CN102295672A - 一种泰拉菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学、药物化学技术领域，具体公开了一种已知化合物泰拉菌素的合成方法，该合成方法是以阿奇霉素A为原料，经Cbz-Cl得到保护的阿奇霉素A，然后经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化，得到Cbz保护的酮，酮通过Wittig-Horner反应，酮基转化为烯基得到保护的烯，保护的烯经氧化得到Cbz保护的环氧化合物，Cbz保护的环氧化合物在Pd/C催化下脱保护得到脱保护的环氧化合物，脱保护的环氧化合物与正丙胺反应开环得到泰拉菌素粗品，粗品泰拉菌素与酸成盐纯化，然后解析得到泰拉菌素，该方法改进了合成路线，在路线中不采用极低温反应，可以有效地工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药物化学技术领域，具体涉及一种已知化合物泰拉菌素的合成方法。
背景技术
泰拉菌素是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的新型抗生素，该抗生素能够选择性地穿透革兰氏阴性菌病原体。泰拉菌素可以从注射点位快速释放并在肺内达到抑菌浓度，对导致猪呼吸道疾病的常见病原体具有非常卓越的功效。此外。其独特的药物代谢动力学模式提供了超长的治疗效果。因此，单次给药就可以作用于整个疗程，该药是全球独一无二且具有划时代革命性的产品。自上市以来，受到国内外医药行业关注。
文献(US 6329345B1)报道了以阿奇霉素A为原料，经保护、氧化、成环、脱保护、开环、精制六步来合成泰拉菌素的方法，合成路线中采用了超低温(-70℃)，操作不便，难以实施工业放大；而文献报道(Boorg.Med.Chem.Lett.12(2002)，2771-2774)的方法，我们在研究时未能实现有效合成。所以，人们一直在寻找一种简单、操作方便、易于工业化的生产泰拉菌素的方法，从而降低生产成本，有效生产，造福人类。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种操作方便、易于工业化的泰拉菌素的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：以阿奇霉素A为原料，经苄氧羰酰氯(Cbz-Cl)保护得到的苄氧羰基(Cbz)保护的阿奇霉素A，然后经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化，得到Cbz保护的酮，酮通过Wittig-Horner反应，酮基转化为烯基，所得到的烯经氧化得到Cbz保护的环氧化合物，Cbz保护的环氧化合物在Pd/C催化下脱保护得到脱保护的环氧化合物，脱保护的环氧化合物与正丙胺反应开环得到泰拉菌素粗品，粗品再与酸成盐纯化，然后解析得到泰拉菌素。
该工艺与文献工艺相比，实现了以下改进：1)在改进的Pfitznor-Moffat方法氧化过程，由于采用了新的氧化体系，反应温度在-10-10℃，易于实现工业化；2)采用酮转化为烯再经氧化，避免了文献中采用低温下酮与硫叶立德反应的过程，操作简单易于工业化。
本发明的方法可用下述反应式表示：
下面对本发明方法做进一步的详细阐述，一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1、在溶剂中，阿奇霉素A(I)与苄氧羰酰氯(Cbz-Cl)在0-5℃下反应1-5小时得到Cbz保护的阿奇霉素A(II)，反应完毕后将溶剂蒸至原体积的25-35％后或过滤所得固体直接用于下步反应；
所述溶剂与阿奇霉素A的摩尔比为10-15∶1，苄氧羰酰氯(Cbz-Cl)与阿奇霉素A的摩尔比为2-3∶1；
反应式为：
2、用Cbz保护的阿奇霉素A(II)在卤代烃溶剂中经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保护的酮(III)，Cbz保护的酮再与三氟乙酸成盐而加以纯化，Cbz保护的酮与三氟乙酸的摩尔比为1∶1-2；
所述Cbz保护的阿奇霉素A(II)与卤代烃溶剂的摩尔比是1∶1-5；
氧化剂是二甲亚砜与活化剂二氯磷酸苯酯、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)或三氯氰尿酸(TCC)以摩尔比1-2∶1组成的复合体系；
所述Cbz保护的阿奇霉素A(II)与氧化剂中的二甲亚砜的摩尔比是1∶1-5；
三乙胺与氧化剂中的二甲亚砜的摩尔比是1∶1-5，反应温度是-20--10℃，反应时间是1-5小时。
反应式为：
3、Cbz保护的酮(III)在溶剂中与Wittig-Horner试剂在碱的催化下于0-20℃反应2-5小时生成Cbz保护的烯(IV)；
所述Cbz保护的酮(III)与溶剂的摩尔比为1∶5-10；
所述Cbz保护的酮(III)与Wittig-Horner试剂的摩尔比为1∶1-2；
所述Cbz保护的酮(III)与碱的摩尔比为1∶1-2。
反应式为：
4、Cbz保护的烯(IV)在溶剂中与氧化剂于5-50℃反应2-5小时生成环氧化合物(V)；
所述的Cbz保护的烯(IV)与溶剂的摩尔比为1∶5-10；
所述的Cbz保护的烯(IV)与氧化剂的摩尔比为1∶1-2。
反应式为：
5、环氧化合物(V)在溶剂中在10％的Pd/C催化下于0-50℃下与氢气在压力为3-5公斤大气压下反应1-15小时脱保护得到脱保护物(VI)；
所述的环氧化合物(V)与溶剂的摩尔比为1∶1-5；
所述的环氧化合物(V)与10％的Pd/C的重量比为1∶0.01-0.2；
反应式为：
6、脱保护物(VI)在醇溶剂中于10-60℃下与正丙胺反应20-50小时生成开环的氨基醇化合物(VII)(粗品泰拉菌素)，得到的氨基醇化合物(VII)继续在所述醇溶剂中与无机酸成盐而得以纯化；所述的脱保护物(VI)与醇溶剂的摩尔比为1∶1-5；所述的脱保护物(VI)与正丙胺的摩尔比为1∶1-10。
反应式为：
7、将步骤6得到的盐在卤代烃溶剂中于10-25℃下用碱解析得到游离的碱，然后浓缩溶液到原体积的三分之一至二分之一，加入另外一种溶剂搅拌既可析出固体，过滤干燥得到泰拉菌素。
所用碱与盐的摩尔比为1-2∶1；所用卤代烃溶剂与盐的摩尔比为1-5∶1。
步骤1中所述的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；
步骤1中优选的的反应时间是3-5小时；
步骤2中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；
步骤2中优选的反应温度为-10-10℃；
步骤3中所述的溶剂是二四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚；
步骤3中所述的Wittig-Horner试剂是甲基磷酸二甲酯、甲基磷酸二乙酯、甲基磷酸二丙酯或甲基磷酸二苯酯；
步骤3中所述的碱是氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、丁基锂或叔丁基锂；
