CN113666978A - 一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体 - Google Patents

一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体 Download PDF

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Abstract

一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体。本发明涉及一种制备具有式I结构的大环内酯类化合物的方法，该方法包括用氯甲酸苄酯或乙酸酐保护化合物1的2'‑羟基和7‑氨基，生成具有式2结构的中间体2，氧化该双保护的中间体2的4”‑羟基，与三甲基溴化锍反应，在甲醇‑甲酸铵‑钯炭条件下脱除氯甲酸苄酯，最后用环丙胺进行亲核加成，得到所述式I大环内酯类化合物。本发明还涉及制备过程中的一系列中中间体。本发明在保护步骤和氧化步骤上收率有明显的提升；因胺化步骤中加入了促进剂，有效缩短了反应时间，且在后续处理中简化了精制过程，有效提高了产率。

Description

一种大环内酯类化合物的制备方法、及其使用的中间体
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种大环内酯类化合物的制备方法、大环内酯类化合物中间体。
背景技术
呼吸道感染是畜牧业中较难控制的传染病之一，当其流行时，会给畜牧业生产造成极大的经济损失。导致呼吸道感染的因素多，且情况复杂，这是导致该传染病无特别有效预防手段的直接原因。目前为止，防治动物呼吸道感染的主要途径是药物防治，而大环内酯类作为一类重要的抗感染药物，该类抗生素具有良好的组织穿透力，在肺组织中的浓度可达血药浓度的数倍，而且组织半衰期也远远高于血清半衰期，在临床治疗上具有举足轻重的地位。
替米考星和泰乐菌素等是我国广泛使用的用于治疗动物呼吸道感染的药物，由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素—泰拉霉素于2008年在我国首次被农业部允许在动物生产中使用，继而在动物呼吸道感染的药物防治领域占据了一定的地位。虽然这些药物在动物呼吸道感染治疗中效果良好，但随着时间的推移，不同程度的耐药性就出现了，这给临床治疗带来了很大困难。
专利US9765105B2介绍了一种新型大环内酯类结构，通式为
Figure BDA0002492138400000011
及其制备方法，其制备路线如下：
Figure BDA0002492138400000021
该路线以结构2的化合物为起始原料，采用苯甲氧羰酰氯(Cbz-Cl)保护2'-羟基后，经过氧化、环氧化、脱保护基得到母核结构，再经过与胺反应得到目标结构。但是该路线实际操作中发现存在如下不足：1)保护选择性不高，无法控制苯甲氧羰酰氯(Cbz-Cl)选择性保护2'-羟基；2)氧化过程副反应较多；3)脱保护基后产品纯度低，纯化困难；4)对脱保护后的母核结构进行亲核加成，反应时间过长(48h～72h)，效率低；5)整体收率较低，各步骤中间体质量稳定性差。
因此，亟需一种保护选择性高、副反应少、脱保护基后产品纯化容易、亲核加成反应时间短、收率高，中间体稳定性高的制备方法。
发明内容
本发明主要是为了解决抗生素在应用过程中出现的耐药性问题，而提供的一种如下结构式Ⅰ的大环内酯类及其中间体的制备方法。
Figure BDA0002492138400000022
反应路线如下：
Figure BDA0002492138400000031
本发明提供了一种制备具有式I结构的大环内酯类化合物的方法，
Figure BDA0002492138400000032
其中，所述方法包括：步骤(1)用氯甲酸苄酯或乙酸酐保护所述具有式1结构的化合物1的2'-羟基和7-氨基，
Figure BDA0002492138400000041
生成具有式2结构的中间体2，
Figure BDA0002492138400000042
步骤(2)氧化所述步骤(1)双保护的中间体2的4”-羟基，生成具有式3的结构的中间体3，
Figure BDA0002492138400000043
步骤(3)所述中间体3与三甲基溴化锍反应得到具有4”-环氧化物的中间体4，所述中间体4具有式4的结构，
Figure BDA0002492138400000051
步骤(4)所述中间体4在甲醇-甲酸铵-钯炭条件下脱除氯甲酸苄酯，生成具有式5的结构的中间体5，
Figure BDA0002492138400000052
以及
步骤(5)最后用环丙胺对4”-环氧化合物的中间体5进行亲核加成，得到所述式I大环内酯类化合物。
