CN102898501A - 以（-）-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种以（-）-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法，其工艺流程为：（-）-雪松二醇在有机溶剂中与异丁基硼酸形成异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯；异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯低温下经二氯甲基锂缩合、重排得到2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯；2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯经双（三甲基硅基）氨化锂胺化、脱保护基得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐；（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸在缩合剂存在下反应生成硼替佐米-（-）-雪松二醇酯；硼替佐米-（-）-雪松二醇酯水解生成硼替佐米单体，并进而生成硼替佐米三聚体。
Description
技术领域
本发明涉及一种硼替佐米的制备方法，属于药物制备的技术领域。
背景技术
硼替佐米为修饰的二肽硼酸结构，一般指“[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸”（也称硼替佐米单体，结构1）。但硼替佐米单体在纯粹形态下不稳定，易失水而形成稳定的环硼酸结构（硼替佐米三聚体，结构2）。硼替佐米三聚体在药理状态或含水（或醇/水）体系中通过水合平衡释放出硼替佐米单体（1）而起作用。参照国外惯例，硼替佐米原料药以二肽硼酸结构的稳定形式硼替佐米三聚体（2）为宜。
化学结构式：
硼替佐米（Bortezomib）是由美国Millennium制药公司率先研发的新型抗肿瘤药物。该药是26S蛋白酶体抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤（弥漫大B细胞型、滤泡细胞型、小淋巴细胞型／慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。
硼替佐米合成的关键性的中间体为手性的氨基硼酸酯的合成。以往的文献往往采用蒎烷二醇作手性辅助剂来生成手性的氨基硼酸酯（Bioorg.Med.Chem.Lett.8,(1998),333-338;J.Labelled comp.Radiopharm.50,2007)402-406;WO.097809,2005； Tetrahedron,65,(2009),7105-7108;J.Chem.Soc.,Perkin Trans,1,(1979),2881-2885）。但蒎烷二醇的价格昂贵；且回收困难。上述问题使得传统的工艺生产成本居高不下。
发明内容
为了克服现有技术存在的不利因素，本发明提供了一条新的如下所示的合成路线：
在上述合成线路中，以廉价的（-）-雪松二醇（3）作手性辅助剂，利用它与异丁基硼酸形成异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）；4低温下经二氯甲基锂缩合、重排得到（S）-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）；5经大体积的强碱双（三甲基硅基）氨化锂胺化、再经三氟乙酸脱保护基得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）；6与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸（7）在缩合剂存在下反应生成硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）；后者在碱性条件下生成硼替佐米盐的溶液，再加入盐酸酸化得到硼替佐米单体（1），或直接经水解得到硼替佐米单体（1）溶液，然后将其单体（1）萃取到有机溶剂中并进行脱水处理可获得较稳定的硼替佐米三聚体（2）。
本发明所用到的原料（-）-雪松二醇（3）可按文献（Acta Chimica Sinica.,1999,57,527-532）由雪松烯方便地制得。吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸（7）可由文献（Tetrahedron.2009,65,7105-7108）的方法而得到。
本发明的目和优点将通过下述的方法得到更好的体现。
（-）-雪松二醇（3）在第一惰性有机溶剂中与异丁基硼酸形成异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）。如技术人员容易理解的那样，该反应用到的第一惰性有机溶剂可以是不带有活泼氢的惰性溶剂,如烷烃类、石油醚类、芳香烃类、卤代烷类、醚类等溶剂；优选是石油醚类或者是芳香烃类如苯、甲苯等。该反应在通常的温度范围内反应，可以是常温、稍加热或稍冷却，具体视需要而定。