步骤4中所述的溶剂是丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环等有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为1∶1-10；
步骤4中所述的氧化剂是双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸；
步骤5中所述的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低碳链脂肪醇；
步骤6中所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低碳链脂肪醇；
步骤6中所述的无机酸是硫酸、磷酸、盐酸或硝酸，优选磷酸，其与产物粗品泰拉菌素的摩尔比为1-2∶1；
步骤7中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；
步骤7中所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铵。
与现有技术相比，本发明方法的优点和有益效果在于：
采用本发明方法可以从阿奇霉素A(I)合成泰拉菌素(VII)，方法简单、无需低温、且原料成本低、能耗低，操作方便，易于工业化，是一种从阿奇霉素A(I)合成泰拉菌素(VII)的有效方法，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明方法的内容，但本发明的内容不仅仅局限于以下实施例。
实施例1：
一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1)保护阿奇霉素A(II)的制备
向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml二氯乙烷，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.25克产品(收率94.4％)，溶液直接用于下步反应。
2)保护酮(III)的制备
向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜(DMSO)，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入2.2克二氯磷酸苯酯，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层每次用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.34克产品(90.8％收率)，HPLC分析含量在98％以上。MP：205-208℃。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：3.73(dd，J＝7.4，1.7Hz，H-11)，3.30(s，12-OH)，2.70(dq，J＝6.6 1.7Hz，H-10)，2.49(d，J＝8.75Hz，H-9)，2.33(s，NMe)，2.30(s，NMe2)，2.04(t，H-9ax)，2.02(m，8-H)，1.16(d，J＝6.5Hz，10-CH3)，1.09(s，12-CH3)，1.05(d，J＝7.6Hz，4-CH3)，0.94(d，J＝6.7Hz，8-H3)，3.05(s，NH)，5.42(s，CH2)，7.19(s，5H)
13C NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：210.8(-CO-)，178.3(C-1)，103.0(C-1`)，95.3(C-1``)，74.4(C-6)，73.5(C-11)，70.1(C-9)，61.9(C-10)，49.4(-OMe)，40.3(NMe2)，27.3(6-Me)，26.7(C-8)，21.9(8-Me)，21.5(5`-Me)，21.3(3``-Me)，21.1(C-14)，16.2(12-Me)，64(10-Me)，155.5(-COOC-)，72.6(OCH2Ph)，141.2(Ph)，127.2(Ph)，129.0(Ph)
3)保护烯(IV)的制备
(A)将上步所得的固体盐溶于20ml二氯乙烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用。
(B)向250ml反应瓶中加入5.3克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将(A)得到的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯乙烷萃取，萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护的烯(收率84％)。
4)保护环氧化合物的制备
向3)中加入30％的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用。HPLC分析，其中含有3.8克保护的环氧化合物(收率93％)。
1H NMR(400M Hz，D2O)δ(ppm)：3.73(dd，J＝7.4，1.7Hz，H-11)，3.30(s，12-OH)，2.70(dq，J＝6.6 1.7Hz，H-10)，2.49(d，J＝8.75Hz，H-9)，2.33(s，NMe)，2.30(s，NMe2)，2.04(t，H-9ax)，2.02(m，8-H)，1.16(d，J＝6.5Hz，10-CH3)，1.09(s，12-CH3)，1.05(d，J＝7.6Hz，4-CH3)，0.94(d，J＝6.7Hz，8-H3)，3.05(s，NH)，5.42(s，CH2)，7.19(s，5H)
13C NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：178.3(C-1)，103.0(C-1`)，95.3(C-1``)，82.5(C-4`)，74.4(C-6)，73.5(C-11)，70.1(C-9)，61.9(C-10)，49.4(-OMe)，40.3(NMe2)，40.7(cyclooxide-CH2-)，27.3(6-Me)，26.7(C-8)，21.9(8-Me)，21.5(5`-Me)，21.3(3``-Me)，21.1(C-14)，16.2(12-Me)，64(10-Me)，155.5(-COOC-)，72.6(OCH2Ph)，141.2(Ph)，127.2(Ph)，129.0(Ph)
5)脱保护环氧化合物的制备
将4)中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10％的Pd/C(通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成(HPLC跟踪反应)，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml的水与丙酮体积比3∶1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护的环氧化合物的单水化合物3.0克(收率90.6％)。
