CN108473524B - 一种泰拉霉素的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种泰拉霉素的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

一种泰拉霉素的制备方法及其中间体,该方法包括下列步骤：有机溶剂中，将如式II所示的化合物与正丙胺进行如下所示的开环加成反应，制得如式I所示的泰拉霉素；其中，所述的有机溶剂为1,2‑丙二醇。该方法得到的泰拉霉素的纯度高，其HPLC纯度在95％以上，最高可达到99％以上，能够满足将其制备成药物制剂的纯度要求；该方法收率高，操作简单，更适用于工业化生产。

Description

一种泰拉霉素的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种泰拉霉素的制备方法及其中间体。
背景技术
呼吸道感染是畜牧业中较难控制的传染病之一，对畜牧业生产危害严重。呼吸道感染流行时，会给畜牧业生产造成巨大的经济损失。因此，如何防治猪、牛等家畜的呼吸道感染是兽医和兽药工作者的重要研究课题。由于呼吸道感染一般为多重感染，致病因素多，病情复杂，因此目前尚无十分有效的预防手段。对动物的呼吸道感染，在寻求生物防治和环境阻断的同时，药物防治仍然是目前的主要途径。寻求对呼吸道感染有效、安全、广谱、高效、低残留的新型抗菌药物是兽药研究开发的重要方向。
泰拉霉素(Tulathromycin)是由美国辉瑞动物保健品公司合成开发，为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，其化学结构如式I所示。泰拉霉素主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌等引起的猪、牛的呼吸系统疾病的防治，尤其对牛猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。由于泰拉霉素结构中有3个胺基，其具有吸收快、用量少、药效持久、单次给药即能提供全程治疗等众多优点，自上市以来，受到了国内外兽药界的广泛关注。
Figure GPA0000246939930000021
泰拉霉素商品-瑞可新在水溶液中达到平衡时由2个同分异构体组成，一个是15元氮杂内酯环-泰拉霉素A(式I)，另一个是13元氮杂内酯环-泰拉霉素B(式I’)，二者含量分别为90％和10％。由于泰拉霉素在溶液(即泰拉霉素溶液，溶质为泰拉霉素，溶剂为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合溶剂)中存在两个异构体相互平衡的现象，溶液环境及pH值的变化会较大地影响泰拉霉素中两组分比例，这对制剂提出了较高的要求。由于两种异构体的生物活性不一样，对动物的疗效也受到一定的影响。辉瑞公司在US6825327B2中公开了由异丙醇作溶剂，环氧化中间体与正丙胺进行开环反应得到泰拉霉素粗品，再与磷酸成盐，然后碱化重结晶得到泰拉霉素。但由于泰拉霉素粗品与磷酸成盐时在有机溶剂和水的混合溶液中进行，即重结晶过程中体系含水，且由于正丙胺的残留，磷酸的用量不易精确，加之重结晶时间长，使得泰拉霉素易发生糖苷键的断裂，导致杂质增多。另外，后续碱化后，采用二氯甲烷/正庚烷体系重结晶产物收率和纯度低，除杂效果不明显。因此本领域需要提供一种制备高纯度泰拉霉素的方法。
Figure GPA0000246939930000031
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的泰拉霉素的制备方法制得的泰拉霉素的纯度低，收率低，操作复杂，不利于工业化生产等的缺陷，而提供了一种泰拉霉素的制备方法及其中间体。本发明的制备方法得到的泰拉霉素的纯度高，其HPLC纯度通常在95％以上，最高可达到99％以上，能够满足将其制备成药物制剂的纯度要求，有利于提高其生物活性，保证疗效；同时本发明的制备方法收率高，操作简单，更适用于工业化生产。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的泰拉霉素的制备方法，其包括下列步骤：有机溶剂中，将如式II所示的化合物与正丙胺进行如下所示的开环加成反应，制得如式I所示的泰拉霉素；其中，所述的有机溶剂为1，2-丙二醇；
Figure GPA0000246939930000032
所述的如式I所示的泰拉霉素的制备方法，较佳地包括下列步骤：将如式II所示的化合物和有机溶剂的混合溶液与正丙胺混合，进行所述的开环加成反应，即可。
所述的如式I所示的泰拉霉素的制备方法，所述的如式II所示的化合物与正丙胺的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1∶5-1∶30，更佳地为1∶8-1∶15。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行即可。所述的开环加成反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为30℃-90℃，更佳地为40℃-65℃，最佳地为45℃-55℃。所述的开环加成反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC和/或HPLC)，一般通过HPLC检测，以如式II所示的化合物的含量＜2％时作为反应的终点。所述的开环加成反应的时间可为本领域此类反应常规的时间，较佳地为15-40小时，更佳地为16-20小时。
在本发明一较佳实施例中，所述的开环加成反应较佳地在气体保护中进行。所述的气体保护中的气体可为本领域常规的气体，较佳地为氮气。
所述的开环加成反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明中，所述的后处理的操作较佳地包括下列步骤：上述开环加成反应结束后，除去正丙胺和有机溶剂，得如式I所示的泰拉霉素粗品；重结晶后即得如式I所示的泰拉霉素。