异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）于第二有机溶剂中在低温下经二氯甲基锂缩合、重排得到(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）。其中，二氯甲基锂可以由三氯甲烷和丁基锂在低温下反应生成（请参见：Acta Chimica Sinica.,1999,57,527-532）；也可由二氯甲烷和二异丙基胺化锂在低温下反应生成（请参见：Tetrahedron.2009,65,7105-7108）。该反应所需的低温一般指-90～-100°C。一般来说，较低的温度利于生成优势构象产物（5）。如技术人员容易理解的那样，该反应所用的第二有机溶剂可为醚类化合物，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚等，优选溶剂为四氢呋喃。反应结束后，可以加水或盐水终止反应，再进行分相提取等一般化工操作；也可以加硅藻土终止反应后直接过滤走反应体系所形成的无机物。后一种方法更为便捷。
5经大体积的强碱双（三甲基硅基）氨化锂胺化、脱保护基得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）。本反应可利用六甲基二硅氮烷和正丁基锂在反应体系原位地生成双（三甲基硅基）氨化锂。六甲基二硅氮烷和正丁基锂的投料摩尔比一般是5:1，优选比列是1.2:1。所产生的双（三甲基硅基）氨化锂在低温情况下和（S）-2- 氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）反应得到中间体（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。为了最大限度地利用价值高的原料5，控制生成的双（三甲基硅基）氨化锂和5的摩尔比在1.5～5:1范围内，一般为5:1，优选比例是1.5:1左右。中间体5/以三氟乙酸脱保护得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）。三氟乙酸的用量是底物5的2～10倍，优选是3倍。
6与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸（7）在缩合剂存在下反应生成硼替佐米-（-）-雪松二醇酯（8）。化合物6与7的的摩尔比可在1:1.05～5的范围内，一般为1:5，优选比例是1:1.05左右。反应不完的原料7可通过处理时加碱水洗去。缩合剂可用O-(苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）或氰代磷酸二乙酯（DECP）。缩合剂的用量是化合物6的摩尔数的1-5.5倍，优选比例是1倍左右。为了让6中的氨基三氟乙酸盐充分游离出氨基，加足够的缚酸剂是合理的，缚酸剂可以是脂肪叔胺如二异丙基乙基胺，也可是芳香胺或含氮的杂环化合物，如N，N-二甲基苯胺，吡啶等。所用缚酸剂的摩尔数是化合物6的摩尔数的2～8倍，优选3～4倍。
硼替佐米-（-）-雪松二醇酯（8）的水解生成硼替佐米可以在碱性条件或酸性条件下进行。
8在碱水中水解释放出（-）-雪松二醇，经简单的过滤、洗涤即可回收套用，同时得到硼替佐米盐的溶液。所谓碱水可以是碱金属或碱土金属的氢氧化物之溶液，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁等。水解时碱的用量是8的摩尔量的3～10倍，优选比例是4～5倍；反应温度是20-40度。反应进行的程度以分析检测原料消耗完毕为准。上述得到的硼替佐米盐的溶液经盐酸中和调酸形成硼替佐米单体溶液，将其单体萃取到有机溶剂中并进行脱水处理可获得较稳定的硼替佐米三聚体（2）。将单体脱水变成三聚体用到的脱水剂可以是无水硫酸镁、无水硫酸钠、氯化钙、五氧化二磷、4A分子筛等通常的干燥剂，优选脱水剂是无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
8也可在酸性醇水溶液中与有机硼酸进行酯交换脱去（-）-雪松二醇酯基团生成硼替佐米单体溶液。酸性溶液是盐酸、硫酸、磷酸等溶液；所用的有机硼酸为烃基硼酸如异丁基硼酸、甲基硼酸、乙基硼酸等，也可以为芳香基硼酸如苯硼酸等，但最好是异丁基硼酸，因它也是本条路线的起始原料之一。在酸性水溶液中，8的分子结构中的硼酸（-）-雪松二醇酯基团和有机硼酸进行酯交换释放出硼替佐米并生成有机硼酸-（-）-雪松二醇酯化合物，后者可通过一般的有机溶剂提取出来回收。以碱中和至pH3～4后，水相用有机溶剂萃取硼替佐米的单体，进行脱水处理可获得较稳定的硼替佐米三聚体（2）。
本发明突出的优点是作为手性辅助剂，（-）-雪松二醇可由国内来源丰富的雪松烯制备而来，价廉易得；此外，工艺中所用的（-）-雪松二醇可方便地回收套用，从而减少生产成本。
具体实施方式
下面以具体实施例进一步说明本发明，但这些实施例仅具示例性，并不是对本发明技术方案的限制。
（一）异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）的制备
实施例1：
反应瓶中加入（-）-雪松二醇（24g，100mmol）和200ml的石油醚（60-90°C）,常温搅拌下溶解。再加入异丁基硼酸（100mmol），并于常温下搅拌反应2-4小时，分去水层，有机层以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）30g，为油状物。收率84%。
实施例2：