6)泰拉菌素粗品的制备
将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，(HPLC跟踪反应)HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇的溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐(90％收率)。
7)泰拉菌素的制备
向上步所得到的固体中加入43ml二氯乙烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取，萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4克固体(77％收率)。
1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：3.73(dd，J＝7.4，1.7Hz，H-11)，3.30(s，12-OH)，2.70(dq，J＝6.6 1.7Hz，H-10)，2.49(d，J＝8.75Hz，H-9)，2.33(s，NMe)，2.30(s，NMe2)，2.04(t，H-9ax)，2.02(m，8-H)，1.16(d，J＝6.5Hz，10-CH3)，1.09(s，12-CH3)，1.05(d，J＝7.6Hz，4-CH3)，0.94(d，J＝6.7Hz，8-H3)，3.05(s，NH)，2.55 2.66 1.45 0.96
13C NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)：178.3(C-1)，103.0(C-1`)，95.3(C-1``)，82.5(C-4`)，74.4(C-6)，73.5(C-11)，70.1(C-9)，61.9(C-10)，49.4(-OMe)，40.3(NMe2)，27.3(6-Me)，26.7(C-8)，21.9(8-Me)，21.5(5`-Me)，21.3(3``-Me)，21.1(C-14)，16.2(12-Me)，64(10-Me)，45.9(-CH2-NH-)，52.7(NH-CH2-)，23.7(NHCH2-CH2-)，11.5(NHCH2CH2-CH3)
实施例2：
一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1)保护阿奇霉素A(II)的制备
向250ml单口瓶中加入5g(0.033mol)阿奇霉素A，75ml二氯甲烷，0℃下缓慢滴加2.4ml(0.3mol)氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.15克产品(收率92.6％)，溶液直接用于下步反应。
2)保护酮(III)的制备
向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜(DMSO)，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入2.2克二氯磷酸苯酯，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.15克产品(89.3％收率)，HPLC分析含量在98.5％以上。MP：206-208℃。
3)保护烯(IV)的制备
(A)将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至0℃待用。
(B)向250ml反应瓶中加入1.3克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至0℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将(A)中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯乙烷萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有3.9克保护的烯(收率85％)。
4)保护环氧化合物的制备
向3)中加入30％的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用。HPLC分析，其中含有3.6克保护的环氧化合物(收率90.5％)。
5)脱保护环氧化合物的制备
将4)中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10％的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成(HPLC跟踪反应)，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3∶l的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护的环氧化合物的单水化合物2.8克(收率89.5％)。
6)泰拉菌素粗品的制备
将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐(收率90.1％)。
7)泰拉菌素的制备
向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.1克固体(收率79.5％)。
实施例3：
一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1)保护阿奇霉素A(II)的制备
向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml氯仿，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.3克产品(收率90.6％)，溶液直接用于下步反应。
2)保护酮(III)的制备
向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜(DMSO)，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入4.2克双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，保温反应半小时，加入4.8ml三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.16克产品(86.9％收率)，HPLC分析含量在98.5％以上。MP：206-208℃。
3)保护烯(IV)的制备
(A)将上步所得的固体盐溶于20ml氯仿中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至10℃待用。
