素单晶在血浆中的药动学特征：
加米霉素按10mg/kg体重的剂量口服给药，在牛体内中的药物代谢动力学研究结果表明，加米霉素在机体内的血药浓度-时间数据适合用非房室模型拟合，其半衰期T1/2β为53.30h，说明加米霉素在机体内的消除速率较慢。如图3所示，加米霉素在血浆中的达峰时间Tmax为1.00h，说明加米霉素可以在较短的时间内达到峰浓度。加米霉素的AUC0→∞为11873.49h*ng/mL，表观分布容积V/F为30.85L/kg，说明加米霉素在机体内分布广泛。综上，加米霉素可较快的到达峰浓度且分布广泛，清除缓慢，可在机体内维持较长时间的有效浓度。
上述参照具体实施方式对该一种加米霉素单晶型物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种加米霉素单晶型物的制备方法，所述加米霉素单晶型物，其纯度大于99％，为单斜晶系，C2空间群，具有手性，晶胞参数如下：
aR1＝Σ||Fo|–|Fc||/|Fo|. bwR2＝[Σw(Fo 2–Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2；
其特征在于：具体步骤如下：
(1)将每1g纯度98％以上的加米霉素白色固体置于7-20ml有机溶剂中，使白色固体加热溶解，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃与水以任意比混合；
(2)白色固体完全溶解后冷却静止放置，析出晶体，过滤即得。
2.根据权利要求1所述的加米霉素单晶型物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1所述的加米霉素单晶型物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中每1g加米霉素白色固体置于15ml丙酮中。
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