所述的后处理操作中，所述的除去正丙胺和有机溶剂的方法可为本领域常规的方法，较佳地为减压浓缩。
所述的后处理操作中，所述的重结晶的操作可为本领域此类化合物重结晶常规的操作，本发明优选包括下列步骤：将所述的如式I所示的泰拉霉素粗品与溶剂A混合，然后加入反溶剂，析晶，得如式I所示的泰拉霉素产品；其中，所述的溶剂A为丙酮和C1-3的醇类溶剂的混合溶剂；所述的反溶剂为水或者水和丙酮的混合溶剂。所述的溶剂A中，所述的C1-3的醇类溶剂较佳地为1，2-丙二醇。
所述的重结晶操作中，所述的溶剂A的用量可不作具体限定，只要能够使如式I所示的泰拉霉素粗品溶解，得到澄清透明的溶液，即可，较佳地，所述的溶剂A与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比为2ml/g-50ml/g，更佳地为2ml/g-30ml/g。所述的溶剂A中，所述的丙酮与所述的C1-3的醇类溶剂的用量关系可不作具体限定。
所述的重结晶操作中，所述的加入反溶剂的操作可为本领域常规的操作，较佳地为滴加。所述的滴加反溶剂时的温度可为本领域常规的温度，较佳地为35℃-45℃。所述的反溶剂的用量可不作具体限定，只要能够析出如式I所示的泰拉霉素即可；较佳地，所述的反溶剂与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比为2ml/g-60ml/g。当所述的反溶剂为水和丙酮的混合溶剂时，所述的水与所述的丙酮的体积比较佳地为0.5∶1-3∶1。在加入反溶剂时，较佳地，当含如式I所示的泰拉霉素的溶液A变浑浊时，停止加入，搅拌养晶10-30分钟后，再加入剩余反溶剂。所述的析晶的温度可为本领域常规的温度，较佳地为0℃-45℃。
所述的重结晶操作中，所述的析晶的时间可为本领域常规的时间，较佳地为1-6小时，更佳地为1-3小时(例如2小时)。
在本发明一较佳实施例中，所述的重结晶操作中，所述的析晶包括前期析晶和后期析晶，其中，所述的前期析晶较佳地为在35℃-45℃析晶0.5-3小时(例如1小时)，所述的后期析晶较佳地为在0℃-35℃(例如0℃-10℃)析晶0.5-3小时(例如1小时)。
在本发明另一较佳实施例中，所述的重结晶操作中，所述的析晶结束后，较佳地，过滤，洗涤，干燥，即得如式I所示的泰拉霉素产品。
在本发明另一较佳实施例中，所述的后处理的操作较佳地包括下列步骤：上述开环加成反应结束后，除去正丙胺，然后与丙酮混合，加入反溶剂，析晶，即得如式I所示的泰拉霉素。其中，除去正丙胺的操作，丙酮用量、反溶剂的种类和用量以及析晶的操作均同前所述。
所述的如式I所示的泰拉霉素的制备方法较佳地还可进一步包含下列方法A或方法B：
所述的方法A较佳地包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式III所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得所述的如式II所示的化合物；
Figure GPA0000246939930000051
所述的方法B较佳地包括下列步骤：水和非极性有机溶剂的混合溶剂中，将如式II所示的化合物的盐IIa与碱进行酸碱中和反应，制得如式II所示的化合物；
Figure GPA0000246939930000052
其中，化合物IIa中，X为有机酸或无机酸，n为1、2或3。
方法A中，所述的如式II所示的化合物的制备方法优选包括下列步骤：将如式III所示的化合物和有机溶剂的混合溶液，与氢源和催化剂混合，进行所述的脱保护反应。
方法A中，所述的如式II所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂较佳地为C1-3的醇类溶剂和/或酮类溶剂。所述的C1-3的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳地为丙酮。所述的催化剂较佳地为钯碳。所述的钯碳中钯的质量分数较佳地为3％-20％，更佳地为5％-15％，所述的百分比是指钯的质量占钯碳总质量的百分比。所述的氢源较佳地为甲酸铵。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述的催化剂为如式III所示的化合物质量的5％-15％，更佳地为5％-10％。所述的氢源的用量一般为如式II所示的化合物摩尔量的1倍以上。所述的脱保护反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为20℃-25℃。所述的脱保护反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如HPLC)，一般以如式III所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的脱保护反应的时间较佳地为1-6小时，更佳地为2-3小时。
在本发明一较佳实施例中，方法A中，所述的脱保护反应较佳地在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体可为本领域此类反应常规的气体，较佳地为氮气。
方法A中，所述的脱保护反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应常规的操作，较佳地包括下列步骤：将脱保护反应结束后的反应液，过滤(一般使用硅藻土助滤)，洗涤(一般使用C1-3的醇类溶剂洗涤)，除去溶剂(例如减压浓缩)，再与水和萃取用有机溶剂(例如卤代烃类溶剂，如二氯甲烷)混合，用碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种)调节pH至9-10之间，分层，水层用萃取用有机溶剂(例如卤代烃类溶剂，如二氯甲烷)萃取，合并有机层，洗涤(例如饱和食盐水洗)，干燥(例如无水硫酸钠)，除去有机溶剂，即可。