反应瓶中加入（-）-雪松二醇（24g，100mmol）和200ml的二氯甲烷,常温搅拌下溶解。再加入异丁基硼酸（100mmol），并于常温下搅拌反应2-4小时，分去水层，有机层以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）28g，为油状物。收率79%。
实施例3：
反应瓶中加入（-）-雪松二醇（24g，100mmol）和200ml的甲苯,常温搅拌下溶解。再加入异丁基硼酸（100mmol），并于常温下搅拌反应2-4小时，分去水层，有机层以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）31g，为油状物。收率85%。
实施例4：
反应瓶中加入（-）-雪松二醇（24g，100mmol）和200ml的乙醚,常温搅拌下溶解。再加入异丁基硼酸（100mmol），并于常温下搅拌反应2-4小时，分去水层，有机层以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）26g，为油状物。收率71%。
实施例5：
反应瓶中加入（-）-雪松二醇（24g，100mmol）和200ml的正己烷,常温搅拌下溶解。再加入异丁基硼酸（100mmol），并于常温下搅拌反应2-4小时，分去水层，有机层以无水硫酸 镁干燥后，减压蒸去溶剂，经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）24g，为油状物。收率66%。
以上各实施例制得的异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）的相关参数如下：
HNMR(CDCl3,ppm):0.76(3H,d,2-CH3),0.87(6H,t,2*2’-CH3),0.97(3H,s,6-CH3),1.03(3H,s,6-CH3),1.25(3H,s,8-CH3),1.10-2.03(14H,m,4*-CH,5*CH2),3.81(1H,dd,OCH)
（二）(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）的制备
实施例1：
反应瓶在氮气保护下加入三氯甲烷（8ml，120mmol）及20ml四氢呋喃，液氮冷却至-90～-100°C下，滴加正丁基锂溶液（40ml,约2.4mol/L的n-BuLi己烷溶液），之后于此温度下搅拌反应约一小时，此时有白色析出物产生，即为二氯甲基锂。
再滴加上述制得的异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）（30.6g,100mmol）溶于100ml四氢呋喃所形成的溶液，搅拌下反应两小时，反应温度为-90～-100°C。将反应体系慢升至常温，搅拌5-6小时，加10g硅藻土，过滤。母液浓缩走四氢呋喃，残留液经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得2-(S)-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）28g，为油状物。收率81%。
实施例2：
反应瓶在氮气保护下加入三氯甲烷（8ml，120mmol）及20ml乙醚，液氮冷却至-90～-100°C下，滴加正丁基锂溶液（40ml,约2.4mol/L的n-BuLi己烷溶液），之后于此温度下搅拌反应约一小时，此时有白色析出物产生，即为二氯甲基锂。
再滴加上述制得的异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）（30.6g,100mmol）溶于100ml乙醚所形成的溶液，搅拌下反应两小时，反应温度为-90～-100°C。将反应体系慢升至常温，搅拌5-6小时，加10g硅藻土，过滤。母液浓缩走乙醚，残留液经硅胶柱层析（石油醚洗脱），得2-(S)-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）23.7g，为油状物。收率72%。
实施例3：
反应瓶在氮气保护下加入三氯甲烷（8ml，120mmol）及20ml甲基叔丁基醚，液氮冷却至-90～-100°C下，滴加正丁基锂溶液（40ml,约2.4mol/L的n-BuLi己烷溶液），之后于此温度下搅拌反应约一小时，此时有白色析出物产生，即为二氯甲基锂。
再滴加上述制得的异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯（4）（30.6g,100mmol）溶于100ml甲基叔丁基醚所形成的溶液，搅拌下反应两小时，反应温度为-90～-100°C。将反应体系慢升至常温，搅拌5-6小时，加10g硅藻土，过滤。母液浓缩走甲基叔丁基醚，残留液经硅胶柱层析 （石油醚洗脱），得(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）23.5g，为油状物。收率74%。
以上各实施例制得的(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）的相关参数如下： 1HNMR(CDCl 3,ppm):0.76(3H,d,2-CH3),0.87(6H,t,2*2’-CH3),0.97(3H,s,6-CH3),1.03(3H,s,6-CH3),1.25(3H,s,8-CH3),1.10-2.03(14H,m,4*-CH,5*CH2),3.81(1H,dd,OCH)
（三）（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）的制备