本发明的制备方法保护选择性高，各制备步骤均具有较高的收率，可以在产业上实施。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(1)中的化合物1在溶剂中与保护剂、缚酸剂反应，其中，所述溶剂为水和四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，水和四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿的比例为1：2，所述缚酸剂为碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺，所述保护剂为氯甲酸苄酯(cbz)或乙酸酐，所述保护基为苄氧羰基或乙酰基，所述保护剂与化合物1的摩尔比为1:2-1:6，所述缚酸剂加入后反应pH为9.0～10.0，TLC监测至反应完全。
本发明使用特定的保护剂了实现高的保护选择性。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(1)反应后还包括纯化工序。
作为本发明的一种更优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(1)反应后的所述纯化工序为所述反应结束后，用所述缚酸剂调pH值11.0，用有机溶剂溶解产物，分离有机相进行旋蒸，用石油醚在60℃～90℃条件下逼晶，过滤得到所述中间体2，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明制备方法步骤(1)的纯化工序纯化率高，纯度可高达95％以上。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(2)为：在溶剂中，双保护物的所述中间体2与Swern氧化试剂，在-60℃～-70℃反应2～3小时，再加入缚酸剂半小时，TLC监测至反应完全，加水淬灭，水层用有机溶剂溶解产物，室温下分离有机相，合并，水洗涤，有机相干燥脱水，过滤得中间体3。
本发明的氧化步骤收率高，副反应少，收率可达85.7％。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的方法中，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，其中中间体2与二甲基亚砜的摩尔比为1:25-1:35，与三氟乙酸酐的摩尔比为1:2.5-1:5；所述缚酸剂为三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(3)为：在无氧条件下和溶剂中，4”-位羰基的所述中间体3与碱性试剂活化的环氧化试剂，在-70℃～-80℃温度范围内进行环氧化，TLC监测至反应完全，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，淬灭，分离有机相进行旋蒸，得中间体4；所述环氧化试剂为硫叶立德试剂；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述碱性试剂为叔丁醇钾或六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)；所述中间体3与三甲基溴化锍的摩尔比为1:4-1:6。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(3)中所述环氧化试剂为三甲基溴化锍；所述步骤(3)还包括碱性试剂活化环氧化试剂的工序，所述碱性试剂活环氧化试剂的工序在无氧和-20℃±2℃条件下，搅拌反应60min。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(4)为：在溶剂中，4”-环氧化的所述中间体4经钯炭催化氢化得脱保护物的中间体5；反应温度为50℃，TLC监测至反应完全，所述溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述供氢体为甲酸铵。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(4)中钯炭用量为中间体4的10w/w％～40w/w％，所述步骤(4)还包括纯化工序。
作为本发明的一种更优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(4)中钯炭用量为中间体4的20w/w％～40w/w％，所述纯化工序为：将反应液旋蒸所得油状物，加入反溶剂，析晶得中间体5；其中，所述的反溶剂为饱和食盐水。
本发明的脱保护基后纯化反应操作简单，便于产业应用，纯化后产物纯度可达80％以上。
作为本发明的一种实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(5)为：在溶剂中，体系中加入少量促进剂，所述中间体5与环丙胺进行亲核加成；所述溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述中间体5与环丙胺摩尔比为1:30；反应温度50℃～60℃，TLC监测至反应完全。