方法B中，所述的有机酸可为本领域常规的有机酸，可不作具体限定，只要能够与如式II所示的化合物成盐即可，较佳地为三氟乙酸。所述的无机酸可为本领域常规的无机酸，可不作具体限定，只要能够与如式II所示的化合物成盐即可。所述的非极性有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷和/或三氯甲烷。所述的碱可为本领域常规的碱，较佳地为无机碱。所述的无机碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述的混合溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行即可。所述的碱的用量可不作具体限定，一般控制反应液的pH值在9-10之间，即可。所述的酸碱中和反应的温度可为本领域此类反应的常规温度。所述的酸碱中和反应的时间较佳地为30分钟。
方法B中，所述的酸碱中和反应结束后，较佳地，还可进一步包括后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应常规的操作，较佳地包括下列步骤：所述的酸碱中和反应结束后，分离水层和有机层，水层用非极性有机溶剂萃取(非极性有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂)，合并有机层，洗涤(例如饱和食盐水洗涤)，干燥(例如无水硫酸钠干燥)，过滤，除去溶剂(例如减压浓缩)，即可。
方法A中，所述的如式II所示的化合物的制备方法，较佳地还可进一步包括下列步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将三甲基卤化锍与如式IV所示的化合物进行如下所示的环氧化反应，制得所述的如式III所示的化合物；
Figure GPA0000246939930000071
所述的如式III所示的化合物的制备方法较佳地包括下列步骤：将三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合，然后加入如式IV所示的化合物的有机溶液，进行所述的环氧化反应。
所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的三甲基卤化锍较佳地为三甲基溴化硫。所述的有机溶剂较佳地为醚类溶剂。所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃(THF)。所述的碱较佳地为叔丁醇钾。所述的三甲基卤化锍与如式IV所示的化合物的摩尔比较佳地为2∶1-10∶1，更佳地为3∶1-4∶1。所述的三甲基卤化锍与所述的碱的摩尔比较佳地为1∶1-1.2∶1。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的环氧化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，较佳地为-75℃～-65℃。所述的环氧化反应的进程一般可采用本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、HPLC或GC)，一般以如式IV所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的环氧化反应的时间较佳地为0.5-5小时，更佳地为1-2小时。
所述的三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合的温度可为本领域常规的温度，较佳地为-15℃～-5℃。所述的三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合后，较佳地将所得混合液于-15℃～-5℃下搅拌0.5-3小时(例如1小时)。所述的三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合后，较佳地，控制反应体系的温度在-75℃～-65℃之间，加入如式IV所示的化合物的有机溶液。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中，所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要能够使如式IV所示的化合物完全溶解，即可。
所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的环氧化反应较佳地在气体保护下进行。所述的气体保护中的气体可为本领域常规的气体，较佳地为氮气。
所述的环氧化反应结束后，较佳地还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的操作可为本领域此类反应常规的操作，较佳地包括下列步骤：所述的环氧化反应结束后，将反应液与氯化铵水溶液混合，淬灭反应，分离水层和有机层，水层用有机溶剂萃取(所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷)，合并所有有机层，洗涤(例如用饱和食盐水洗涤)，干燥(例如无水硫酸镁和/或无水硫酸钠)，过滤，除去溶剂(例如减压浓缩)，即可。
其中，化合物IV的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备，例如将如式V所示的化合物进行氧化反应制备得到，具体见本发明实施例1，或参见US6825327B2实施例2，其反应式如下所示：
Figure GPA0000246939930000081
方法B中，所述的如式II所示的化合物的制备方法还可进一步包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式III所示的化合物的盐IIIa进行脱保护反应，制得所述的如式II所示的化合物的盐IIa；
Figure GPA0000246939930000082