实施例1：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（100g，615mmol）及300ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（330ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加650mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）21.6g,收率74%。
实施例2：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（40g，246mmol）及200ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（140ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加650mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）21.1g,收率73.2%。
实施例3：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（20g，123mmol）及100ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（66ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加650mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）21g,收率71%。
实施例4：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（20g，123mmol）及100ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（66ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加325mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）22.3g,收率76%。
实施例5：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（20g，123mmol）及100ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（66ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加130mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）22.3g,收率68%。
实施例6：
反应瓶在氮气保护下加入六甲基二硅氮烷（20g，123mmol）及100ml乙醚，搅拌下冷却到-40°C,滴加正丁基锂己烷溶液（66ml,1.6mol/L）,搅拌反应20分钟后升温到-25～-30°C再滴加(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯（5）（23g,65mmol）的100ml乙醚溶液并于此温度下反应一小时，之后于一小时内升温到0°，加入10g硅藻土后搅拌升温至常温。过滤，母液浓缩走低沸点溶剂，残留物由甲基环己烷溶解，加10g无水硫酸镁充分干燥后，浓缩，得油状物粗品（-）-雪松二醇酯-（R）-1-(双三甲基硅基)氨基-3-异丁基-1-硼酸酯（5/）。不经进一步纯化直接进行下步反应。
该油状物溶于400ml乙醚，冷却到-15～-10°C，氮气保护下滴加180mmol三氟乙酸并保温反应2小时，析出的固体过滤，滤饼以少量的乙醚洗两次，于35°C真空烘干，得（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）22.1g,收率75.8%。
以上制得的（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）的相关参数如下：
1HNMR(DMSO-d6,ppm):0.78(3H,d,2-CH3),0.89(6H,t,2*2’-CH3),1.01(3H,s,6-CH3),1.04(3H,s,6-CH3),1.28(3H,s,8-CH3),1.10-2.10(14H,m,4*-CH,5*CH2),2.80（1H,t,BCH）,4.40(1H,dd,OCH),7.67(3H,s,NH3 +)
（四）硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）的制备
实施例1：
向500ml缩合反应釜在常温搅拌下依次加入150ml的二氯甲烷（溶剂）、（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）（10g、22.2mmol）、吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸(50g,111.0mmol)及缩合剂TBTU(46.6g,122mmol)，反应物料在搅拌下冷却至-20～-10℃，之后将由缚酸剂二异丙基乙基胺(9.29g,86.7mmol)和二氯甲烷（溶剂）130ml配成的溶液在4-5小时内滴加其中，滴加完后在该温度下再反应3-5小时直到取样通过TCL薄板检测原料（6）消耗完毕视为反应终点。
