CN103641869B - 一种泰拉菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成化学领域，具体涉及一种泰拉菌素的合成方法。本发明所述泰拉菌素的合成方法中没有使用Cbz-Cl保护，不需要使用Pd/C-H2体系脱除保护，操作更加安全；而且反应不需要在超低温进行，更加节约能源，而且反应过程产生的二甲硫醚可以回收重复利用，成本更低，反应仅需3步，比已知文献更加简单。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成化学领域，更具体地，涉及一种泰拉菌素的合成方法。
背景技术
泰拉菌素(Tulathromycin，式Ⅰ)，CAS号为217500-96-4，是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的新型广谱抗菌药，属于第3代大环内酯类抗生素，该抗生素能够选择性地穿透革兰氏阴性菌病原体，在2002年7月被EMEA认可。2005年7月FDA批准通过了PfizerAnimalHealth公司的产品Draxxin(10%泰拉菌素注射液，瑞可新)。我农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉菌素在动物生产中使用。大环内酯类药物一般只对细菌起抑制作用，但泰拉菌素兼有抑菌和杀菌作用。
阿奇霉素A（式Ⅱ）一共含有5个羟基，泰拉菌素属于阿奇霉素A的5位羟基的修饰，要求在不影响其他4个羟基的情况下对5位羟基进行单独氧化。由于大环内酯上的3个羟基活性较低，5位羟基的位阻较4位羟基更大，所以4位羟基更为活泼。因此现有技术均采用先保护4位羟基再氧化5位羟基的路线合成泰拉菌素.
式Ⅰ；式Ⅱ。
专利号为CN201110196614.8的发明专利公开了一种改良的泰拉菌素合成方法，其采用Albright-Goldman氧化体系，使反应温度在-10~10℃之间；采用酮转化为烯再氧化成环氧的方法，避免低温的硫叶立德反应。操作更为简单，条件更温和。文献（王伟，陈锦春；泰拉霉素的合成工艺研究；《应用化学》，7，2012，1294-1296）报道以烯丙胺代替正丙胺，得到开环产物后再催化加氢还原和脱保护。该路线使用碱性弱、挥发性强的烯丙胺代替正丙胺，避免了大环内酯的开环和正丙胺的残留。以上技术均需要使用苄氧羰酰氯保护与脱保护，脱保护时需要使用Pd/C-H2高压还原体系。此方法价格较高，Pd容易被毒化，H2也有一定的危险。文献（郭强，马淑涛；泰拉霉素合成工艺研究；山东大学硕士学位论文）报道使用乙酸酐保护羟基，但是此步需要分批加入乙酸酐，且反应时间较长（>20小时）。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种成本更低，步骤更少，操作更简单安全，更易于工业化的泰拉菌素的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种泰拉菌素的合成方法，包括如下步骤：
S1.将N-氯代丁二酰亚胺溶解于溶剂中，冷却后滴加二甲硫醚得溶液1，溶液1冷却备用；取阿奇霉素A溶解于溶剂中，加入金属盐搅拌，随后滴加到冷却的溶液1中，反应1～3h，滴加三乙胺，滴加完毕后恢复至室温，回收二甲硫醚，加入稀酸水溶液搅拌，有机相干燥、过滤后回收溶剂得到酮化合物I；
S2.取三甲基卤化锍加入溶剂后，加入碱，搅拌得溶液2；向溶液2中滴加含有酮化合物I的溶液后，搅拌反应，反应结束后干燥、过滤、回收溶剂得到环氧化合物II。
S3.将环氧化合物II在醇溶剂中与正丙胺反应，回收未反应的正丙胺和部分醇溶剂后得到泰拉菌素的浓缩液，泰拉菌素的浓缩液经结晶后，重结晶固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素。
现有技术均采用先保护4位羟基再氧化5位羟基的路线合成泰拉菌素；而本发明的技术方案是：以阿奇霉素A为原料，加入金属盐与羟基及其α碳上的胺基配位，原位形成如式Ⅲ所示的金属配合物，用于保护4位羟基，然后经氧化，得到酮化合物I，再通过硫叶立德反应得到环氧化合物II，环氧化合物II与正丙胺反应开环得到泰拉菌素。
式Ⅲ。
本发明的方法可用下述反应式表示：
。
作为优选实施方案，S1所述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与三乙胺的摩尔比为1：1～2。
作为优选实施方案，S1所述溶剂为甲苯或者二氯甲烷；所述金属盐选自锂盐、钴盐、镍盐、铝盐、锰盐、铁盐、铜盐、钙盐、锌盐或其他可同时与羟基和氮作用的金属盐。
作为优选实施方案，S2所述三甲基卤化锍选自三甲基氯化锍、三甲基溴化锍或三甲基碘化锍；所述溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二氧六环，甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈；所述碱选自双（三甲基硅烷基）氨基钾，双（三甲基硅烷基）氨基钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠；所述三甲基卤化锍与氢氧化钾的摩尔比为1：1～3；三甲基卤化锍与酮化合物(I)的摩尔比为1：0.5～1.0。
作为优选实施方案，S3所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低级碳链脂肪醇；所述环氧化合物II与正丙胺的摩尔比为1：5～30。
作为优选实施方案，S2所述搅拌反应的温度为40～80℃，反应时间为1～10小时。
作为优选实施方案，S3所述环氧化合物II与正丙胺的反应温度为20～60℃，反应时间为20～40小时。
作为优选实施方案，S3所述结晶用的溶剂为醇与水的混合溶剂，更优选为体积比为4～5：1的乙醇与水的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述泰拉菌素的合成方法中没有使用Cbz-Cl保护，不需要使用Pd/C-H2体系脱除保护，操作更加安全；反应不需要在超低温进行，更加节约能源；反应过程产生的二甲硫醚可以回收重复利用，成本更低；反应仅需3步，比已知文献更加简单。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备为本技术领域常规试剂和设备。
