CN104211758A - 一种硼替佐米的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种硼替佐米的制备方法,包括如下步骤:a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸为起始原料,经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式中间产物;b.以一种树脂作为固相载体,依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡嗪-2-羧酸,得到下式树脂化合物;
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域,涉及一种硼替佐米的合成方法,更具体而言涉及[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(通用名:Bortezomib)的合成方法。
背景技术
硼替佐米,外文名(或)通用名:Bortezomib,化学式:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸,分子式:C19H25BN4O4,具有如下结构:
硼替佐米(Bortezomib,商品名:万珂)是美国千年制药公司(现属于日本武田制药公司)在2003年研发上市的新型抗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的首选药物,被誉为肿瘤治疗的革命,多发性骨髓瘤治疗的重大进步。近几十年的研究表明,硼替佐米作为一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂,通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解,可诱导肿瘤细胞株和癌变细胞死亡,而对正常细胞的毒副作用相对较小。除对多发性骨髓瘤的治疗外,硼替佐米还对多种肿瘤,尤其是套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤(弥漫大B细胞型、滤泡细胞型、小淋巴细胞型/慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性,同时还具有化疗耐药性,是有史以来第一个对血液系统和实体性恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂。
目前,硼替佐米合成工艺都是以液相合成法制备,关于该方法有多篇文章报道,例如中国专利CN10235189公开了一种硼替佐米的合成方法,其中,双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯硼酸盐与过量的2(s)苄氨基-3-苯基丙酸、过量的异丁基酰氯、过量的N-甲基吗啉经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护、纯化后得到硼替佐米。
另一篇中国专利CN1168633也报道了一种硼替佐米液相合成法,其中,以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料,通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-吡嗪缩合、最后硼酸化得硼替佐米。
现有的液相合成法中,仪器设备复杂,操作较繁琐。例如加氢、高压等操作增加了反应危险性。此外,在后处理过程中,两相萃取、硅胶色谱柱纯化等操作不可避免造成了产品在转移提取过程中更多的流失,影响产品纯度的提高,增加了后处理时间和难度,并且三废严重。
因此,提供一种条件温和、环境友好、操作简单、产品收率高的硼替佐米制备方法,具有现实意义。
发明内容
针对现有技术中液相合成法的不足,本发明提供了一种全新的硼替佐米的制备方法——固相合成法。该方法采用树脂作为固相载体,逐步偶联硼替佐米的各片段单元,再从固相载体中切割得到目标产物。该方法工序简单、设备单一、极易操作并且收率大幅度提高。
本发明提供了一种硼替佐米的制备方法,包括如下步骤:
a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸为起始原料,经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式中间产物;
b.以一种树脂作为固相载体,依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡嗪-2-羧酸,得到下式树脂化合物;
c.切割步骤b的树脂化合物,得到硼替佐米的硼酸酯;
d.将步骤c所得产物经水解获得最终产品。
本发明采用固相合成法制备硼替佐米具有以下有益效果:
a.可使用过量试剂使反应趋于完全;
b.固相载体在每种情况下与各片段偶联后,可通过过滤、洗涤固相载体除去过量试剂,避免了液相合成中两相萃取、色谱提纯等繁琐的后处理操作,节省了分离纯化时间,减少了三废污染,同时总收率大幅度提高;
c.反应条件温和,操作简单,易于工业化生产;
具体实施方式
除非另有指明,本发明所有反应均在室温常压下进行,下表中所用溶剂或试剂可市售所得。
对本发明中所用缩写及其含义说明如下:
本发明固相合成法制备硼替佐米的过程可用以下反应式表示:
本发明提供了一种硼替佐米的制备方法,包括如下步骤:
a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯(化合物II)和5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(化合物I)为起始原料,经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到中间产物3,结构式如下:
