CN102557901B

CN102557901B - 6-氯己醛的制备方法

Info

Publication number: CN102557901B
Application number: CN201010590902.7A
Authority: CN
Inventors: 张福利; 赵传猛; 潘林玉
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2030-12-15
Also published as: CN102557901A

Abstract

本发明公开了一种6-氯己醛的制备方法，所述的方法包括步骤：将6-氯己醇、三氯异氰尿酸(TCCA)、TEMPO、和碳酸氢钠混合，得到6-氯己醛；所述三氯异氰尿酸(TCCA)如式I所示，所述TEMPO如式II所示。

Description

6-氯己醛的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种6-氯己醛的制备方法。

背景技术

6-氯己醛是制备西司他汀的重要中间体，西司他汀是一种肾脱氢肽酶抑制剂，其作为钠盐与亚胺培南的组合物被用作有效地广谱抗菌剂。目前文献报道的6-氯己醛合成方法主要有四种：1、-30℃下，以6-氯己酰氯为原料，在三苯基磷和三丁基锡氢的存在下还原得到(Katsuyuki I.，Makoto Y.，Selectivereduction of acid chloride with a catalytic amount of an indium compound.Tetrahedron Letters，2000，41，1，113-116.)，收率80％，此法成本较高，且用到剧毒品氯化铟，不适于工业化生产；2、以6-氯-1-己醇为原料，经PCC氧化制得，收率60％-73％(Dennis P.C.，Reduction of Δ2-Isoxazolines.3’.Raney-Nickel catalyzed formation of β-Hydroxy Ketones.Journalof the American Chemical Society，1983，105，18，5826-5833.)，此法收率较低，而且PCC对环境会造成一定的污染；3、以6-氯-1-己醇为原料，在N-叔丁基苯硫腈氯化物和DBU的存在下反应得到，收率可达到99％(Jun-ichi，M.，Daisuke L.，Bulletin of the Chemical Society of Japan，2002，75，2，223-234.)，但是N-叔丁基苯硫腈氯化物价格昂贵，不适于工业化生产；4、以6-氯-1-己醇为原料，采用NaClO/Tempo/NaBr/NaHCO₃氧化体系，收率80％(唐鹤，苑文秋，西司他汀的中间体和制备方法[P]，CN 101475481 A.，2009.)，此法条件温和，污染较少，然而收率不高。

因此，本领域迫切需要提供一种收率高，操作简便，对环境友好，适于工业化生产的制备6-氯己醛的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种全新的6-氯己醛的制备方法。

在本发明中，提供了一种6-氯己醛的制备方法，所述的方法包括步骤：

(a)将6-氯己醇、三氯异氰尿酸(TCCA)、TEMPO、和碳酸氢钠混合，得到6-氯己醛；

所述三氯异氰尿酸(TCCA)如式I所示，所述TEMPO如式II所示：

在上述制备方法中，所述的混合是将溶液A和溶液B同时滴加至含有TCCA和TEMPO的二氯甲烷溶液中；

所述的溶液A是碳酸氢钠的饱和水溶液，所述的溶液B中含有6-氯己醇和TEMPO的二氯甲烷溶液。

在上述制备方法中，溶液A的滴加速度为10-20ml/分钟，溶液B的滴加速度为3-8ml/分钟。

在另一优选例中，步骤(a)中，以用料的总摩尔数计，其中TEMPO的用量为0.2-0.8mol％，更佳地TEMPO的用量为0.3-0.6mol％；步骤(a)中，TCCA的用量为0.4-1.5当量，更佳地TCCA的用量为0.75-1当量。

在另一优选例中，步骤(a)中6-氯己醇的用量大于10g。

在另一优选例中，所述的混合在小于等于35℃进行。

在本发明的一个实施例中，所述的制备方法包括步骤：

(1)在小于等于35℃下将溶液A和溶液B同时滴加至含有TCCA和TEMPO的二氯甲烷溶液中；和

(2)搅拌使反应完全，得到6-氯己醛；

所述的溶液A是碳酸氢钠的饱和水溶液，所述的溶液B中含有6-氯己醇和TEMPO的二氯甲烷溶液；

溶液A的滴加速度为10-20ml/分钟，溶液B的滴加速度为3-8ml/分钟；

步骤(1)中，以用料的总摩尔数计，其中TEMPO的用量为0.2-0.8mol％，较佳地TEMPO的用量为0.3-0.6mol％；步骤(1)中，TCCA的用量为0.4-1.5当量，较佳地TCCA的用量为0.75-1当量。