本发明所述步骤(5)亲核加成反应时间由原来的72h缩短至16h，大大提高了效率。
作为本发明的一种优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(5)中所述促进剂为水，所述促进剂量为V水/V异丙醇+环丙胺＝1/15，所述步骤(5)还包括纯化工序。
作为本发明的一种更优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(5)中所述纯化工序为将如式Ⅰ所示的化合物粗品与纯化溶剂混合，然后加入反溶剂，析晶，得到如式Ⅰ所示的产品；其中，所述的纯化溶剂为丙酮和C1-3的醇类的混合，所述丙酮和C1-3的醇类比例为42:1；所述的反溶剂为水或者水和丙酮的混合，所述水和丙酮的比例为5：12；进一步优选地，C1-3的醇类为异丙醇。
作为本发明的一种进一步优选实施方式，本发明所述的方法中，所述步骤(5)中所述纯化工序的纯化溶剂C1-3的醇类为异丙醇。
本发明制备方法每个步骤均具有高收率，保证了最终产物的产率。本发明还提供了一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式1的结构：
Figure BDA0002492138400000081
本发明还提供了一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式2的结构：
Figure BDA0002492138400000082
本发明还提供了一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式3的结构：
Figure BDA0002492138400000083
本发明还提供了一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式4的结构：
Figure BDA0002492138400000091
本发明还提供了一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式5的结构：
Figure BDA0002492138400000092
本发明的中间体稳定，便于每步骤结束后的纯化，以利于下一步骤的制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明实施例中所用到的化学试剂均为分析纯，购自国药集团。本发明所述的实验方法，若无特殊说明，均为常规方法。
实施例1中间体2的制备
1.1起始化合物1的制备：
起始化合物1可按照本领域技术人员熟知的文献报道(一步法合成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，合成化学，2011，18，265-268页)和中国专利CN1425022A中描述的合成方法制备。
1.2中间体2的制备：
反应瓶内依次加入890.0g四氢呋喃、100.0g化合物1，500.0g水，搅拌。称取143.0g氯甲酸苄酯，用恒压滴液漏斗缓慢滴加，同时缓慢滴加碳酸氢钠溶液，调节反应液pH值约9.0～10.0，保持该pH值，TLC监测，直至还原物反应完全。反应完毕，反应液浓缩，浓缩液用碳酸氢钠溶液调pH值约11.0，然后加入乙酸乙酯650.0g，搅拌，静置，分层，取乙酸乙酯层；水层再用乙酸乙酯同法萃取，弃水相，合并有机相，干燥脱水，滤过，滤液浓缩得无色至淡黄色略粘稠溶液，称重约128.0g。加入约975.0g石油醚(60℃～90℃)，室温下养晶过夜。抽滤，石油醚漂洗滤饼，滤饼30～40℃干燥12小时，得白色固体保护物约106.0g，MS(ESI)1002.63，纯度95.3％。
实施例2中间体3的制备
开启低温反应设备，调节温度在-70℃。向反应瓶内加入100.0g中间体2，加入400.0mL二氯甲烷，搅拌使溶解完全。再加入218.0mL二甲基亚砜，搅拌，混合均匀后，降温。当温度降至-60℃以下时，用恒压滴液漏斗缓慢滴加38.0mL三氟乙酸酐，保持反应温度约-60℃～-70℃，滴加完毕，保温反应2小时。反应完毕，用恒压滴液漏斗缓慢滴加62.0mL三乙胺，保温反应0.5小时，TLC检测，直至保护物反应完全，加水淬灭。分层，取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，水洗涤，分层，二氯甲烷相加入无水硫酸镁，干燥脱水，过滤，滤液浓缩，得中间体3约87.0g，MS(ESI)1001.22，纯度93.7％。
实施例3中间体4的制备