实施例1
S1.取1.3gN-氯代丁二酰亚胺溶于10ml甲苯中，冷却到0℃，滴加含0.6g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml甲苯，加入0.5g氢氧化锂，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到3.6g酮化合物I，产率50%。
S2.取1.13g三甲基氯化锍，加入20ml二氯甲烷，加入0.56g氢氧化钾，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的二氯甲烷溶液，25℃搅拌10小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到7.0g环氧化合物II，产率90%。
S3.取6.7g环氧化合物II溶解于45ml甲醇中，加入2.7g正丙胺，20℃反应40小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入25ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素5.9g，产率80%。
实施例2
S1.取2.6gN-氯代丁二酰亚胺溶于20ml甲苯，冷却到0℃，滴加含2.5g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml甲苯，加入3.2g三氟甲磺酸锂，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含2g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到6.2g酮化合物I，产率85%。
S2.取3.14g三甲基溴化锍，加入25ml二氯乙烷，加入2.4g氢氧化钠，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的二氯乙烷溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到7.46g环氧化合物II，产率99%。
S3.取7.45g环氧化合物II溶解于100ml异丙醇中，加入18g正丙胺，60℃反应20小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入25ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素7.25g，产率90%。
实施例3
S1.取1.6gN-氯代丁二酰亚胺溶于12ml二氯甲烷，冷却到0℃，滴加含0.9g二甲硫醚的二氯甲烷溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml二氯甲烷，加入2.2g氯化钙，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.2g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到5.2g酮化合物I，产率72%。
S2.取2.41g三甲基碘化锍，加入25ml乙腈，加入0.6g60%的氢化钠，搅拌半小时，滴加含有7.33g酮化合物I的乙腈溶液，80℃搅拌1小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到7.23g环氧化合物II，产率97%。
S3.取6.7g环氧化合物II溶解于63ml乙醇中，加入9g正丙胺，40℃反应35小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入25ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素6.24g，产率86%。
实施例4
S1.取1.6gN-氯代丁二酰亚胺溶于12ml二氯甲烷，冷却到0℃，滴加含0.9g二甲硫醚的二氯甲烷溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml二氯甲烷，加入8.8g乙酰丙酮锰(III)，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.2g三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到5.7g酮化合物I，产率78%。
S2.取13.5g三甲基氯化锍，加入200ml氯仿，加入26.7g30%的氢化钾，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有73.3g酮化合物I的氯仿溶液，40℃搅拌4小时。反应结束后干燥、过滤、回收二甲硫醚和溶剂后得到7.08g环氧化合物II，产率95%。
S3.取.7g环氧化合物II溶解于70ml乙醇中，加入9g正丙胺，40℃反应35小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入25ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素6.23g，产率86%。
实施例5
S1.取2gN-氯代丁二酰亚胺溶于20ml甲苯，冷却到0℃，滴加含1g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml甲苯，加入3.4g三氯化铁，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.5g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到6.3g酮化合物I，产率87%。
S2.取3.14g三甲基溴化锍，加入25ml四氢呋喃，加入20ml浓度为1mol//L的双（三甲基硅烷基）氨基钾的四氢呋喃溶液，搅拌半小时得溶液2，溶液2滴加含有7.33g酮化合物I的四氢呋喃溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到7.15g环氧化合物II，产率95%。