其中，X和n的定义均同前所述，所述的脱保护反应的条件均同前述如式II所示的化合物的制备方法中的方法A。
所述的如式II所示的化合物的盐IIa的制备方法，较佳地还可进一步包括下列步骤：卤代烃类溶剂中，将如式III所示的化合物与酸进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐IIIa；
Figure GPA0000246939930000091
其中，IIIa中，X和n的定义均同前所述。
所述的如式III所示的化合物的盐IIIa较佳地为如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1：
Figure GPA0000246939930000092
所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法较佳地包括下列步骤：将如式III所示的化合物与卤代烃类溶剂的混合溶液，与三氟乙酸混合，进行成盐反应即可；
Figure GPA0000246939930000093
所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的卤代烃类溶剂的用量可不作具体限定，只要能够使如式III所示的化合物溶解，得到澄清透明的溶液，即可，较佳地，所述的卤代烃类溶剂与如式III所示的化合物的体积质量比为2ml/g-20ml/g，更佳地为3ml/g-10ml/g。所述的如式III所示的化合物与三氟乙酸的摩尔比较佳地为1∶2-1∶3，更佳地为1∶2.05-1∶2.25。所述的混合的温度可为本领域常规的温度，较佳地为0℃-40℃，更佳地为25℃-40℃，最佳地为30℃-40℃。所述的成盐反应的温度和时间可为本领域此类反应常规的温度和时间。较佳地，成盐反应的温度和如式III所示的化合物与卤代烃类溶剂的混合溶液与三氟乙酸混合温度相同。
所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地包括下列步骤：将成盐反应结束后的反应液，加入反溶剂，析晶，即可。所述的反溶剂较佳地为异丙醚。所述的卤代烃类溶剂与反溶剂的体积比较佳地为1∶0.8-1∶2，更佳地为1∶1.3-1∶1.5。所述的加入反溶剂的操作可为本领域常规的操作，较佳地为滴加。所述的滴加反溶剂的温度较佳地为0℃-40℃，更佳地为25℃-40℃，最佳地为30℃-40℃。在加入反溶剂时，较佳地，当混合溶液变浑浊时，停止加入，搅拌析晶0.5-1小时后，再加入剩余反溶剂。所述的析晶的温度可为本领域常规的温度，较佳地为-5℃-40℃。
在本发明一较佳实施例中，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，所述的三氟乙酸较佳地以三氟乙酸卤代烃溶液的形式滴加到如式III所示的化合物与卤代烃类溶剂的混合溶液中。所述的三氟乙酸卤代烃溶液中，卤代烃类溶剂的用量可不作具体限定。
在本发明一较佳实施例中，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，所述的析晶包括前期析晶和后期析晶，其中，所述的前期析晶较佳地为在10℃-40℃析晶0.5-3小时(例如1小时)，所述的后期析晶较佳地为在-5℃-10℃析晶0.5-3小时(例如1小时)。
在本发明另一较佳实施例中，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，所述的析晶结束后，较佳地，过滤，洗涤(例如用二氯甲烷和异丙醚混合溶剂洗涤)，干燥(例如45℃下真空干燥)，即得如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1。
因此，在本发明一较佳实施例中，所述的如式III所示的化合物的盐(除三氟乙酸盐外的盐)的制备方法，均可参照上述如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法。
因此，本发明还提供了一种如式IIIa1所示的化合物：
Figure GPA0000246939930000111
本发明还提供了一种如式I所示的泰拉霉素的纯化方法，其包括下列步骤：将如式I所示的泰拉霉素粗品与溶剂A混合，然后加入反溶剂，析晶，得如式I所示的泰拉霉素产品；其中，所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的HPLC纯度为65％以上；所述的溶剂A为丙酮和C1-3的醇类溶剂的混合溶剂；所述的反溶剂为水或者水和丙酮的混合溶剂；
Figure GPA0000246939930000112
所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的HPLC纯度较佳地为65％-99.5％(例如99.2％)。
所述的泰拉霉素粗品市售可得，或者采用本领域常规的制备方法制备得到，只要其HPLC纯度在65％以上，即可，较佳地，采用本发明如前所述的制备方法制备得到或者采用US6825327B2实施例1-6的方法制备得到。
所述的纯化方法中，所述的C1-3的醇类溶剂较佳地为1，2-丙二醇。所述的溶剂A的用量可不作具体限定，只要能够使如式I所示的泰拉霉素粗品溶解，得到澄清透明的溶液，即可。所述的溶剂A与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比较佳地为2ml/g-50ml/g，更佳地为2ml/g-30ml/g。所述的溶剂A中，所述的丙酮与所述的C1-3的醇类溶剂的用量关系可不作具体限定。
