CN1587248A - 7－氯－2－氧代庚酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7－氯－2－氧代庚酸的合成方法，以1－溴－5－氯－戊烷为主要起始原料，其合成路线如图：用本发明的合成方法，是将1－溴－5－氯－戊烷制成单格氏试剂后与草酸二乙酯进行加成反应，然后水解得到7－氯－2－氧代庚酸。反应只需两步，工艺简单，反应条件温和，成本较低，总收率可达到43.0％。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-氯-2-氧代庚酸的合成方法。
背景技术
分子式如1所示的7-氯-2-氧代庚酸，可以作为合成西司他丁(一种肾脱氢二肽酶抑制剂)的中间体，取代现有技术中所用的7-溴-2-氧代庚酸(分子式2)。现有的合成7-溴-2-氧代庚酸的技术如下：
Graham等(J.Med Chem.1987，30，1074)用2，2-二乙氧基乙酸乙酯与1，3-丙二硫醇反应得到1，3-二噻烷-2-羧酸乙酯，再与1，5-二溴戊烷在钠氢存在下反应，然后氧化、水解得到7-溴-2-氧代庚酸，总收率49％。该路线要经过四大步合成，步骤较长，原料不易得，成本较高。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种工艺简单、成本低、可用于取代7-溴-2-氧代庚酸的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：以1-溴-5-氯-戊烷为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
(1)、将1-溴-5-氯-戊烷与镁在醚类溶剂中制得格氏试剂，所述1-溴-5-氯-戊烷与镁的摩尔比为1∶1～3；再将所述格氏试剂与草酸二乙酯在溶剂中进行加成反应，反应温度为-60℃～0℃，反应时间为0.5h～2h，所述1-溴-5-氯-戊烷与草酸二乙酯的摩尔比为1∶0.9～1.1；
(2)、用与1-溴-5-氯-戊烷摩尔当量的盐酸终止上述加成反应后，经中和、洗涤得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品，所述盐酸的浓度为4mol/L；再将所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品在浓度为4～10mol/L的酸性溶液中于50℃～100℃的温度下水解反应1h～4h，再依次经有机溶剂萃取、碱性溶液萃取、洗涤、酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩。
本发明的合成方法，其合成路线如下：
本发明的合成方法，步骤(1)中，所用格氏试剂是1-溴-5-氯-戊烷的单格氏试剂，溶剂为醚类溶剂，醚类溶剂可选择乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇中的一种或两种以上的混合物。步骤(2)中，终止反应时反应体系温度为0℃以下，所用酸性溶液为无机酸的水溶液，或者是有机酸与无机酸的混合水溶液；无机酸可选择盐酸、硫酸，有机酸可选择醋酸。
用本发明的合成方法，是将1-溴-5-氯-戊烷制成单格氏试剂后与草酸二乙酯进行加成反应，然后水解得到7-氯-2-氧代庚酸。反应只需两步，工艺简单，反应条件温和，成本较低，总收率可达到43.0％。
附图说明
图1是本发明的中间体7-氯-2-氧代庚酸乙酯质谱图。
具体实施方式
设备准备如下：三口烧瓶接机械搅拌、冷凝管(带干燥管)、平衡滴液漏斗和氮气保护，反应器需要彻底干燥。
实施例一：一种7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
步骤(1)、先按照格氏试剂的常规步骤制造1-溴-5-氯-戊烷的单格氏试剂。将镁2.40g(0.1mol)加入反应器中，再加入10ml无水乙醚和0.2ml溴乙烷，搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)与70ml无水乙醚混合后缓慢滴加，滴加速度以保持乙醚缓慢回流为准。滴毕，加热反应至镁粉完全溶化。所制成的单格氏试剂密封冷却待用。再进行加成反应。草酸二乙酯13.1g(0.09mol)与30ml无水乙醚加入干燥的反应瓶中，机械搅拌，氮气保护，降温至-15℃，滴加格氏试剂。滴加过程中反应温度控制在-15℃～-10℃，一小时内滴完，再继续反应30分钟。
步骤(2)、滴加25ml盐酸(4mol/L)终止上述反应，滴加过程中温度控制在0℃以下。反应液分出有机层，水层用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有机层。有机层用碳酸氢钠饱和溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品19.4g。再将所得粗品加入50ml浓盐酸(4mol/L)，在70℃下水解1小时。加入二氯甲烷萃取，有机层用水洗至中性，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗涤(20ml×3)后用浓盐酸调节pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有机层用饱和食盐水洗至中性，蒸出溶剂，得7-氯-2-氧代庚酸4.07g，总收率22.8％(以1-溴-5-氯-戊烷计)。
实施例二：一种7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