(B)向250ml反应瓶中加入2.3克甲基磷酸二苯酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至10℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将(A)中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml氯仿萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4.0克保护的烯(收率87％)。
4)保护环氧化合物的制备
向3)中加入30％的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用。HPLC分析，其中含有3.67克保护的环氧化合物(收率90％)。
5)脱保护环氧化合物的制备
将4)中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10％的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成(HPLC跟踪反应)，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3∶l的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护的环氧化合物的单水化合物2.8克(收率87.8％)。
6)泰拉菌素粗品的制备
将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.75克盐(89％收率)。
7)泰拉菌素的制备
向上步所得到的固体中加入43ml氯仿、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml氯仿萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.1克固体(80％收率)。
实施例4：
一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1)保护阿奇霉素A(II)的制备
向250ml单口瓶中加入5g(0.033mol)阿奇霉素A，75ml二氯甲烷，0℃下缓慢滴加2.4ml(0.3mol)氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.25克产品(收率89.7％)，溶液直接用于下步反应。
2)保护酮(III)的制备
向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜(DMSO)，将混合液用冰盐浴冷却至0℃，加入3.6克三氯氰尿酸(TCC)，保温反应半小时，加入4.8ml三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.26克产品(89.5％收率)，HPLC分析含量在98％以上。MP：205-208℃。
3)保护烯(IV)的制备
(A)将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用。
(B)向250ml反应瓶中加入1.1克甲基磷酸二甲酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入43.5ml(1.5M)叔丁基锂溶液，搅拌反应1小时，然后将(A)中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入保护的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml氯仿萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护的烯(收率85.5％)。
4)保护环氧化合物的制备
向3)中加入30％的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用。HPLC分析，其中含有3.75克保护的环氧化合物(收率92％)。
5)脱保护环氧化合物的制备
将4)中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10％的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤，室温反应直至反应完成(HPLC跟踪反应)，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3∶1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护的环氧化合物的单水化合物3.05克(收率93.6％)。
6)泰拉菌素粗品的制备
将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.89克盐(收率91.5％)。
7)泰拉菌素的制备
向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.2克固体(收率80.2％)。
实施例5：
一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：
1)保护阿奇霉素A(II)的制备
向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，100ml四氢呋喃，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，随反应进行有固体析出，过滤，干燥得到5.2克产品(收率88.9％)。
2)保护酮(III)的制备
向上步固体用25ml二氯乙烷溶解，向溶液中加入1.4ml二甲基亚砜(DMSO)，将混合液用冰盐浴冷却至-5℃，加入3.6克三氯氰尿酸(TCC)，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.34克产品(91.8％收率)，HPLC分析含量在99％以上。
MP：206-207℃
3)保护烯(IV)的制备
(A)将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用。
(B)向250ml反应瓶中加入1.1克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入43.5ml(1.5M)叔丁基锂溶液，搅拌反应1小时，然后将(A)中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入保护的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护的烯(收率84％)。
4)保护环氧化合物的制备