所述的纯化方法中，当所述的反溶剂为水和丙酮的混合溶剂时，所述的水与所述的丙酮的体积比较佳地为0.5∶1-3∶1。所述的加入反溶剂的操作可为本领域常规的操作，较佳地为滴加。所述的滴加反溶剂时的温度可为本领域常规的温度，较佳地为35℃-45℃。所述的反溶剂的用量可不作具体限定，只要能够析出如式I所示的泰拉霉素即可；较佳地，所述的反溶剂与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比为2ml/g-60ml/g。在加入反溶剂时，较佳地，当含如式I所示的泰拉霉素的溶液A变浑浊时，停止加入，搅拌养晶10-30分钟后，再加入剩余反溶剂。
所述的纯化方法中，所述的析晶的温度可为本领域常规的温度，较佳地为0℃-45℃。所述的析晶的时间可为本领域常规的时间，较佳地为1-6小时，更佳地为1-3小时(例如2小时)。
在本发明一较佳实施例中，所述的纯化方法中，所述的析晶包括前期析晶和后期析晶，其中，所述的前期析晶较佳地为在35℃-45℃析晶0.5-3小时(例如1小时)，所述的后期析晶较佳地为在0℃-35℃(例如0℃-10℃)析晶0.5-3小时(例如1小时)。
在本发明另一较佳实施例中，所述的纯化方法中，所述的析晶结束后，较佳地，过滤，洗涤，干燥，即得如式I所示的泰拉霉素产品。
在本发明一较佳实施例中，若想获得高纯度(例如HPLC纯度在99％以上)的如式I所示的泰拉霉素产品，可将进行一次纯化方法制得的泰拉霉素产品再次(一次或一次以上)进行上述纯化方法。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，一般为10℃-30℃。
本发明中，所述的加入物料的温度、物料混合温度等均是指反应体系(或反应液)的温度。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法得到的泰拉霉素的纯度高，其HPLC纯度可达到99％以上，能够满足将其制备成药物制剂的纯度要求，有利于提高其生物活性高，保证疗效；同时本发明的制备方法收率高，操作简单，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下述实施例中，HLPC含量即为HPLC纯度。
实施例1如式V所示的化合物的制备
在1L三口烧瓶中，投入25g二氢高红霉素和350ml二氯甲烷，搅拌溶解，充入氮气保护，冰盐浴降温至0-10℃，用20分钟滴加12.2ml氯甲酸苄酯和50ml二氯甲烷混合溶液，保持内温0-10℃反应，TLC+HPLC跟踪至反应完全，反应时间为3h。加入饱和NaHCO3水溶液125ml淬灭反应，分离有机层和水层，水层加入50ml二氯甲烷返提一次，合并有机层，使用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，35℃-40℃减压浓缩，使用油泵抽干，得式V所示的泡状化合物29.1g，MS(ESI)868.53。
实施例2如式IV所示的化合物的制备
将实施例1制得的如式V所示的化合物的泡状物用150ml二氯甲烷溶解，搅拌下加入50ml DMSO，充入氮气保护，液氮冷却至-75℃，滴加11.5ml三氟乙酸酐和25ml CH2Cl2的混合溶液，保持内温在-65℃～-75℃下反应45min。再滴加25ml三乙胺和25ml CH2Cl2的混合溶液，保持内温-65℃～-75℃反应30min后加水淬灭反应。分层，分出水层，有机层用100ml饱和盐水洗一次，分层，有机层加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干，使用油泵抽干，得如式IV所示的泡状化合物24.3g，MS(ESI)866.51。
实施例3如式III所示的化合物的制备
在1000ml三口烧瓶中加入17.6g(0.11mol)三甲基溴化锍，氮气保护下，机械搅拌，加入150ml THF，液氮降温至-15℃，投入叔丁醇钾12.5g(0.11mol)，保持内温-15～-5℃下搅拌反应1h。然后降温至-75℃，滴加实施例2制得24.3g(0.028mol)如式IV所示的化合物和250ml CH2Cl2溶液，保持-75～-65℃，1h滴完，滴完后保持-75～-65℃反应2h。HPLC跟踪反应至完全。然后加氯化铵水溶液淬灭反应。待反应液升温至室温，分离水层和有机层，水层用CH2Cl2返提一次，合并有机层，用饱和盐水反洗一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，35℃-40℃浓缩至近干，油泵抽1h得如式III所示的泡状化合物24.7g，MS(ESI)880.53。
实施例4如式III所示的化合物的三氟乙酸盐的制备
将实施例3制得的泡状化合物24.7g溶解在80ml CH2Cl2中，在25～35℃下滴加7.2g三氟乙酸和20ml CH2Cl2的混合溶液，然后在30℃下滴加150ml异丙醚，滴加约100ml时变浑浊，停止滴加，缓慢搅拌0.5h，滴完剩余异丙醚搅拌于30℃析晶1h，再冰水浴(-5℃-0℃)冷却析晶1h，过滤，滤饼用10ml CH2Cl2和15ml异丙醚混合溶剂洗涤，滤饼45℃真空干燥烘干，得类白色松散固体26.2g，即为如式III所示的化合物的三氟乙酸盐，HPLC纯度88.2％，1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ＝10.85(s，1H)；8.70(s，1H)；8.38(t，J＝9.7Hz，1H)；7.38(s，5H)；6.08(s，1H)；5.18(d，J＝12.3Hz，1H)；5.06(d，J＝12.2Hz，1H)；5.01(d，J＝3.9Hz，1H)；4.90(dd，J＝10.1Hz，2.0Hz，1H)；4.70(q，J＝6.5Hz，1H)；4.60-4.67(m，2H)；4.00(s，1H)；3.67-3.72(m，1H)；3.55-3.63(m，1H)；3.47(d，J＝6.0，1H)；3.41(s，1H)；3.23-3.30(m，4H)；3.00-3.06(m，1H)；2.67-2.76(m，10H)；2.59-2.64(m，1H)；2.39(d，J＝14.8Hz，1H)；2.13-2.15(m，1H)；1.73-1.89(m，4H)；1.58-1.67(m，1H)；1.35-1.44(m，1H)；1.24-1.31(m，8H)；1.15(d，J＝5.8Hz，3H)；1.10(d，J＝6.0，3H)；1.07(s，3H)；1.01-1.03(m，3H)；0.93-0.94(m，6H)；0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；0.74(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)880.53。