反应完成后，反应混合物在搅拌下升温至常温。真空浓缩走二氯甲烷，釜中残余物以乙酸乙酯溶解，再加入100ml水，充分搅拌后静置，分出油相。该油相分别以3%的碳酸钠溶液洗三次、水洗一次、3%的柠檬酸洗三次、水洗一次后，加入无水硫酸钠干燥8小时。干燥后的油相减压浓缩走乙酸乙酯。残余液溶于异丙醚，往其中加入硅胶，于常温搅拌2小时后过 滤，母液真空浓缩即得到硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8），为油状物，产量13g，收率82.4%。（HPLC纯度大于95.0%，旋光值-48°～-50°C=1甲醇）
实施例2：
向500ml缩合反应釜在常温搅拌下依次加入150ml的二氯甲烷（溶剂）、（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）（10g、22.2mmol）、吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸(7.15g,23.31mmol)及缩合剂TBTU(9.32g,23.8mmol)，反应物料在搅拌下冷却至-20～-10℃，之后将由缚酸剂二异丙基乙基胺(9.29g,86.7mmol)和二氯甲烷（溶剂）130ml配成的溶液在4-5小时滴加其中，滴加完后在该温度下再反应3-5小时直到取样通过TCL薄板检测原料（6）消耗完毕视为反应终点。
反应完成后，反应混合物在搅拌下升温至常温。真空浓缩走二氯甲烷，釜中残余物以乙酸乙酯溶解，再加入100ml水，充分搅拌后静置，分出油相。该油相分别以3%的碳酸钠溶液洗三次、水洗一次、3%的柠檬酸洗三次、水洗一次后，加入无水硫酸钠干燥8小时。干燥后的油相减压浓缩走乙酸乙酯。残余液溶于异丙醚，往其中加入硅胶，于常温搅拌2小时后过滤，母液真空浓缩即得到硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8），为油状物，产量12.8g，收率79%。（HPLC纯度大于95.0%，旋光值-48°～-50°C=1甲醇）
实施例3：
向500ml缩合反应釜在常温搅拌下依次加入150ml的二氯甲烷（溶剂）、（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）（10g、22.2mmol）、吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸(7.15g,23.31mmol)及缩合剂DECP(3.87,22.2mmol)，反应物料在搅拌下冷却至-20～-10℃，之后将由缚酸剂二异丙基乙基胺(9.29g,86.7mmol)和二氯甲烷（溶剂）130ml配成的溶液在4-5小时滴加其中，滴加完后在该温度下再反应3-5小时直到取样通过TCL薄板检测原料（6）消耗完毕视为反应终点。
反应完成后，反应混合物在搅拌下升温至常温。真空浓缩走二氯甲烷，釜中残余物以乙酸乙酯溶解，再加入100ml水，充分搅拌后静置，分出油相。该油相分别以3%的碳酸钠溶液洗三次、水洗一次、3%的柠檬酸洗三次、水洗一次后，加入无水硫酸钠干燥8小时。干燥后的油相减压浓缩走乙酸乙酯。残余液溶于异丙醚，往其中加入硅胶，于常温搅拌2小时后过滤，母液真空浓缩即得到硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8），为油状物，产量12.1g，收率80.7%。（HPLC纯度大于95.0%，旋光值-48°～-50°C=1甲醇）
实施例4：
向500ml缩合反应釜在常温搅拌下依次加入150ml的二氯甲烷（溶剂）、（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（10g、22.2mmol）、吡嗪甲酰-L-苯丙氨 酸(7.15g,23.31mmol)及缩合剂DECP(9.32g,23.8mmol)，反应物料在搅拌下冷却至-20～-10℃，之后将由缚酸剂N，N-二甲基苯胺(10.5g,86.7mmol)和二氯甲烷（溶剂）130ml配成的溶液在4-5小时滴加其中，滴加完后在该温度下再反应3-5小时直到取样通过TCL薄板检测原料6消耗完毕视为反应终点。
反应完成后，反应混合物在搅拌下升温至常温。真空浓缩走二氯甲烷，釜中残余物以乙酸乙酯溶解，再加入100ml水，充分搅拌后静置，分出油相。该油相分别以3%的碳酸钠溶液洗三次、水洗一次、3%的柠檬酸洗三次、水洗一次后，加入无水硫酸钠干燥8小时。干燥后的油相减压浓缩走乙酸乙酯。残余液溶于异丙醚，往其中加入硅胶，于常温搅拌2小时后过滤，母液真空浓缩即得到硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8），为油状物，产量12.6g，收率81.7%。（HPLC纯度大于95.0%，旋光值-48°～-50°C=1甲醇）
实施例5：
向500ml缩合反应釜在常温搅拌下按投料比例依次加入150ml的二氯甲烷（溶剂）、（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐（6）（10g、22.2mmol）、吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸(7.15g,23.31mmol)及缩合剂DECP(9.32g,23.8mmol)，反应物料在搅拌下冷却至-20～-10℃，之后将由缚酸剂吡啶(6.8g,86.7mmol)和二氯甲烷（溶剂）130ml配成的溶液在4-5小时滴加其中，滴加完后在该温度下再反应3-5小时直到取样通过TCL薄板检测原料（6）消耗完毕视为反应终点。
