CN101475481A - 西司他汀的中间体和制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备西司他汀中间体7－卤代－2－氧庚酸酯的方法，包括如下步骤：A.加成反应，利用氰化物将6－卤代己醛转化为7－卤－α－羟基庚腈，B.水解反应，将7－卤－α－羟基庚腈转化为7－卤－α－羟基庚酸，C.酯化反应，将7－卤－α－羟基庚酸转化为7－卤－α－羟基庚酸酯，以及D.氧化反应，将7－卤－α－羟基庚酸酯转化为7－卤－2－氧代庚酸酯。本发明还公开了一种用于合成7－卤代－2－氧庚酸酯，进而用于合成西司他汀的新中间体——7－卤－α－羟基庚酸或其酯，以及合成西司他汀的方法。本发明方法工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及西司他汀的中间体、制备西司他汀的中间体的方法，以及制备西司他汀的方法。具体而言，涉及一种α-羟基庚酸或酯及其制备方法、7-卤代-2-氧庚酸酯的制备方法以及西司他汀的制备方法。
背景技术
西司他汀(cilastatin)是一种肾脱氢肽酶抑制剂，其作为钠盐与亚胺培南(imipenem)一起使用，以防止亚胺培南的肾代谢。亚胺培南/西司他汀组合物被用作有效的广谱抗菌剂。
西司他汀首先在美国专利US5,147,868中公开，其通过多步反应合成获得，其中包括7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成，采用1-溴-5-氯戊烷经格氏反应与过量的草酸二乙酯反应。陈新志等在公开号为CN1587248A的中国专利文献中对此方法进行了改进，但收率只有24～43％，其中得到的7-氯-2-氧代庚酸乙酯含量仅30～40％。实验表明所得产物含量仅为30％，难于分离提纯出高纯度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯。
现有技术文献J.Med.Chem.，1987，30(6)：1074-1090和《中国医药工业杂志》，2005，36(9)，531记载了采用1，5-二溴戊烷、二乙氧基乙酸乙酯、丙二硫醇等为原料经环合、取代、氧化等反应制备7-溴-2-氧代庚酸乙酯的方法。但这些方法原材料昂贵，且用到恶臭的丙二硫醇，不适用于工业化生产。
公布号为WO98/15520的PCT申请公开了采用1-溴-5-氯戊烷和乙酰乙酸乙酯为原料，经取代后，用亚硝基硫酸亚硝化，在酸性条件下脱乙酰基，然后与甲醛反应将肟转变为酮，最后经亚氢硫酸钠精制得到较高纯度的7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备方法。但该方法仍用到价格昂贵的原材料，且亚硝化时产生大量废酸，环境压力大。
因而在本领域需要一种新的制备西司他汀中间体的方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种制备西司他汀中间体7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R为C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基。
本发明的目的之二是提供用于合成7-卤代-2-氧庚酸酯(即式I化合物)，进而用于合成西司他汀的新中间体——7-卤-α-羟基庚酸或其酯，该新中间体如式II所示：
式II
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R’为H，或C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；当R’选H时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸酯。
本发明的目的之三是提供一种西司他汀的制备方法。
依据本发明，提供了一种制备西司他汀中间体7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R为C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；
所述方法包括如下反应步骤：
A.加成反应，利用氰化物将6-卤代己醛转化为7-卤-α-羟基庚腈，
可用如下反应式表示：
式中X的定义同上；M为碱金属，碱土金属或H，所述碱金属为，例如锂、钠或钾等，所述碱土金属为，例如镁或钙等；
本加成反应是醛与氰化物加成得到α-羟基腈；
B.水解反应，将7-卤-α-羟基庚腈转化为7-卤-α-羟基庚酸，
可用如下反应式表示：
式中X的定义同上，