反应瓶内加入65.0g三甲基溴化硫，氮气保护。取无水四氢呋喃600.0mL加入反应瓶内，于室温下搅拌30分钟。液氮降温至-20℃，加入KHMDS(六甲基二硅基胺基钾)1mol/L约515.0mL，保持体系温度-20℃±2℃，搅拌反应60min。降温，控制反应瓶内温度为-80℃以下，滴加80.0g中间体3和300.0mL无水四氢呋喃溶液，保持反应温度约-70℃～-80℃，控制滴加速度，约60min滴加完毕，滴加完毕后保温-70℃～-80℃反应1.5小时，TLC检测，直至氧化物完全反应。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液，淬灭，静置分层，分离有机相，加入无水硫酸镁，干燥脱水，过滤，滤液旋蒸，得类黄白色固体中间体4约72.0g，MS(ESI)1015.25，纯度80.2％。
实施例4中间体5的制备
用700.0ml甲醇将中间体4移至反应瓶，加入18.0g钯炭、36.0g甲酸铵，保温50℃反应1h，TLC检测，直至环合物反应完全。反应液冷却至室温，抽滤，滤液旋蒸至油状物，缓慢加入约700.0ml饱和食盐水，搅拌析晶，抽滤，得中间体5约51.0g，MS(ESI)746.98，纯度75.8％。
调节钯炭用量，其他反应条件不变，结果见表5，随着钯炭用量的增加，目标产物纯度有一增大的趋势，钯炭用量为中间体4量的20w/w％时，目标产物纯度为75.4％，当继续增加钯炭用量时，纯度趋于平稳。
表1调节钯炭用量和产物中间体5纯度变化
Figure BDA0002492138400000111
实施例5化合物I的制备
将50.0g步骤5中得到的中间体5加入1.0L反应瓶中，依次加入250.0g异丙醇、115.0g环丙胺，滴加极少量水，密封，开始升温。当温度至54℃，开始计时，保温反应16h，反应时间由原来的72h缩短至16h，TLC监测，直至脱保护物反应完全。反应液旋蒸，得目标产物Ⅰ约52.2g，MS(ESI)804.07，纯度73.4％。
调整其他反应条件，检测目标产物化合物I的纯度，结果见表2：
表2调节其他反应条件和产物化合物I纯度变化
Figure BDA0002492138400000121
纯化过程：取式Ⅰ化合物5.0g，加入25ml丙酮和0.6ml异丙醇的混合溶液，置于40℃水浴中搅拌溶解，缓慢滴加25ml丙酮和60ml水的反溶剂，待溶液变浑浊，停止滴加，搅拌养晶10min，滴完剩余混合溶液，滴毕，室温搅拌2～3h，过滤，得到式Ⅰ结晶湿品，纯度为95.3％。
综上可见，本发明有效提高了反应收率，减少副反应及杂质的产生；优化了反应条件，缩短了反应时间；提供了各中间体的纯化/精制方法，利于反应控制；提供了目标结构的一种精制方法，较高收率得到目标产物，利于产业化；总收率约30％。
实施例6本发明收率统计
实施例1～5各制备步骤的收率统计如表3，比较本发明与专利US9765105B2各步骤收率数据列表，见表3：
表3本发明与专利US9765105B2各步骤收率比较
工艺步骤 本发明摩尔收率/％ US9765105B2收率/％
步骤1(保护) 74.1 60.7
步骤2(氧化) 85.7 70.5
步骤3(环合) 75.9 80.0
步骤4(脱保护) 90.9 76.1
步骤5(胺化) 93.9 96.7
步骤6(精制) 72.9 40.0
总收率 30.0 10.1
从表3可见，与专利US9765105B2相较，本发明在保护步骤和氧化步骤上收率有明显的提升；因胺化步骤中加入了促进剂，有效缩短了反应时间，且在后续处理中简化了精制过程，有效提高了产率，最终收率约30％。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (11)

1.一种制备具有式I结构的大环内酯类化合物的方法，
Figure FDA0002492138390000011
其中，所述方法包括：
步骤(1)用氯甲酸苄酯或乙酸酐保护所述具有式1结构的化合物1的2'-羟基和7-氨基，
Figure FDA0002492138390000012
生成具有式2结构的中间体2，
Figure FDA0002492138390000013
步骤(2)氧化所述步骤(1)双保护的中间体2的4”-羟基，生成具有式3的结构的中间体3，
Figure FDA0002492138390000021
步骤(3)所述中间体3与三甲基溴化锍反应得到具有4”-环氧化物的中间体4，所述中间体4具有式4的结构，
Figure FDA0002492138390000022
步骤(4)所述中间体4在甲醇-甲酸铵-钯炭条件下脱除氯甲酸苄酯，生成具有式5的结构的中间体5，
Figure FDA0002492138390000023
以及
