CN105753810A - 盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法，包括：将阿考替胺粗品加入到无机碱水溶液中，混合均匀后，加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥得到盐酸阿考替胺钠盐或钾盐；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，将盐酸阿考替胺钠盐或钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至pH＝1～2，搅拌析晶，加热溶解后降温析晶，减压干燥得盐酸阿考替胺三水化合物。本发明以阿考替胺为原料，将阿考替胺制备成钠盐或钾盐，然后对钠盐或钾盐进行精制，该方法对主峰前以及主峰后的杂质均有较好的去除效果，使最终成品盐酸阿考替胺三水化合物的纯度达到99.8％以上，单杂均小于0.10％以下。

Description

盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法
技术领域
本发明涉及阿考替胺的精制技术领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法。
背景技术
阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药。消化不良症状较为普遍并显著降低了患者的生活质量，其中大多数患者具有功能性消化不良(FD)。
阿考替胺最早由日本Zeria新药工业株式会社研发，后由Astellas制药与Zeria药业在日本共同推出。阿考替胺口服片剂在消化道主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。
盐酸阿考替胺三水合物的结构式：
申请公布号为CN103896873A(申请号为201310504022.7)的中国发明专利申请公开了一种盐酸阿考替胺的精制方法，包括以下步骤：(1)将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺；(2)将阿考替胺加入异丙醇中，加热至完全溶解，过滤，浓盐酸酸化至pH＝1～2，搅拌析晶，减压干燥得到盐酸阿考替胺精制品。该技术方案采用碳酸钠或碳酸钾将盐酸阿考替胺中和，并在二氯甲烷或三氯甲烷中析晶，再在异丙醇中成盐，不仅能完全除去主峰后极性较小的杂质，而且能很好地除去产物中的其他杂质。但是该精制方法是以盐酸阿考替胺粗品作为原料，采用无机碱中和为阿考替胺后进行精制，即对阿考替胺进行精制，精制得到的阿考替胺再与盐酸成盐得到盐酸阿考替胺。该方法的缺点在于对主峰前的杂质去除效果不好，特别是对主峰前相对保留时间(RRT)为0.802的杂质几乎没有去除能力，主峰前的杂质极性较大，与阿考替胺的性质相近，难以去除，严重影响产品质量，目前文献报道的盐酸阿考替胺的合成方法所得的盐酸阿考替胺粗品的杂质主要是主峰前的杂质。
发明内容
本发明提供了一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法，以阿考替胺为原料，将阿考替胺制备成钠盐或钾盐，然后对钠盐或钾盐进行精制，该方法对主峰前以及主峰后的杂质均有较好的去除效果。
一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，包括以下步骤：
1)将阿考替胺粗品加入到无机碱水溶液中，混合均匀后，加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥得到盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐；
所述的无机碱水溶液中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
2)将盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至pH＝1～2，搅拌析晶，加热溶解后降温析晶，减压干燥得盐酸阿考替胺三水化合物。
本发明中，本发明采用盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐的形式进行除杂，使阿考替胺钠盐或钾盐的纯度达到99.8％以上，单杂均小于0.10％以下。不仅能够完全除去阿考替胺主峰前极性较大的杂质，而且也能很好的除去产物中其他杂质，对主峰前以及主峰后的杂质均有较好的去除效果显著提高了产品的液相纯度、有效成分含量和产品收率，接着再进行中和成盐酸盐得到盐酸阿考替胺三水化合物，使最终成品盐酸阿考替胺三水化合物的纯度达到99.8％以上，单杂均小于0.10％以下。
以下作为本发明的优选技术方案：
步骤1)中，所述的阿考替胺粗品与无机碱水溶液中无机碱的摩尔比为1:1.05～2.1。
所述的阿考替胺粗品的质量、无机碱水溶液的体积与有机溶剂的体积的之比为1g：3～7mL：3～6mL。
所述的无机碱水溶液由无机碱和水混合而成。所述的无机碱水溶液的浓度为0.1～1mol/L，进一步优选为0.3～0.8mol/L，最优选为0.5mol/L。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
搅拌析晶的时间为3～5h。
搅拌析晶的温度为20～30℃。
在干燥之前，再次加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，重复一次。
干燥采用鼓风干燥，鼓风干燥温度为50～60℃。
步骤2)中，所述的含水的异丙醇溶液由体积百分数15％～25％的水和体积百分数75％～85％的异丙醇混合而成，进一步，所述的含水的异丙醇溶液由体积百分数20％的水和体积百分数80％的异丙醇混合而成。
所述的盐酸为质量百分数36％～38的浓盐酸。
搅拌析晶的时间为1～3h。
加热温度为80～85℃。
减压干燥温度为30～35℃。
一种盐酸阿考替胺三水化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙二胺，氮气保护下，升温至130～135℃，反应液全溶开始计时，反应18～22小时关闭加热，降至20-30℃，加入水稀释，加入乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯加水反萃2～3次，合并水层75-80℃减压蒸干，加入水20-30℃搅拌14～18h，过滤，40℃～60℃减压干燥18～22h，得阿考替胺粗品；