其他反应条件的实验结果：
Figure GPA0000246939930000141
实施例5如式II所示的化合物的制备
将实施例4制得的式III的三氟乙酸盐15g搅拌溶解在150ml甲醇中。氮气保护下，加入7.5g甲酸铵，待溶解完全后，加入10％的Pd/C 1.1g，在20-25℃下反应，HPLC跟踪至反应完全，反应约2-3h。过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液在40℃减压浓缩干，加入40ml水和60ml二氯甲烷搅拌溶解，用2N氢氧化钠水溶液调pH至9～10，搅拌30min，分层，上水层用40ml二氯甲烷返提一次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，分层，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，35℃-40℃减压浓缩干，油泵抽干得如式II所示的化合物的泡状物11.7g，HPLC纯度为86.1％，MS(ESI)746.49。
其他反应条件的实验结果：
序号 1 2 3
式III的三氟乙酸盐用量 5g 5g 5g
Pd/C用量 5％的Pd/C 0.5g 10％的Pd/C 0.5g 15％的Pd/C 0.5g
反应溶剂及用量 乙醇、50ml 异丙醇、50ml 甲醇、50ml
反应温度及时间 20-25℃、3h 20-25℃、3h 20-25℃、3h
式II化合物质量 3.7g 3.4g 3.8g
式II化合HPLC纯度 84.6％ 82.2％ 86.7％
实施例6如式II所示的化合物的制备
将实施例3制得的式III所示的化合物5g搅拌溶解在50ml甲醇中。氮气保护下，加入2.5g甲酸铵，待溶解完全后，加入10％的Pd/C 0.4g，在20℃-25℃下反应，HPLC跟踪至反应完全，反应约2-3h。过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液在40℃减压浓缩干，加入20ml水和50ml二氯甲烷搅拌溶解，用2N氢氧化钠水溶液调pH至9～10，搅拌30min，分层，上水层用20ml二氯甲烷返提一次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，分层，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，35℃-40℃减压浓缩干，油泵抽干得如式II所示的化合物的泡状物4.1g，HPLC纯度为78.9％，MS(ESI)746.49。
实施例7如式I所示的化合物的制备
将实施例5制得的如式II所示的化合物的泡状物11.7g，用1，2-丙二醇6.0ml和正丙胺12ml溶解，氮气保护下，在45℃-55℃下反应，HPLC跟踪至反应，在20h反应结束，然后在40℃下减压浓缩到不滴，得到含1，2-丙二醇泰拉霉素粗品的油状物，其中，泰拉霉素HPLC含量为78.3％。
其他反应条件的实验结果：
Figure GPA0000246939930000151
实施例8
将实施例7制得的含1，2-丙二醇泰拉霉素粗品的油状物(HPLC纯度为78.3％)中加65ml丙酮，置于约40℃水浴中，缓慢滴加85ml水，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余水溶液，滴毕，35℃-40℃水浴搅拌1h，后冰水浴冷至0-10℃，快速搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到白色松散固体泰拉霉素一次结晶产物湿品，HPLC测得含量为95.8％，MS(ESI)805.57。
实施例9
将实施例8得到的泰拉霉素一次结晶产物5.0g，加25ml丙酮和3.0ml 1，2-丙二醇混合，置于40℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加25ml丙酮和60ml水的反溶剂，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余混合溶液，滴毕，40℃水浴中搅拌保温1h，后冰水浴冷至0-10℃，搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到泰拉霉素结晶湿品，HPLC纯度为99.2％，MS(ESI)805.57。
其他反应条件的实验结果：
其中，①表示实施例7得到的泰拉霉素产品进行干燥，得到泰拉霉素的烘干产品；②表示混合溶剂及其用量；③表示反溶剂及其用量；④表示析晶过程；⑤表示重结晶收率；⑥表示重结晶后得到的泰拉霉素产品的HPLC纯度。
Figure GPA0000246939930000161
实施例10
将实施例9得到的如式I所示的泰拉霉素产物0.5g，HPLC纯度99.2％，加2.5ml丙酮和0.3ml 1，2-丙二醇，置于40℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加2.5ml丙酮和6ml水的混合溶液，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余混合溶液，滴毕，40℃水浴中搅拌保温1h，后冰水浴冷至0-10℃，搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到泰拉霉素结晶湿品，HPLC测得含量为99.5％。