S3.取6.6g环氧化合物II溶解于1L异丙醇中，加入13.5g正丙胺，60℃反应20小时，反应完全后回收部分正丙胺和溶剂，浓缩至原体积的1/3-1/2，加入20ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素6.3g，产率87%。
实施例6
S1.取1.4gN-氯代丁二酰亚胺溶于15ml二氯甲烷，冷却到0℃，滴加含0.7g二甲硫醚的二氯甲烷溶液的溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml二氯甲烷，加入2.8g三氯化铝，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.1g三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到6.6g酮化合物I，产率91%。
S2.取3.14g三甲基溴化锍，加入25ml二氧六环，加入25ml浓度为1mol//L的双（三甲基硅烷基）氨基钠的四氢呋喃溶液，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的二氧六环溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到6.82g环氧化合物II，产率90%。
S3.取5.96g环氧化合物II溶解于50ml甲醇中，加入4g正丙胺，20℃反应40小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入20ml乙醇和4ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素5.2g，产率80%。
实施例7
S1.取1.4gN-氯代丁二酰亚胺溶于20ml甲苯，冷却到0℃，滴加含0.8g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml甲苯中，加入2.8g氯化锌，25℃搅拌1小时，随后滴加到冷却后的溶液1中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.1g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到6.9g酮化合物I，产率95%。
S2.取3.14g三甲基溴化锍，加入30ml甲苯，加入2.7g叔丁醇钾，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的甲苯溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到6.93g环氧化合物II，产率92%。
S3.取5.96g环氧化合物II溶解于40ml甲醇中，加入8g正丙胺，20℃反应40小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入25ml乙醇和5ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素5.2g，产率80%。
实施例8
S1.取14gN-氯代丁二酰亚胺溶于200ml甲苯，冷却到0℃，滴加含8g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取73g阿奇霉素A溶于250ml甲苯，加入28g氯化锌，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含11g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到68g酮化合物I，产率93%。
S2.取31.4g三甲基溴化锍，加入300ml乙酸乙酯，加入30g叔丁醇钠，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有73.3g酮化合物I的乙酸乙酯溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到68.3g环氧化合物II，产率90%。
S3.取67.1g环氧化合物II溶解于1L异丙醇中，加入135g正丙胺，60℃反应20小时，反应完全后回收部分正丙胺和溶剂，浓缩至原体积的1/3-1/2，加入200ml乙醇和50ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素63.1g，产率87%。
实施例9
S1.取140gN-氯代丁二酰亚胺溶于2L甲苯，冷却到0℃，滴加含80g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取730g阿奇霉素A溶于2.5L甲苯，加入280g氯化镍，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含110g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收二甲硫醚回收溶剂得到657g酮化合物I，产率90%。
S2.取113g三甲基氯化锍，加入2L二氯甲烷，加入80g氢氧化钾，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有733g酮化合物I的二氯甲烷溶液，25℃搅拌10小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到700g环氧化合物II，产率90%。
S3.取52g环氧化合物II溶解于350ml甲醇中，加入20g正丙胺，20℃反应40小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入150ml乙醇和30ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素46g，产率82%。
实施例10