在一个实施方案中，本水解反应是将α-羟基腈在酸催化下水解成α-羟基酸；
C.酯化反应，将7-卤-α-羟基庚酸转化为7-卤-α-羟基庚酸酯，
可用如下反应式表示：
式中X和R的定义同上，
在一个实施方案中，本酯化反应是有机酸与醇在酸催化下合成酯的反应；以及
D.氧化反应，将7-卤-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯(式I化合物)，
可用如下反应式表示：
式中X和R的定义同上。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤A中，所述氰化物选自HCN，或NaHSO3加金属氰化物(或者称之为NaHSO3/金属氰化物，或者“合用NaHSO3和金属氰化物”，以及本领域适宜的其它称谓)；金属氰化物为碱金属氰化物或者碱土金属氰化物，其实例包括，氰化钾、氰化钠、氰化钙或其两种或两种以上的混合物，优选为KCN或NaCN。NaHSO3加金属氰化物是为了用金属氰化物处理6-卤代己醛与NaHSO3的加成物而代替低沸点的HCN，因而，两者的摩尔比一般约为1:1，对于其具体的使用方法，本领域技术人员根据现有技术(例如，《新编有机合成化学》，黄宪等，化学工业出版社，第532页所述)，结合此处的教导可以容易地实施。反应溶剂为水。所得产物经直接分层或有机溶剂萃取浓缩后，用于下步反应。氰化物与6-卤代-1-己醛的摩尔比为3:1～1:1，优选1.5:1～1:1，更优选1.2:1。反应温度为-10～40℃，优选20～30℃。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤B中，将7-卤-α-羟基庚腈用无机酸水解得到7-卤-α-羟基庚酸，所用无机酸可以是硫酸、盐酸或其混合物，优选浓盐酸，更优选34％～36％的盐酸。反应溶剂为水。无机酸与7-卤-α-羟基庚腈的摩尔比为5:1～15:1，优选6:1～12:1，更优选约9:1。反应温度为15～40℃，优选20～40℃，更优选28～32℃。反应时间为72～200h，优选130～160h。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤C中，7-卤-α-羟基庚酸与醇进行酯化反应得到7-卤-α-羟基庚酸酯，所用的醇为C1～C4的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选乙醇。在一个实施方案中，在酸催化剂下发生酯化反应，所用酸为无机酸，例如硫酸、盐酸两种以上的混合物，优选硫酸。所用有机溶剂可以是所用的醇，或再加入另外任何一种惰性有机溶剂，如：苯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，或其任意两种或两种以上的混合物。醇与7-卤-α-羟基庚酸的摩尔比为5:1～50:1，优选7:1～25:1，再优选10:1～20:1，更优选约15:1；反应可在溶剂回流条件下进行，此时反应温度为溶剂回流温度，也可在其它常规条件下进行，此时的反应温度为50℃～100℃。
根据本发明的一个实施方案，在上述步骤D中，将7-卤-α-羟基庚酸酯用氧化剂氧化得到7-卤-2-氧代庚酸酯，所用氧化剂可以是任何适用的氧化剂，其实例包括为MnO2、KMnO4、琼斯试剂(Jones试剂)、次卤酸盐，或其两种或两种以上的混合物，所述次卤酸盐，所述次卤酸盐优选碱金属次卤酸盐，其实例包括NaOCl、NaOBr、KOCl、KOBr或其混合物，优选琼斯试剂或次氯酸钠。在一个实施方案中，当以琼斯试剂为氧化剂时，琼斯试剂与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为0.7:1～1.0:1，优选0.8:1～0.9:1，更优选约0.83:1，反应温度为-5～15℃，优选0～10℃。在一个实施方案中，当以次卤酸盐为氧化剂时，利用缓冲剂稳定反应体系的pH为6～9，优选7～8，所述缓冲剂可以是允许反应顺利进行的任何适用的缓冲剂，最好是无机缓冲剂，优选的无机缓冲剂可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾、K2HPO4/KH2PO4或其两种或两种以上的混合物，同时以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基(TEMPO)或者其类似物，例如4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基，和一种碱金属溴化物做共催化剂，所述碱金属溴化物的实例包括溴化钠、溴化钾等，优选溴化钾，所用有机溶剂可以是任何适用的有机溶剂，其实例包括醚、卤代烷、烷烃、芳基烃或其两种或两种以上的混合物，优选二氯甲烷、氯仿、异丙醚或其两种或两种以上的混合物，次卤酸盐与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为1:1～1.5:1，优选1:1～1.3:1，更优选约1.2:1，反应温度为-20～40℃，优选-2～10℃。加入次卤酸盐后反应时间为0.2～4h，优选0.5～1.0h。