反应完成后，反应混合物在搅拌下升温至常温。真空浓缩走二氯甲烷，釜中残余物以乙酸乙酯溶解，再加入100ml水，充分搅拌后静置，分出油相。该油相分别以3%的碳酸钠溶液洗三次、水洗一次、3%的柠檬酸洗三次、水洗一次后，加入无水硫酸钠干燥8小时。干燥后的油相减压浓缩走乙酸乙酯。残余液溶于异丙醚，往其中加入硅胶，于常温搅拌2小时后过滤，母液真空浓缩即得到硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8），为油状物，产量12.5g，收率81.6%。（HPLC纯度大于95.0%，旋光值-48°～-50°C=1甲醇）
以上各实施例制得的硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）的制备的相关参数如下： 1HNMR(DMSO-d6,ppm):0.79(3H,d,2-CH3),0.91(6H,t,2*2’-CH3),1.00(3H,s,6-CH3),1.02(3H,s,6-CH3),1.26(3H,s,8-CH3),1.10-2.10(14H,m,4*-CH,5*CH2),2.78（1H,t,BCH）,3.18（t,2H,CH2Ph）4.35(1H,dd,OCH),4.90(1H,m,CHPhe),7.10-7.30(5H,m,CHPh),7.58(1H,s,NH),8.39(1H,d,NH),8.61(1H,m,CHpyrazine),8.80(1H,d,CHpyrazine),9.17(1H,d,CHpyrazine)
（五）硼替佐米单体（1）的合成
实施例1：
向500mL反应釜依次加入35ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(7.9g，14.2mmol)。搅拌溶解后，往里再加入由3g氢氧化钠和50ml水配成的碱液。该混合物于20～40°C下搅拌30小时并用薄层色谱分析其原料消耗完毕。过滤回收（-）-雪松二醇，并以2*50ml石油醚萃取醇水层（提取的石油醚层合并，浓缩回收（-）-雪松二醇和石油醚）。醇水相冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的盐酸中和到pH=4.0。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩得油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.0克。
实施例2：
向500mL反应釜依次加入35ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(7.9g，14.2mmol)。搅拌溶解后，往里再加入由4.6g氢氧化钾和50ml水配成的碱液。该混合物于20～40°C下搅拌30小时并用薄层色谱分析其原料消耗完毕。过滤回收（-）-雪松二醇，并以2*50ml石油醚萃取醇水层（提取的石油醚层合并，浓缩回收（-）-雪松二醇和石油醚）。醇水相冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的盐酸中和到pH=4.0。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩得油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.1克。
实施例3：
向500mL反应釜依次加入35ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(7.9g，14.2mmol)。搅拌溶解后，往里再加入由1.8g氢氧化锂和50ml水配成的碱液。该混合物于20～40°C下搅拌30小时并用薄层色谱分析其原料消耗完毕。过滤回收（-）-雪松二醇，并以2*50ml石油醚萃取醇水层（提取的石油醚层合并，浓缩回收（-）-雪松二醇和石油醚）。醇水相冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的盐酸中和到pH=4.0。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩得油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.3克。
以上各实施例制得的硼替佐米单体（1）的相关参数如下：
1HNMR(DMSO-d6,ppm):0.81(6H,d,2*CH3),1.27(2H,m,-CH2-i-Pr),1.52(1H,m,CH(CH3)2),2.92(1H,m,CH-B),3.26（2H,m,CH2Ph）4.98(1H,m,CHPhe),6.84(1H,s,NH),7.20-7.28(5H,m,CHPh),8.30(1H,d,NH),8.44(1H,d,CHpyrazine),8.70(1H,d,CHpyrazine),9.27(1H,d,CHpyrazine)
（六）硼替佐米单体（1）的合成
实施例4：