向3)中加入间氯过氧苯甲酸，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用。HPLC分析，其中含有3.78克保护的环氧化合物(收率92.7％)。
5)脱保护环氧化合物的制备
将4)中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10％的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成(HPLC跟踪反应)，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3∶1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护的环氧化合物的单水化合物3.02克(收率91.8％)。
6)泰拉菌素粗品的制备
将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐(收率90％)。
7)泰拉菌素的制备
向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.21克固体(81.6％收率)。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：
（1）、在溶剂中，阿奇霉素A与苄氧羰酰氯Cbz-Cl在0-5℃下反应1-5小时得到苄氧羰基Cbz保护的阿奇霉素A，反应完毕后将溶剂蒸至原体积的25-35%后或过滤所得固体直接用于下步反应；
所述溶剂与阿奇霉素A的摩尔比为10-15：1，Cbz-Cl与阿奇霉素A的摩尔比为2-3：1；
（2）、用Cbz保护的阿奇霉素A在卤代烃溶剂中经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保护的酮，Cbz保护的酮再与三氟乙酸成盐而加以纯化Cbz保护的酮与三氟乙酸的摩尔比为1：1-2；
所述Cbz保护的阿奇霉素A与卤代烃溶剂的摩尔比是1：1-5；
所述氧化剂是二甲亚砜与活化剂二氯磷酸苯酯、双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯或三氯氰尿酸以摩尔比1-2:1组成的复合体系；
所述Cbz保护的阿奇霉素A与氧化剂中的二甲亚砜的摩尔比是1：1-5；
所述三乙胺与二甲亚砜的摩尔比是1：1-5，反应温度是-20--10℃，反应时间是1-5小时；
（3）、Cbz保护的酮在溶剂中与Wittig-Horner试剂在碱的催化下于0-20℃反应2-5小时生成Cbz保护的烯；
所述Cbz保护的酮与溶剂的摩尔比为1：5-10；
所述Cbz保护的酮与Wittig-Horner试剂的摩尔比为1：1-2；
所述Cbz保护的酮与碱的摩尔比为1：1-2；
（4）、Cbz保护的烯在溶剂中与氧化剂于5-50℃反应2-5小时生成环氧化合物；
所述的Cbz保护的烯与溶剂的摩尔比为1：5-10；
所述的Cbz保护的烯与氧化剂的摩尔比为1：1-2；
（5）、环氧化合物在溶剂中在10%的Pd/C催化下于0-50℃下与氢气在压力为3-5公斤大气压下反应1-15小时脱保护得到脱保护物；
所述的环氧化合物与溶剂的摩尔比为1：1-5；
所述的环氧化合物与10%的Pd/C的重量比为1：0.01-0.2；
（6）、脱保护物在醇溶剂中于10-60℃下与正丙胺反应20-50小时生成开环的氨基醇化合物即泰拉菌素粗品，得到的氨基醇化合物继续在所述醇溶剂中与无机酸成盐而得以纯化；
所述的脱保护物与醇溶剂的摩尔比为1：1-5；
所述的脱保护物与正丙胺的摩尔比为1：1-10；
（7）、将步骤（6）得到的盐在卤代烃溶剂中于10-25℃下用碱解析得到游离的碱，然后浓缩溶液到原体积的三分之一至二分之一，加入另外一种溶剂搅拌既可析出固体，过滤干燥得到泰拉菌素；
所述碱与盐的摩尔比为1-2：1；所述卤代烃溶剂与盐的摩尔比为1-5：1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述反应时间是3-5小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿；所述反应温度为-10-10℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述的溶剂是二四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚，所述的Wittig-Horner试剂是甲基磷酸二甲酯、甲基磷酸二乙酯、甲基磷酸二丙酯或甲基磷酸二苯酯，所述的碱是氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、丁基锂或叔丁基锂。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（4）中所述的溶剂是丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环等有机溶剂与水的混合溶剂，有机溶剂与水的体积比为1：1-10，所述的氧化剂是双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（5）中所述的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低碳链脂肪醇。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（6）中所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低碳链脂肪醇，所述的无机酸是硫酸、磷酸、盐酸或硝酸。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述的无机酸是磷酸，其与步骤（6）中的产物泰拉菌素粗品的摩尔比为1-2:1。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（7）中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿，所述的碱是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铵。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 430042 Hubei province Dongxihu District of Wuhan City Road No. 208 Zhang Patentee after: Wuhan Sheng Sheng biological Polytron Technologies Inc Address before: 430042 Hubei province Dongxihu District of Wuhan City Road No. 208 Zhang Patentee before: Wuhan Hvsen Biotechnology Co., Ltd. |