实施例11
如式I所示的泰拉霉素粗品1.0g，HPLC纯度68.9％(采用US6825327B2实施例1-6的方法制备得到)，加5.0ml丙酮和0.6ml 1，2-丙二醇，置于41℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加5ml丙酮和12ml水的混合溶液，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余混合溶液，滴毕，40℃水浴中搅拌保温1h，后冰水浴冷至0-10℃，搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到泰拉霉素结晶湿品，HPLC测得含量为95.2％，MS(ESI)805.57。
实施例12
将实施例7如式I所示的泰拉霉素产物0.5g，HPLC纯度99.2％，加5ml丙酮，置于35℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加7.5ml水，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余水溶液，滴毕，自然冷却搅拌1h，后冰水浴冷至0-10℃，搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到泰拉霉素结晶湿品，HPLC测得含量为92.4％。
实施例13
将实施例7如式I所示的泰拉霉素产物0.5g，HPLC纯度99.2％，加0.5ml 1，2-丙二醇和5.0ml甲醇，置于40℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加6.0ml水，待结晶液变浑后，停止滴加，搅拌养晶10分钟，滴完剩余水溶液，滴毕，在40℃搅拌保温1h，后冰水浴冷至0-10℃，搅拌1h，过滤，用40％丙酮水溶液适量洗涤，得到泰拉霉素结晶湿品，HPLC测得含量为94.6％。
对比实施例1
将实施例5制得的如式II所示的化合物的泡状物5.0g，用2.5ml异丙醇和5ml正丙胺溶解，氮气保护下，在45℃-55℃下反应，HPLC跟踪反应，在20h反应结束，然后在40℃下减压浓缩到不滴，得到泰拉霉素粗品油状物，其中，泰拉霉素HPLC含量为60.3％。
对比实施例2
将实施例5如式II所示的化合物的泡状物3.0g，与15ml异丙醇和6.1g正丙胺混合，将混合物在50-55℃下反应30小时，而后在50℃水浴下真空下浓缩到大约剩余8ml体积。取样HPLC检测，目标化合物泰拉霉素的HPLC纯度为68.9％。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (16)

1.一种如式I所示的泰拉霉素的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：有机溶剂中，将如式II所示的化合物与正丙胺进行如下所示的开环加成反应，制得如式I所示的泰拉霉素；其中，所述的有机溶剂为1,2-丙二醇；
Figure FDA0003208413300000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物与正丙胺的摩尔比为1:5-1:30；所述的开环加成反应的温度为30℃-90℃；所述的开环加成反应的时间为15-40小时； 所述的如式I所示的泰拉霉素的制备方法包括下列步骤：将如式II所示的化合物和有机溶剂的混合溶液与正丙胺混合，进行所述的开环加成反应，即可；所述的开环加成反应在气体保护下进行；所述的气体保护中的气体为氮气。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的开环加成反应结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的操作包括下列步骤：所述的开环加成反应结束后，除去正丙胺和有机溶剂，得如式I所示的泰拉霉素粗品；重结晶后即得如式I所示的泰拉霉素。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作中，所述的除去正丙胺和有机溶剂的方法为减压浓缩；和/或，所述的重结晶的操作包括下列步骤：将所述的如式I所示的泰拉霉素粗品与溶剂A混合，然后加入反溶剂，析晶，得如式I所示的泰拉霉素产品；其中，所述的溶剂A为丙酮和C1-3的醇类溶剂的混合溶剂；所述的反溶剂为水或者水和丙酮的混合溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶操作中，所述的C1-3的醇类溶剂为1,2-丙二醇；和/或，所述的溶剂A与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比为2ml/g-50ml/g；和/或，所述的加入反溶剂的操作为滴加；和/或，所述的滴加反溶剂时的温度为35℃-45℃；和/或，所述的反溶剂与所述的如式I所示的泰拉霉素粗品的体积质量比为2ml/g-60ml/g；和/或，当所述的反溶剂为水和丙酮的混合溶剂时，所述的水与所述的丙酮的体积比为0.5:1-3:1。
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶操作中，在加入反溶剂时，当含如式I所示的泰拉霉素的溶液A变浑浊时，停止加入，搅拌养晶10-30分钟后，再加入剩余反溶剂；所述的析晶的温度为0℃-45℃；所述的析晶的时间为1-6小时。
7.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶操作中，所述的析晶包括前期析晶和后期析晶，其中，所述的前期析晶为在35℃-45℃析晶0.5-3小时，所述的后期析晶为在0℃-35℃析晶0.5-3小时。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法还进一步包含下列方法A或方法B：