在一个实施方案中，在上述步骤D中，以琼斯试剂为氧化剂，将醇氧化为酮。在另一个实施方案中，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基或者其类似物，和一种碱金属溴化物做共催化剂，以次卤酸盐为氧化剂，将醇氧化为酮。
依据本发明，提供了式II化合物，即7-卤-α-羟基庚酸或其酯：
式II
其中X为卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选溴或氯；R’为H，或C1～C4的烃基，包括饱和烃基和不饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选乙基；当R’选H时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物是一种7-卤-α-羟基庚酸酯。
该化合物可作为合成7-卤代-2-氧庚酸酯或西司他汀的中间体，用于合成7-卤代-2-氧庚酸酯(式I)，进而用于合成西司他汀。该化合物可以依据上述方法的部分或全部步骤制备：当R’选H时，式II化合物可以依次通过上述步骤A和B制备，当R’选C1～C4烃基时，式II化合物可以依次通过上述步骤A、B和C制备。
依据本发明，提供了一种式II化合物作为中间体在制备7-卤代-2-氧庚酸酯或者西司他汀中的用途。
依据本发明，提供了一种制备西司他汀的方法，所述方法包括如下步骤：
A)按照上述方法所述的步骤将6-卤代己醛，或者7-卤代-α-羟基腈，或者7-卤代-α-羟基酸，或者7-卤代-α-羟基酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯；以及
B)将7-卤-2-氧代庚酸酯转化为西司他汀。
其中步骤B)是已知的，例如，按照美国专利US5,147,868所述，将7-氯-2-氧代庚酸乙酯与s-2，2-二甲基环丙甲酰胺在对甲苯磺酸催化下缩合，然后经皂化，再与L-半胱氨盐酸盐反应得到西司他汀。
本发明方法工艺简单，反应条件温和，适用于商业化生产。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应当理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1 7-氯-α-羟基庚腈的合成
将367ml水、110g(1.05mol)亚硫酸氢钠投入1000ml反应瓶中，冷却，并搅拌。于5℃滴加101g(0.75mol)6-氯己醛，40min滴完，再保温2h。再于相同温度下滴加51.5g(1.05mol)氰化钠在100ml水中的溶液，滴完后，于20℃搅拌12h。分出(上层)有机层和(下层)水层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，先常压后减压回收二氯甲烷，可得残余物，即7-氯-α-羟基庚腈113g(0.7mol)，可直接投入下步反应。
实施例2 7-氯-α-羟基庚腈的合成
将367ml水、86.2g(0.82mol)亚硫酸氢钠投入1000ml反应瓶中，冷却，并搅拌。于30℃滴加101g(0.75mol)6-氯己醛，在40min后滴完，再保温2h。再于相同温度下滴加54g(0.82mol)氰化钾在100ml水中的溶液，滴完后，于30℃搅拌5h。分出(上层)有机层和(下层)水层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，先常压后减压回收二氯甲烷，可得残余物，即7-氯-α-羟基庚腈110g(0.68mol)，可直接投入下步反应。
实施例3 7-氯-α-羟基庚酸的合成
向装有733ml浓盐酸(质量百分比浓度35％，8.0mol)的反应瓶中，于25℃滴加113g7-氯-α-羟基庚腈(0.7mol)。在相同温度下，搅拌140h。同温下滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝1.5。之后过滤，滤饼用200ml甲苯洗涤，合并滤洗液，分出有机层，向有机层掺入400ml水，滴加氢氧化钠水溶液，调节水层pH＝7.5。分离出下层水层，水层再用甲苯洗涤，下层水层用浓盐酸调节pH＝2，静置分出油层。将油层用甲苯升温共沸，脱水至干后，蒸干甲苯可得7-氯-α-羟基庚酸82g(0.45mol)，可直接投入下步反应。取产物10g用适量纯苯重结晶，可得白色固体6g，mp：70～72℃。