S1.取1.7gN-氯代丁二酰亚胺溶于20ml甲苯，冷却到0℃，滴加含0.9g二甲硫醚的甲苯溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml甲苯，加入3.7g硫酸铜，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.3g三乙胺的甲苯溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀的硫酸水溶液搅拌，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到4.4g酮化合物I，产率60%。
S2.取2.41g三甲基碘化锍，加入25ml乙腈，加入0.6g60%的氢化钠，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的乙腈溶液，80℃搅拌1小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到7.23g环氧化合物II，产率97%。
S3.取4.5g环氧化合物II溶解于42ml乙醇中，加入6g正丙胺，40℃反应35小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入15ml乙醇和2ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素4.2g，产率86%。
实施例11
S1.取2gN-氯代丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷，冷却到0℃，滴加含1g二甲硫醚的二氯甲烷溶液得溶液1，溶液1冷却到-25℃备用。取7.3g阿奇霉素A溶于25ml二氯甲烷，加入5.5g醋酸钴，25℃搅拌1小时，随后滴加到上述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应后的混合液中，保持-25℃反应2小时，滴加含1.4g三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后恢复到室温，加入稀的硝酸水溶液搅拌，解离金属，有机相分离后经干燥、过滤后回收溶剂得到4.9g酮化合物I，产率67%。
S2.取3.14g三甲基溴化锍，加入30ml甲苯，加入2.7g叔丁醇钾，搅拌半小时得溶液2，向溶液2中滴加含有7.33g酮化合物I的甲苯溶液，40℃搅拌3小时。反应结束后干燥、过滤、回收溶剂后得到6.93g环氧化合物II，产率92%。
S3.取3.7g环氧化合物II溶解于50ml异丙醇中，加入8g正丙胺，60℃反应20小时，反应完全后回收部分溶剂浓缩至原体积的1/3-1/2，加入10ml乙醇和3ml水，重结晶的固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素3.6g，产率90%。
Claims (9)
1.一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将N-氯代丁二酰亚胺溶解于溶剂中，冷却后滴加二甲硫醚得溶液1，溶液1冷却备用；取阿奇霉素A溶解于溶剂中，加入金属盐搅拌，随后滴加到冷却的溶液1中，反应1～3小时，滴加三乙胺，滴加完毕后恢复至室温，回收二甲硫醚，加入稀酸水溶液搅拌，有机相干燥、过滤后回收溶剂得到酮化合物I；
S2.取三甲基卤化锍加入溶剂后，加入碱，搅拌得溶液2；向溶液2中滴加含有酮化合物I的溶液后，搅拌反应，反应结束后干燥、过滤、回收溶剂得到环氧化合物II；
S3.将环氧化合物II在醇溶剂中与正丙胺反应，回收未反应的正丙胺和部分醇溶剂后得到泰拉菌素的浓缩液，泰拉菌素的浓缩液经结晶后，重结晶固体经过滤、洗涤、干燥后得泰拉菌素；
酮化合物I和环氧化合物II的结构式分别如下所示：
；
所述金属盐选自锂盐、钴盐、镍盐、铝盐、锰盐、铁盐、铜盐、钙盐或锌盐。
2.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S1所述N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1～2；阿奇霉素A与三乙胺的摩尔比为1：1～2。
3.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S1所述溶剂为甲苯或者二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S2所述三甲基卤化锍选自三甲基氯化锍、三甲基溴化锍或三甲基碘化锍；所述溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二氧六环，甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，乙腈；所述碱选自双（三甲基硅烷基）氨基钾，双（三甲基硅烷基）氨基钠，氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾，氢氧化钠；所述三甲基卤化锍与碱的摩尔比为1：1～3；三甲基卤化锍与酮化合物I的摩尔比为1：0.5～1.0。
5.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S3所述醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他碳数小于5的低级碳链脂肪醇；所述环氧化合物II与正丙胺的摩尔比为1：5～30。
6.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S2所述搅拌反应的温度为40～80℃，反应时间为1～10小时。
7.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S3所述环氧化合物II与正丙胺的反应温度为20～60℃，反应时间为20～40小时。
8.根据权利要求1所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S3所述结晶用的溶剂为醇与水的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述泰拉菌素的合成方法，其特征在于，S3所述结晶用的溶剂为体积比为4～5：1的乙醇与水的混合溶剂。
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