向500mL反应釜依次加入75ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(10g，17.8mmol)。搅拌溶解后，往里再加入80ml正己烷。该两相混合物搅拌并冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的盐酸42ml，然后在该温度下分次加入3.53g异丁基硼酸。之后搅拌20分钟并升温至室温反应15-20小时。停止搅拌，静置后分出下层（醇水层）。醇水层以正己烷萃取三次后，加 入10%碳酸氢钠中和到pH=4.0（上述各正己烷层合并，浓缩回收正己烷和异丁基硼酸-蒎二醇酯）。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩的油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.7克。
实施例5：
向500mL反应釜依次加入75ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(10g，17.8mmol)。搅拌溶解后，往里再加入80ml正己烷。该两相混合物搅拌并冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的硫酸42ml，然后在该温度下分次加入3.0g甲基硼酸。之后搅拌20分钟并升温至室温反应15-20小时。停止搅拌，静置后分出下层（醇水层）。醇水层以正己烷萃取三次后，加入10%碳酸氢钠中和到pH=4.0（上述各正己烷层合并，浓缩回收正己烷和异丁基硼酸-蒎二醇酯）。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩的油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.5克。
实施例6：
向500mL反应釜依次加入75ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(10g，17.8mmol)。搅拌溶解后，往里再加入80ml正己烷。该两相混合物搅拌并冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的磷酸42ml，然后在该温度下分次加入3.2g乙基硼酸。之后搅拌20分钟并升温至室温反应15-20小时。停止搅拌，静置后分出下层（醇水层）。醇水层以正己烷萃取三次后，加入10%碳酸氢钠中和到pH=4.0（上述各正己烷层合并，浓缩回收正己烷和异丁基硼酸-蒎二醇酯）。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩的油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.3克。
实施例7：
向500mL反应釜依次加入75ml甲醇与硼替佐米（-）-雪松二醇酯（8）(10g，17.8mmol)。搅拌溶解后，往里再加入80ml正己烷。该两相混合物搅拌并冷却至8-10℃下滴加1Mol/L的盐酸42ml，然后在该温度下分次加入4.1g苯硼酸。之后搅拌20分钟并升温至室温反应15-20小时。停止搅拌，静置后分出下层（醇水层）。醇水层以正己烷萃取三次后，加入10%碳酸氢钠中和到pH=4.0（上述各正己烷层合并，浓缩回收正己烷和异丁基硼酸-蒎二醇酯）。该醇水液以乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层分出并在真空下浓缩的油状物，主要为硼替佐米单体，粗品约4.5克。
（七）硼替佐米三聚体（2）的合成
实施例8：
向200mL脱水反应釜依次加入计算量的乙酸乙酯和上述的硼替佐米单体，常温搅拌下加入10g无水硫酸钠，充分搅拌10-12小时后，过滤，母液真空浓缩走80%的溶剂，放置3-5 小时析出完固体。固体再以乙酸乙酯重结晶多次（直到产品的质量符合要求：HPLC纯度大于99.9%，旋光值-44°-48°C=1甲醇）。过滤，半干品于60-70℃的真空烘箱烘干至恒重，包装，即得硼替佐米三聚体3.4克。收率60%。（化学含量：HPLC纯度大于99.0%。光学含量：手性HPLC纯度大于98.5%。旋光值42°～44°C=1甲醇）
实施例9：
向200mL脱水反应釜依次加入计算量的乙酸乙酯和上述的硼替佐米单体，常温搅拌下加入10g无水硫酸镁，充分搅拌10-12小时后，过滤，母液真空浓缩走80%的溶剂，放置3-5小时析出完固体。固体再以乙酸乙酯重结晶多次（直到产品的质量符合要求：HPLC纯度大于99.9%，旋光值-44°-48°C=1甲醇）。过滤，半干品于60-70℃的真空烘箱烘干至恒重，包装，即得硼替佐米三聚体3.2克。收率58%。（化学含量：HPLC纯度大于99.0%。光学含量：手性HPLC纯度大于98.5%。旋光值42°～44°C=1甲醇）
实施例10：
向200mL脱水反应釜依次加入计算量的乙酸乙酯和上述的硼替佐米单体，常温搅拌下加入12g五氧化二磷，充分搅拌10-12小时后，过滤，母液真空浓缩走80%的溶剂，放置3-5小时析出完固体。固体再以乙酸乙酯重结晶多次（直到产品的质量符合要求：HPLC纯度大于99.9%，旋光值-44°-48°C=1甲醇）。过滤，半干品于60-70℃的真空烘箱烘干至恒重，包装，即得硼替佐米三聚体3.1克。收率57.6%。（化学含量：HPLC纯度大于99.0%。光学含量：手性HPLC纯度大于98.5%。旋光值42°～44°C=1甲醇）
实施例11：