(2)向阿考替胺粗品加入无机碱水溶液20-30℃搅拌0.5～1.5h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌3～7h，过滤，再加入无机碱水溶液20-30℃搅拌0.5～1.5h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌3～7h，过滤，50℃～60℃鼓风干燥18～22h，得到盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐；
(3)将盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至pH＝1～2，20-30℃搅拌0.5～1.5h，升温至80～85℃回流至全溶搅拌20～40min，降温至20-30℃搅拌2～4h，过滤，30～35℃减压干燥18～22h，得盐酸阿考替胺三水化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明采用阿考替胺成阿考替胺钠盐或钾盐的形式进行除杂，使阿考替胺钠盐或钾盐的纯度达到99.8％以上，单杂均小于0.10％以下。不仅能够完全除去阿考替胺主峰前极性较大的杂质，而且也能很好的除去产物中其他杂质，显著提高了产品的液相纯度、有效成分含量和产品收率，接着再进行中和成盐酸盐得到盐酸阿考替胺三水化合物，使最终成品盐酸阿考替胺三水化合物的纯度达到99.8％以上，单杂均小于0.10％以下。本发明所采用的精制溶剂，可以有效地回收利用，也便于产品的规模化生产，从而降低成本。
具体实施方式
盐酸阿考替胺三水化合物的工艺路线：
阿考替胺以及盐酸阿考替胺的制备方法：
(1)阿考替胺的制备方法：
通过现有技术制备2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯，然后将2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于DMAC(二甲基乙酰胺)中，加入N,N-二异丙基乙二胺，氮气保护下，升温至130～135℃，反应液全溶开始计时，反应20小时左右关闭加热，降至20-30℃，加入饮用水稀释，再加入乙酸乙酯洗涤3次，合并乙酸乙酯加饮用水反萃2次，合并水层75-80℃减压蒸干，加入饮用水后20-30℃搅拌16h，过滤，50℃减压干燥20h，得灰白色固体N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺(即阿考替胺)粗品，收率为72％～77％。
精制：
向250ml三口烧瓶中加入N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺(即阿考替胺)粗品，0.5mol/L氢氧化钠水溶液20-30℃搅拌1h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，再用0.5mol/L氢氧化钠水溶液20-30℃搅拌1h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，50℃鼓风干燥20h，得淡黄色固体，收率为80～86％。
(2)盐酸阿考替胺三水化合物的制备方法：
向250ml四口烧瓶中加入阿考替胺钠盐或钾盐，20％(v/v)水-异丙醇(即由体积百分数20％的水和体积百分数80％的异丙醇混合而成)，通氮气，搅拌30min，加入浓盐酸，酸化至pH＝1～2，20-30℃搅拌1h，升温至80℃回流至全溶搅拌30min，缓慢降温至20-30℃搅拌3h，过滤，30～35℃减压干燥20h，得淡黄色结晶性粉末(即盐酸阿考替胺三水化合物)，收率为90％左右。
阿考替胺以及盐酸阿考替胺的液相条件：
(1)色谱条件
色谱柱：PhenomenexGemini-C184.6mm×250mm5μm(L1-283)
流动相A：10％甲醇(含0.02％三氟乙酸)，体积分数；
流动相B：90％甲醇(含0.02％三氟乙酸)，体积分数；
梯度洗脱程序如表1所示：
表1
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
15 60 40
25 60 40
50 0 100
55 100 0
65 100 0
检测波长：279nm；
柱温：30℃
进样量：10μL
流速：1.0mL/min
(2)溶液配制：
稀释剂：甲醇-水(体积比1:1)。
供试品溶液：精密称取本品约30mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml置20ml量瓶中，稀释剂定容至刻度，摇匀，精密量取1ml置50ml量瓶中，稀释剂定容至刻度，摇匀，即得。
实施例1：
制备阿考替胺：
将20g2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(简称ACTM-02)悬浮于40mlDMAC(二甲基乙酰胺)中，加入18.8gN,N-二异丙基乙二胺(简称ACTS-03)，氮气保护下，升温至130～135℃，反应液全溶开始计时，反应20小时左右关闭加热，降至20-30℃，加入200ml水稀释，加入70ml乙酸乙酯洗涤3次，合并乙酸乙酯加70ml水反萃2次，合并水层75-80℃减压蒸干，加入60g水20-30℃搅拌16h，过滤，50℃减压干燥20h，得灰白色固体(即阿考替胺粗品)18.4g，收率为72％。
精制(阿考替胺成阿考替胺钠盐)：
向250ml三口烧瓶中加入15.0g阿考替胺粗品，90ml0.5mol/L氢氧化钠水溶液20-30℃搅拌1h，加入75ml乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，再用75ml0.5mol/L氢氧化钠水溶液20-30℃搅拌1h，加入75ml乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，50℃鼓风干燥20h，得淡黄色固体(即阿考替胺钠盐)12.19g，收率为78％。
成盐：
向250ml四口烧瓶中加入阿考替胺钠盐8.0g，20％(v/v)水-异丙醇(即由体积百分数20％的水和体积百分数80％的异丙醇混合而成)，通氮气，搅拌30min，加入4.1g浓盐酸(质量百分数37％)，酸化至pH＝1.5，20-30℃搅拌1h，升温至80℃回流至全溶搅拌30min，缓慢降温至20-30℃搅拌3h，过滤，30～35℃减压干燥20h，得淡黄色结晶性粉末(即盐酸阿考替胺三水化合物)8.36g，收率为91％。