1HNMR(CDCl3)δ：1.35～1.70(m，8H，CH2)，3.60(t，2H，Cl-CH2)，3.91(t，1H，CH)，5.08(s，1H，OH)，12.3(s，1H，COOH)。
MS-ESI(m/z)：202.9[M+Na]+。
元素分析(C7H13ClO3)实测值(理论值，％)：C46.8(46.5)，H7.29(7.20)。
IR：3428cm-1(OH)，1701cm-1(-CO-)。
实施例4 7-氯-α-羟基庚酸的合成
向装有450ml浓盐酸(质量百分比浓度35％，4.9mol)的反应瓶中，于33～35℃滴加113g(0.7mol)7-氯-α-羟基庚腈，并在同温下搅拌80h。在同温下滴加氢氧化钠水溶液，调节pH＝1.5。过滤，滤饼用200ml甲苯洗涤，合并滤洗液，分出有机层，向有机层掺入400ml水，滴加氢氧化钠水溶液，调节水层pH＝7.5。分出下层水层，水层再用甲苯洗涤，下层水层用浓盐酸调节pH＝2，静置分出油层。将油层用甲苯升温共沸，脱水至干，蒸干甲苯可得7-氯-α-羟基庚酸72g(0.40mol)，可直接投入下步反应。
实施例5 7-氯-α-羟基庚酸乙酯的合成
在1000ml反应瓶中加入80g(0.44mol)7-氯-α-羟基庚酸、400ml(6.86mol)无水乙醇，滴加30g浓硫酸，加热回流至GC(气相色谱)显示原料消失后，减压回收乙醇至尽。残余物分次倾入含60g碳酸氢钠的300ml水中。用(150+100)ml二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，回收二氯甲烷至尽，可得7-氯-α-羟基庚酸乙酯84g(0.4mol)，色谱纯度(GC)：98％。
1HNMR(CDCl3)δ：1.22～1.25(t，3H，CH3)，1.36～1.74(m，8H，CH2)，3.00(s，1H，CH)，3.46～3.48(t，2H，Cl-CH2)，4.11(s，1H，OH)，4.15～4.19(m，2H，O-CH2)。
MS-ESI(m/z)：230.9[M+Na]+。
元素分析(C9H17ClO3)实测值(理论值，％)：C51.34(51.75)，H8.21(8.15)。
IR：3469cm-1(OH)，1732cm-1(-CO-)。
实施例6 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
在反应瓶中加入90g(0.43mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯、440ml二氯甲烷、6g溴化钾(0.05mol)、1.0g(0.006mol)TEMPO，冷却到内温-1～5℃的660ml饱和碳酸氢钠溶液。将预先冷却到0℃以下的680g(0.45mol)次氯酸钠水溶液，分次加入反应瓶中，加完后于0℃保温2.5h。分离出有机层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层先用100ml 5％硫代硫酸钠洗涤，再用200ml水洗涤，回收二氯甲烷至尽后，将残余物减压蒸馏，收集90～92℃/2mm Hg馏分，可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯77g(0.37mol)，色谱纯度(GC)：95％。
实施例7 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
在反应瓶中加入90g(0.43mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯、440ml二氯甲烷、6g(0.05mol)溴化钾、1.0g(0.006mol)TEMPO，冷却到内温-1℃的660ml饱和碳酸氢钠溶液。将预先冷却到0℃以下的769g(0.55mol)次氯酸钠水溶液，分次加入反应瓶中，加完后于25℃保温0.5h。分出有机层，水层再用100ml二氯甲烷萃取一次，二氯甲烷层先用100ml5％硫代硫酸钠洗涤，再用200ml水洗涤，回收二氯甲烷至尽后，将残余减压蒸馏，收集90～92℃/2mm Hg馏分，可得7-氯-2-氧代庚酸乙酯74g(0.36mol)，色谱纯度(GC)：95％。
实施例8 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