向200mL脱水反应釜依次加入计算量的乙酸乙酯和上述的硼替佐米单体，常温搅拌下加入15g4A分子筛，充分搅拌10-12小时后，过滤，母液真空浓缩走80%的溶剂，放置3-5小时析出完固体。固体再以乙酸乙酯重结晶多次（直到产品的质量符合要求：HPLC纯度大于99.9%，旋光值-44°-48°C=1甲醇）。过滤，半干品于60-70℃的真空烘箱烘干至恒重，包装，即得硼替佐米三聚体2.9克。收率53%。（化学含量：HPLC纯度大于99.0%。光学含量：手性HPLC纯度大于98.5%。旋光值42°～44°C=1甲醇）
以上制得的硼替佐米三聚体的相关参数如下：
1HNMR(DMSO-d6,ppm):0.81(6H,d,2*CH3),1.27(2H,m,-CH2-i-Pr),1.52(1H,m,CH(CH3)2),2.92(1H,m,CH-B),3.26（2H,m,CH2Ph）4.98(1H,m,CHPhe),6.84(1H,s,NH),7.20-7.28(5H,m,CHPh),8.30(1H,d,NH),8.44(1H,d,CHpyrazine),8.70(1H,d,CHpyrazine),9.27(1H,d,CHpyrazine) 。
Claims (10)
1.一种以（-）-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法，其特征是，包括如下步骤：
步骤（a）：将（-）-雪松二醇在不带有活泼氢的第一惰性有机溶剂中与异丁基硼酸反应形成异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯；
步骤（b）：将异丁基硼酸-（-）-雪松二醇酯于第二有机溶剂中在-90～-100°C下经二氯甲基锂缩合、重排得到(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯；
步骤（c）：将(S)-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯在-25～-30°C下先经双（三甲基硅基）氨化锂胺化、再于-15～-10°C下经三氟乙酸脱保护基得到（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐；
步骤（d）：先将（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐、吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸和缩合剂混合，然后在-20～-10℃下再加入缚酸剂反应生成硼替佐米-（-）-雪松二醇酯；
步骤（e）：将硼替佐米-（-）-雪松二醇酯于20～40°C在碱性条件下生成硼替佐米盐的溶液，再进行酸化得到硼替佐米单体；
或者，将硼替佐米-（-）-雪松二醇酯于8-10°C下于酸性条件下直接水解生成硼替佐米单体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：将所述硼替佐米单体脱水生成硼替佐米三聚体。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：在步骤（b）中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：在步骤（c）中，所述双（三甲基硅基）氨化锂与（S）-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯的摩尔比为1.5～5:1，三氟乙酸与（S）-2-氯代异戊基硼酸-（-）-雪松二醇酯的摩尔比为2～10:1。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：在所述步骤（d）中，所述缩合剂为O-(苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐或氰代磷酸二乙酯。
6.根据权利要求1、2或5所述的方法，其特征是：在步骤（d）中，所述（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸的摩尔比为1: 1.05～5，所述缩合剂与（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐的摩尔比为1～5.5:1。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：在步骤（d）中，所述缚酸剂与（-）-雪松二醇酯-（R）-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐的摩尔比为2～8:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是：在步骤（e）中，所述酸性条件是指向反应体系中加入有机硼酸与盐酸、硫酸、或磷酸的混合酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是：在步骤（e）中，所述有机硼酸为烃基硼酸或芳香基硼酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是：在步骤（e）中，所述有机硼酸为异丁基硼酸、甲基硼酸、乙基硼酸或苯硼酸。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130130 |