实施例2
制备阿考替胺：
将20g2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(简称ACTM-02)悬浮于40mlDMAC(二甲基乙酰胺)中，加入18.8gN,N-二异丙基乙二胺(简称ACTS-03)，氮气保护下，升温至130～135℃，反应液全溶开始计时，反应20小时左右关闭加热，降至20-30℃，加入200ml水稀释，加入70ml乙酸乙酯洗涤3次，合并乙酸乙酯加70ml水反萃2次，合并水层75-80℃减压蒸干，加入60g水20-30℃搅拌16h，过滤，50℃减压干燥20h，得灰白色固体19.6g，收率为77％。
精制(阿考替胺成阿考替胺钠盐)：
向250ml三口烧瓶中加入15.0g阿考替胺粗品，90ml0.5mol/L氢氧化钾溶液20-30℃搅拌1h，加入75ml乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，再用75ml0.5mol/L氢氧化钾溶液20-30℃搅拌1h，加入75ml乙酸乙酯，20-30℃搅拌5h，过滤，50℃鼓风干燥20h，得淡黄色固体13.44g，收率为83％。
成盐：
向250ml四口烧瓶中加入阿考替胺钠盐8.3g，20％(v/v)水-异丙醇(即由体积百分数20％的水和体积百分数80％的异丙醇混合而成)，通氮气，搅拌30min，加入4.1g浓盐酸，酸化至pH＝1.5，20-30℃搅拌1h，升温至80℃回流至全溶搅拌30min，缓慢降温至20-30℃搅拌3h，过滤，30～35℃减压干燥20h，得淡黄色结晶性粉末(即盐酸阿考替胺三水化合物)8.20g，收率为90％。
阿考替胺有关物质数据如表2所示：
表2
盐酸阿考替胺三水化合物有关物质数据如表3所示：
表3
主含量(％) RRT＝0.802(％) RRT＝1.416(％) 收率(％)
实施例1 99.8530 0.0362 0.0423 91
实施例2 99.8350 0.0401 0.0492 90

Claims (10)

1.一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将阿考替胺粗品加入到无机碱水溶液中，混合均匀后，加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，减压干燥得到盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐；
所述的无机碱水溶液中的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；
2)将盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至pH＝1～2，搅拌析晶，加热溶解后降温析晶，减压干燥得盐酸阿考替胺三水化合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤1)中，所述的阿考替胺粗品的质量、无机碱水溶液的体积与有机溶剂的体积的之比为1g：3～7mL：3～6mL。
3.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤1)中，所述的无机碱水溶液的浓度为0.1～1mol/L。
4.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤1)中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤1)中，搅拌析晶的时间为3～5h；
搅拌析晶的温度为20～30℃；
干燥采用鼓风干燥，鼓风干燥温度为50～60℃。
6.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤1)中，在干燥之前，再次加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，重复一次。
7.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤2)中，所述的含水的异丙醇溶液由体积百分数15％～25％的水和体积百分数75％～85％的异丙醇混合而成。
8.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤2)中，所述的盐酸为质量百分数36％～38的浓盐酸。
9.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺三水化合物的精制方法，其特征在于，步骤2)中，搅拌析晶的时间为1～3h；
加热温度为80～85℃；
减压干燥温度为30～35℃。
10.一种盐酸阿考替胺三水化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯悬浮于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙二胺，氮气保护下，升温至130～135℃，反应液全溶开始计时，反应18～22小时关闭加热，降至20-30℃，加入水稀释，加入乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯加水反萃2～3次，合并水层75-80℃减压蒸干，加入水20-30℃搅拌14～18h，过滤，40℃～60℃减压干燥18～22h，得阿考替胺粗品；
(2)向阿考替胺粗品加入无机碱水溶液20-30℃搅拌0.5～1.5h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌3～7h，过滤，再加入无机碱水溶液20-30℃搅拌0.5～1.5h，加入乙酸乙酯，20-30℃搅拌3～7h，过滤，50℃～60℃鼓风干燥18～22h，得到盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐；
(3)将盐酸阿考替胺钠盐或盐酸阿考替胺钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至pH＝1～2，20-30℃搅拌0.5～1.5h，升温至80～85℃回流至全溶搅拌20～40min，降温至20-30℃搅拌2～4h，过滤，30～35℃减压干燥18～22h，得盐酸阿考替胺三水化合物。
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