所述的方法A包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式III所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得所述的如式II所示的化合物；
Figure FDA0003208413300000021
所述的方法B包括下列步骤：水和非极性有机溶剂的混合溶剂中，将如式II所示的化合物的盐IIa与碱进行酸碱中和反应，制得如式II所示的化合物；
Figure FDA0003208413300000022
其中，化合物IIa中，X为有机酸或无机酸，n为1、2或3。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
方法A中，所述的有机溶剂为C1-3的醇类溶剂和/或酮类溶剂；所述的C1-3的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的催化剂为钯碳；所述的钯碳中钯的质量分数为3％-20％；所述的质量分数是指钯的质量占钯碳总质量的百分比；所述的氢源为甲酸铵；所述的催化剂的用量为如式III所示的化合物质量的5％-15％；所述的氢源的用量为如式II所示的化合物摩尔量的1倍以上；所述的脱保护反应的温度为20℃-25℃；所述的脱保护反应的时间为1-6小时；所述的如式II所示的化合物的制备方法包括下列步骤：将如式III所示的化合物和有机溶剂的混合溶液与氢源和催化剂混合，进行所述的脱保护反应；所述的脱保护反应在气体保护下进行；所述的气体保护中的气体为氮气；
和/或，方法B中，所述的有机酸为三氟乙酸；所述的非极性有机溶剂为卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的碱为无机碱；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，方法A中，所述的如式II所示的化合物的制备方法，还进一步包括下列步骤：有机溶剂中，碱的作用下，将三甲基卤化锍与如式IV所示的化合物进行如下所示的环氧化反应，制得所述的如式III所示的化合物；
Figure FDA0003208413300000031
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的化合物的制备方法中，所述的三甲基卤化锍为三甲基溴化硫；所述的有机溶剂为醚类溶剂；所述的醚类溶剂为四氢呋喃；所述的碱为叔丁醇钾；所述的三甲基卤化锍与如式IV所示的化合物的摩尔比为2:1-10:1；所述的三甲基卤化锍与所述的碱的摩尔比为1:1-1.2:1；所述的三甲基卤化锍与碱混合的温度为-15℃～-5℃；所述的三甲基卤化锍与碱混合后，将所得混合液于-15℃～-5℃下搅拌0.5-3小时；所述的三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合后，控制反应体系的温度在-75℃～-65℃之间，加入如式IV所示的化合物的有机溶液；所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中的有机溶剂为卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；所述的环氧化反应的温度为-75℃～-65℃；所述的如式III所示的化合物的制备方法包括下列步骤：将三甲基卤化锍和有机溶剂的混合溶液与碱混合，然后加入如式IV所示的化合物的有机溶液，进行所述的环氧化反应；所述的环氧化反应在气体保护下进行，所述的气体保护中的气体为氮气。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，方法B中，所述的如式II所示的化合物的制备方法还进一步包括下列步骤：有机溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式III所示的化合物的盐IIIa进行脱保护反应，制得所述的如式II所示的化合物的盐IIa；
Figure FDA0003208413300000041
其中，X和n的定义如权利要求8所述；所述的脱保护反应的条件同权利要求8或9中如式II所示的化合物的制备方法中方法A。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物的盐的制备方法还进一步包括下列步骤：卤代烃类溶剂中，将如式III所示的化合物与酸X进行成盐反应，制得如式III所示的化合物的盐IIIa；
Figure FDA0003208413300000042
其中，X和n的定义如权利要求8所述。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法包括下列步骤：将如式III所示的化合物与卤代烃类溶剂的混合溶液与三氟乙酸混合，进行成盐反应，即可；
Figure FDA0003208413300000043
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，所述的如式III所示的化合物与三氟乙酸的摩尔比为1:2-1:3；和/或，所述的混合的温度为0℃-40℃。
16.如权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述的如式III所示的化合物的三氟乙酸盐IIIa1的制备方法还进一步包含后处理的操作，所述的后处理的操作包括下列步骤：将成盐反应结束后的反应液，加入反溶剂混合，析晶，即可；所述的反溶剂为异丙醚；所述的卤代烃类溶剂与反溶剂的体积比为1:0.8-1:2；所述的加入反溶剂的操作为滴加；所述的滴加反溶剂的温度为0℃-40℃；所述的析晶的温度为-5℃-40℃。
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