在另一优选例中，步骤(1)中6-氯己醇的用量大于10g。

在另一优选例中，所述反应在小于等于35℃进行。

据此，本发明提供了一种收率高，操作简便，对环境友好，适于工业化生产的制备6-氯己醛的方法。

附图说明

图1是实施例1得到的6-氯己醛的气相色谱图谱(Gas Chromatography，GC)。

图2显示了产生副产物A时的GC图谱。

图3显示反应体系中加入醋酸钠后产生副产物A时的GC图谱。

图4显示了本发明提供的制备6-氯己醛的装置。

具体实施方式

在TCCA/TEMPO体系中，伯醇活性较高，如果一次性将TEMPO和TCCA同时加入反应体系，反应会非常剧烈，剧烈放热会使反应难以控制，以致冲料或爆炸，这给工业生产带来潜在的安全隐患。

为此发明人经过了大量的试验，发现为使反应变得温和可控，采用冰浴冷却下分批加入氧化剂TCCA，但在投料量大时(如40g)，气相检测反应液中只有15％的产物，出现了含量为75％的杂质。通过质谱分析推测为副产物A。结果见图2。

为减少副产物A，发明人又进行了进一步的尝试，如在体系中加入醋酸钠，同时滴加原料和Tempo的混合液至反应瓶，气相分析显示，副产物减少，但并不能完全避免副产物的生成。结果见图3。

对应TCCA和Tempo的投料量，发明人也进行了很多的尝试，正是发明人经过了广泛而深入的研究后，发现在制备6-氯己醛的过程中，以6-氯-1-己醇为原料，采用TCCA/TEMPO氧化体系，如果加入碳酸氢钠除去生成的酸，并通过特定的投料方式和改进上述氧化体系中TCCA和TEMPO的投料量，可以使6-氯己醛的产率提高至90％以上，气相纯度可以达到95％以上。在此基础上，完成了本发明。

具体地，本发明提供的6-氯己醛的制备方法包括步骤：(a)将6-氯己醇、三氯异氰尿酸(TCCA)、TEMPO、和碳酸氢钠混合，得到6-氯己醛。其中的TCCA是一种非常廉价、清洁的氧化试剂，其反应产物氰尿酸回收后经氯化后又可得到TCCA，可反复套用，从而大大提高了氧化剂的利用率，进一步降低了对环境的污染。

较佳地，本发明提供的6-氯己醛的制备方法包括步骤：

(2)搅拌使反应完全，得到6-氯己醛。

步骤(1)中的溶液A是碳酸氢钠的饱和水溶液，溶液B是6-氯-1-己醇和TEMPO的二氯甲烷溶液。

其中，溶液A的滴加速度为10-20ml/分钟，溶液B的滴加速度为3-8ml/分钟。

步骤(1)中，以用料的总摩尔数计，其中TEMPO的用量为0.2-0.8mol％，更佳地为0.3-0.6mol％；步骤(1)中，TCCA的用量为0.4-1.5当量，更佳地为0.75-1当量。

步骤(1)中6-氯-1-己醇的用量大于10g，更佳地大于20g。

步骤(2)所述的反应在小于等于35℃进行。

更佳地，在上述步骤(2)的反应完全后，进行过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，水相由二氯甲烷萃取后，合并有机相，有机相依次由水、硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，干燥、过滤后浓缩得到6-氯己醛。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、以6-氯-1-己醇为原料，采用廉价和清洁的氧化试剂TCCA为氧化剂，以90％的收率得到6-氯己醛，产品气相纯度可达到97.6％。

2、本发明提供的6-氯己醛的制备方法，收率高，成本低廉，操作简便，TCCA的还原物氰尿酸回收后还可重复利用，对环境友好，适于工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

气相色谱条件：

HP5890色谱仪；HP-5(30m*0.32mm*0.25μm)型色谱柱；FID检测器；进样口温度：250℃；载气：H₂，3ml/min；进样体积：0.2μl；80℃保持4min，30℃/min升至200℃，200℃保持4min；