将30g(0.144mol)7-氯-α-羟基庚酸乙酯用220ml丙酮溶解，于5℃滴加77g(0.12mol)琼斯试剂。滴完后保温8h，加入少量异丙醇，以除去过量的琼斯试剂。之后过滤，用丙酮洗涤滤瓶，合并滤洗液，浓缩，然后加入150ml水和150ml二氯甲烷，萃取，将二氯甲烷层再水洗一次，浓缩后得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯27g(0.13mol)，色谱纯度(GC)：93％。
参考实施例 6-氯己醛的合成
在反应瓶中，加入136.5g(1.0mol)6-氯-1-己醇、600ml二氯甲烷和12g(0.1mol)溴化钾、1.6g(0.0064mol)TEMPO和900ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌，冷却到0℃。将预先冷却到-5℃的1033g(1.15mol)次氯酸钠水溶液，快速滴加到反应瓶中，反应液内温小于10℃，滴加时间为20min，加完后于10℃保温0.5h。分出有机层，水层再用200ml二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用200ml5％硫代硫酸钠洗一次，再用200ml水洗一次，回收二氯甲烷至尽。将残余物减压蒸馏，收集82～84℃/20mm Hg馏分，制得6-氯己醛108g，色谱纯度(GC)：98％。
Claims (10)
1.一种制备7-卤代-2-氧庚酸酯，即式I化合物的方法，
式I
其中，X为卤素；R为C1～C4的烃基；
所述方法包括如下反应步骤：
A.加成反应，利用氰化物将6-卤代己醛转化为7-卤-α-羟基庚腈；
B.水解反应，将7-卤-α-羟基庚腈转化为7-卤-α-羟基庚酸；
C.酯化反应，将7-卤-α-羟基庚酸转化为7-卤-α-羟基庚酸酯；以及
D.氧化反应，将7-卤-α-羟基庚酸酯转化为7-卤-2-氧庚酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，X为溴或氯；R为乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，上述步骤A中，所述氰化物选自HCN，或NaHSO3加金属氰化物，金属氰化物为氰化钾、氰化钠、氰化钙或其两种或两种以上的混合物；氰化物与6-卤代己醛的摩尔比为3:1～1:1；反应温度为-10～40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤B中，所述酸为硫酸、盐酸或其混合物，优选为34％～36％的盐酸；酸与7-卤-α-羟基庚腈的摩尔比为5:1～15:1；反应温度为15～40℃；反应时间为72～200h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤C中，所述醇为C1～C4的醇，优选甲醇或乙醇；所述酸为硫酸、盐酸或其混合物；醇与7-卤-α-羟基庚酸的摩尔比为5:1～50:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤D中，所用氧化剂为MnO2、KMnO4、琼斯试剂、NaOCl、NaOBr或其两种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤D中，所用氧化剂为琼斯试剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤D中，所用氧化剂为NaOCl、NaOBr或其混合物，使用2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基或者4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物自由基，和一种碱金属溴化物为催化剂，次卤酸盐与7-卤-α-羟基庚酸酯的摩尔比为1:1～1.5:1，反应温度为-20～40℃；反应时间为0.2～4h。
9.一种化合物，所述化合物具有式II所示的结构式：
式II
其中X为卤素，优选溴或氯；R’为H，或C1～C4的烃基，优选地，R’为H或乙基。
10.一种制备西司他汀的方法，包括如下步骤：
A)按照权利要求1-7之任一项所述方法的步骤将6-卤代己醛、7-卤代-α-羟基腈、7-卤代-α-羟基酸，或者7-卤代-α-羟基酸酯转化为7-卤-2-氧代庚酸酯；以及
B)将7-卤-2-氧代庚酸酯转化为西司他汀。
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