步骤(1)、先按照格氏试剂的常规步骤制造1-溴-5-氯-戊烷的单格氏试剂。镁2.88g(0.12mol)加入反应瓶中，再加入10ml无水乙醚和0.2ml溴乙烷，搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)与70ml无水乙醚混合后缓慢滴加，滴加速度以保持乙醚缓慢回流为准。滴毕，加热反应至镁粉溶完。格氏试剂密封冷却待用。再进行加成反应。草酸二乙酯14.6g(0.1mol)与30ml无水乙醚加入干燥的反应瓶中，机械搅拌，氮气保护，降温至-15℃，滴加格氏试剂。滴加过程中反应温度控制在-15℃～-10℃，一小时内滴完。继续反应30分钟。
步骤(2)、滴加25ml盐酸(4mol/L)终止反应，滴加过程中温度控制在0℃以下。反应液分出有机层，水层用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有机层。有机层用碳酸氢钠饱和溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，得粗品21.0g。再将所得粗品加入75ml混酸水溶液(由浓盐酸与醋酸按照1∶2的体积比溶于水中配制，浓度10mol/L)，在90℃下水解2小时。减压(循环水式真空泵)蒸出醋酸和水，残余物加入二氯甲烷溶解，用水洗至中性。用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗涤(20ml×3)后用浓盐酸调节pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有机层用饱和食盐水洗至中性，蒸出溶剂，得7-氯-2-氧代庚酸7.68g，以1-溴-5-氯-戊烷计，总收率43.0％。
实施例三：一种7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
步骤(1)、先按照格氏试剂的常规步骤制造1-溴-5-氯-戊烷的单格氏试剂。镁3.12g(0.13mol)加入反应瓶中，再加入10ml无水乙醚和0.2ml溴乙烷，搅拌引发反应。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)与70ml无水乙醚混合后缓慢滴加，滴加速度以保持乙醚缓慢回流为准。滴毕，加热反应至镁粉溶完。格氏试剂密封冷却待用。再进行加成反应。草酸二乙酯16.1g(0.11mol)与30ml无水乙醚加入干燥的反应瓶中，机械搅拌，氮气保护，液氮降温至-60℃，滴加格氏试剂。滴加过程中反应温度控制在-50℃～-60℃，一小时内滴完。继续反应10分钟。
步骤(2)、滴加25ml盐酸(4mol/L)终止反应，滴加过程中温度控制在0℃以下。反应液分出有机层，水层用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有机层。有机层用碳酸氢钠饱和溶液中和，饱和食盐水洗至中性，减压蒸出溶剂，得粗品16.5g。再将所得粗品加入50ml浓盐酸(10mol/L)，在90℃下水解4小时。加入二氯甲烷萃取，有机层用水洗至中性，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗涤(20ml×3)后用浓盐酸调节pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有机层用饱和食盐水洗至中性，蒸出溶剂，得7-氯-2-氧代庚酸4.53g，总收率25.4％(以1-溴-5-氯-戊烷计)。
以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以做出许多变型和改进，例如用乙醚、四氢呋喃的混合物来代替乙醚，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1、一种7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：以1-溴-5-氯-戊烷为主要起始原料，依次经下述步骤制成：
(1)、将1-溴-5-氯-戊烷与镁在醚类溶剂中制得格氏试剂，所述1-溴-5-氯-戊烷与镁的摩尔比为1∶1～3；再将所述格氏试剂与草酸二乙酯在溶剂中进行加成反应，反应温度为-60℃～0℃，反应时间为0.5h～2h，所述1-溴-5-氯-戊烷与草酸二乙酯的摩尔比为1∶0.9～1.1；
(2)、用与1-溴-5-氯-戊烷摩尔当量的盐酸终止上述加成反应后，经中和、洗涤得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品，所述盐酸的浓度为4mol/L；再将所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品在浓度为4～10mol/L的酸性溶液中于50℃～100℃的温度下水解反应1h～4h，再依次经有机溶剂萃取、碱性溶液萃取、洗涤、酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩。
2、根据权利要求1所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的格氏试剂是1-溴-5-氯-戊烷的单格氏试剂，所用溶剂为醚类溶剂。
3、根据权利要求2所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇中的一种或两种以上混合物。
4、根据权利要求3所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中终止反应时反应体系温度为0℃以下。
5、根据权利要求4所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的酸性溶液为无机酸的水溶液，或者是有机酸与无机酸的混合水溶液。
6、根据权利要求5所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸、或硫酸，所述有机酸为醋酸。
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