纯度计算方法：峰面积归一化法——计算各组分峰面积及其总和，并求出占总峰面积的百分率即为纯度；

实施例1

溶液A的配制：称取25.2g(0.3mol)NaHCO₃溶于300mlH₂O中备用；

溶液B的配制：称取13.6g(0.1mol)6-氯-1-己醇和60mg(0.38mmol)Tempo，溶于100ml二氯甲烷中备用；

6-氯己醛的合成：四口瓶中依次加入23.2g(0.1mol)TCCA、100ml二氯甲烷和34mg(0.22mmol)Tempo，同时滴加溶液A和溶液B，控温不高于35℃，20分钟滴加完毕，继续搅拌15分钟，过滤，滤饼由50ml二氯甲烷洗涤2次，分出有机相，水相由二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相，依次由H₂O、5％Na₂S₂O₃和饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油状液体12g，收率：90％，气相纯度97.6％。结果见图1及下表。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35-1.41(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，2.32-2.36(m，2H)，3.41-3.45(t，2H)，9.65(s，1H).

实施例2

溶液A的配制：称取8.4g(0.1mol)NaHCO₃溶于100mlH₂O中备用；

6-氯己醛的合成：四口瓶中依次加入23.2g(0.1mol)TCCA、100ml二氯甲烷和34mg(0.22mmol)Tempo，同时滴加溶液A和溶液B，控温不高于35℃，20分钟滴加完毕，继续搅拌15分钟，过滤，滤饼由50ml二氯甲烷洗涤2次得回收物氰尿酸，分出有机相，水相由二氯甲烷50ml萃取2次，合并有机相，依次由H₂O、5％Na₂S₂O₃和饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油状液体12g，收率：90％，气相纯度97％。

实施例3

四口瓶中依次加入2.3g(0.01mol)TCCA、100ml二氯甲烷和1.36g(0.01mol)6-氯-1-己醇，0℃下加入9.4mg(0.06mmol)Tempo，放热使温度升高至25℃，室温搅拌15分钟，过滤，滤饼由50ml二氯甲烷洗涤2次得回收物氰尿酸，分出有机相，水相由二氯甲烷10ml萃取2次，依次由H₂O、5％Na₂S₂O₃和饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油状液体1.15g，收率：86％，气相纯度96.8％。

实施例4

四口瓶中依次加入23.2g(0.1mol)TCCA、150ml二氯甲烷和34mg(0.22mmol)Tempo，降温至5℃，加入16.8g(0.2mol)醋酸钠。开始滴加13.6g(0.1mol)6-氯-1-己醇和60mg(0.38mmol)Tempo的50ml二氯甲烷溶液，控温不高于5℃，滴加完毕，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼由50ml二氯甲烷洗涤2次得回收物氰尿酸，滤液依次由H₂O、5％Na₂S₂O₃和饱和NaCl水溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得浅黄色油状液体11.4g，收率：85％，气相纯度77％。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种6-氯己醛的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（a）将6-氯己醇、三氯异氰尿酸（TCCA）、TEMPO、和碳酸氢钠混合，得到6-氯己醛；

所述三氯异氰尿酸（TCCA）如式Ⅰ所示，所述TEMPO如式Ⅱ所示：

；

所述的混合是将溶液A和溶液B同时滴加至含有TCCA和TEMPO的二氯甲烷溶液中；所述的溶液A是碳酸氢钠的饱和水溶液，所述的溶液B中含有6-氯己醇和TEMPO的二氯甲烷溶液；

溶液A的滴加速度为10－20ml/分钟，溶液B的滴加速度为3－8ml/分钟。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，以用料的总摩尔数计，其中TEMPO的用量为0.2－0.8mol%；步骤（a）中，TCCA的用量为0.4－1.5当量。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，TEMPO的用量为0.3－0.6mol%；TCCA的用量为0.75－1当量。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中6-氯己醇的用量大于10g。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合在小于等于35℃进行。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：

（1）在小于等于35℃下将溶液A和溶液B同时滴加至含有TCCA和TEMPO的二氯甲烷溶液中；

（2）搅拌使反应完全，得到6-氯己醛；

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，以用料的总摩尔数计，其中TEMPO的用量为0.2－0.8mol%；步骤（1）中，TCCA的用量为0.4－1.5当量。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，TEMPO的用量为0.3－0.6mol%；TCCA的用量为0.75－1当量。

9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中6-氯己醇的用量大于10g。

10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应在小于等于35℃进行。