步骤(5)最后用环丙胺对4”-环氧化合物的中间体5进行亲核加成，得到所述式I大环内酯类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(1)中的化合物1在溶剂中与保护剂、缚酸剂反应，其中，所述溶剂为水和四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿，水和四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿的比例为1：2，所述缚酸剂为碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺，所述保护剂为氯甲酸苄酯(cbz)或乙酸酐，所述保护基为苄氧羰基或乙酰基，所述保护剂与化合物1的摩尔比为1:2-1:6，所述缚酸剂加入后反应pH为9.0～10.0，TLC监测至反应完全；优选地，所述步骤(1)反应后还包括纯化工序，更优选地，所述纯化工序为所述反应结束后，用所述缚酸剂调pH值11.0，用有机溶剂溶解产物，分离有机相进行旋蒸，用石油醚在60℃～90℃条件下逼晶，过滤得到所述中间体2，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(2)为：在溶剂中，双保护物的所述中间体2与Swern氧化试剂，在-60℃～-70℃反应2～3小时，再加入缚酸剂半小时，TLC监测至反应完全，加水淬灭，水层用有机溶剂溶解产物，室温下分离有机相，合并，水洗涤，有机相干燥脱水，过滤得中间体3；优选地，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，其中中间体2与二甲基亚砜的摩尔比为1:25-1:35，与三氟乙酸酐的摩尔比为1:2.5-1:5；所述缚酸剂为三乙胺，所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(3)为：在无氧条件下和溶剂中，4”-位羰基的所述中间体3与碱性试剂活化的环氧化试剂，在-70℃～-80℃温度范围内进行环氧化，TLC监测至反应完全，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，淬灭，分离有机相进行旋蒸，得中间体4；所述环氧化试剂为硫叶立德试剂，优选为三甲基溴化锍；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述碱性试剂为叔丁醇钾或六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)；所述中间体3与三甲基溴化锍的摩尔比为1:4-1:6；优选地，所述步骤(3)还包括碱性试剂活化环氧化试剂的工序，所述碱性试剂活环氧化试剂的工序在无氧和-20℃±2℃条件下，搅拌反应60min。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(4)为：在溶剂中，4”-环氧化的所述中间体4经钯炭催化氢化得脱保护物的中间体5；反应温度为50℃，TLC监测至反应完全，所述溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述供氢体为甲酸铵；优选地，钯炭用量为中间体4的10w/w％～40w/w％，所述步骤(4)还包括纯化工序，更优选地，钯炭用量为中间体4的20w/w％～40w/w％，所述纯化工序为：将反应液旋蒸所得油状物，加入反溶剂，析晶得中间体5；其中，所述的反溶剂为饱和食盐水。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(5)为：在溶剂中，体系中加入少量促进剂，所述中间体5与环丙胺进行亲核加成；所述溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述中间体5与环丙胺摩尔比为1:30；反应温度50℃～60℃，TLC监测至反应完全；优选地，所述促进剂为水，所述促进剂量为V水/V异丙醇+环丙胺＝1/15，所述步骤(5)还包括纯化工序，更优选地，所述纯化工序为将如式Ⅰ所示的化合物粗品与纯化溶剂混合，然后加入反溶剂，析晶，得到如式Ⅰ所示的产品；其中，所述的纯化溶剂为丙酮和C1-3的醇类的混合，所述丙酮和C1-3的醇类比例为42:1；所述的反溶剂为水或者水和丙酮的混合，所述水和丙酮的比例为5：12；进一步优选地，C1-3的醇类为异丙醇。
7.一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式1的结构：
Figure FDA0002492138390000041
8.一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式2的结构：
Figure FDA0002492138390000051
9.一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式3的结构：
Figure FDA0002492138390000052
10.一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式4的结构：
Figure FDA0002492138390000053
11.一种制备大环内酯类化合物的中间体，其具有式5的结构：
Figure FDA0002492138390000061
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