b.以一种树脂作为固相载体,依次偶联步骤a的中间产物3、Fmoc-L-苯丙氨酸(化合物III)以及吡嗪-2-羧酸(化合物IV),得到树脂化合物6;
c.切割步骤b的树脂化合物6,得到硼替佐米的硼酸酯7,
d.将步骤c所得产物经水解获得最终产品。
步骤1)
所述中间产物3可按如下方法制备:
a.将频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯、5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸和还原剂在一种溶剂的存在下首先进行缩合、还原反应,得到中间产物2;
b.将中间产物2与Fmoc-Cl反应得到中间产物3;
其中,所有原料均可市售(购自百灵威试剂)或按文献已知的方法制备。
具体地,在该方法的步骤a中,频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯、5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸和还原剂的摩尔比为1:(1~5):(1~5),优选1:(1~3):(1~3)。反应条件控制在温度为20~100℃、时间为0.5~5小时内进行。还原剂可选自LiAlH4和NaBH3CN,优选NaBH3CN,所述溶剂可按本领域技术人员已知的常规方法进行选择,例如甲醇。
步骤2)
采用固相合成法制备树脂
对于其中的Fmoc-L-苯丙氨酸和吡嗪-2-羧酸,均可市售可得(购自百灵威试剂)或按文献已知的方法制备。
对所述树脂载体无特别限定,只要其具有可与步骤2)中的三种物质中的羧基进行反应的活性位点且不与所述三种物质中的其他基团反应即可。本发明中的所述树脂载体优选为Rink amide Resin或Rinkamide MBHA Resin两类,树脂替代度为0.3-0.8mmol/g,优选为0.4-0.6mmol/g,其结构简化为其中代表树脂结构的其余部分且该部分不参与反应。上述两种树脂均可商购得到(天津南开和成科技有限公司)或按文献已知的方法制备。
偶联上述三种物质来制备树脂化合物可采用多肽合成领域中技术人员已知的Fmoc固相合成方法来实现。例如可以参见文献FmocSolid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach,W.C.Chan,Peter D.White著,March2,2000(ISBN-10:0199637245),英国OxfordUniversity Press。
偶联优选在偶联剂的存在下进行,所述偶联剂优选为DIPCDI、A、或其结合,或者为DIPEA、A、B或其结合,其中A为HOBt或HOAt,B为PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU和TBTU中的一种。
所述偶联在固相反应柱中进行。对固相反应柱无特别限制,可为可实现此目的的任意固相反应柱。
此外,步骤b中的三种物质各自进行偶联反应的时间通常为1~6小时,优选1.5~5小时;压力优选为常压,也可在适当提高或降低的压力(例如0.01~1.5大气压)下进行;温度优选为室温(指20±5℃),也可在适当提高或降低的温度下(例如0~50℃)进行。
优选地,偶联之前,将步骤b中的每种物质中的羧基进行活化,活化优选在冰水浴中进行,时间控制在4~10分钟。活化剂优选为DIPEA或DIPCDI,优选DIPEA。
在一个优选实施方案中,三种物质的偶联过程为:
a.将所选树脂载体加入到一个固相反应柱中,洗涤,并使树脂溶胀;之后,将第一个待偶联的中间产物3溶解并活化后,加入上述柱中进行反应;反应完成后,得到一次偶联的树脂化合物4;
b.用脱保护试剂将a中所得树脂化合物4的Fmoc保护基脱除,再洗涤树脂,重复上述操作,两次脱除时间各自优选为8~15分钟;随后将合适量(针对a中所得树脂化合物4上Fmoc保护的硼酸酯部分)的第二个待偶联的Fmoc-L-苯丙氨酸和偶联剂溶解并活化后,一起加入柱中,进行反应,待检测到树脂无色透明时,反应终止,得到树脂化合物5;
c.按与b相同的操作偶联吡嗪-2-甲酸,最终得到树脂化合物6。
在上述偶联反应中,待偶联的带Fmoc保护基团的物质的合适摩尔量通常为中间态树脂化合物的1.1~6倍。偶联剂通常优选为HATU/HOAT/DIPEA。
脱除Fmoc保护基团反应在脱保护试剂的存在下进行,反应温度为10-50℃,时间为8-30分钟。所述脱保护试剂可为可实现该目的的任何试剂,优选20%的哌啶/DMF溶液,即哌啶:DMF(体积比)为1:4的混合试剂,其与载体树脂的重量比通常为3-15ml/g,即每克树脂加入3-15ml脱保护试剂。
在上述步骤c中,
偶联中对树脂的洗涤和溶胀可采用实现该目的的任何试剂进行,优选DMF。
在偶联过程中,所用检测剂可为可判定所述反应终点的任何试剂,优选茚三酮。
步骤3)
树脂化合物6可通过切割得到化合物7。
所述切割优选在室温和常压下进行,也可在适当提高或降低的温度和压力下进行。
裂解液优选TFA/H2O,其中TFA:H2O的体积比为95:5,使用前可在-20℃下冰冻2小时以上。
在具体的实施方案中,将上步所得树脂化合物6与预先配制好的冰冻裂解液进行反应;反应完成后,过滤树脂,收集滤液;然后洗涤树脂,将洗涤液与滤液合并,进行减压浓缩;向浓缩液中加入合适的试剂(例如冰乙醚)、离心分离,洗涤,并真空干燥,得化合物7。
步骤4)
化合物7经水解得到精制硼替佐米。
所述水解反应可采用本领域技术人员已知的硼酸酯水解方法进行。在本发明的具体实施方案中,硼替佐米的硼酸酯以THF/H2O为溶剂,在高碘酸钠或高碘酸钾的存在下进行水解反应。THF与H2O的体积比可为3:1~10:1,优选4:1~7:1。反应温度优选为室温,时间可为2-4小时。反应结束后,将反应体系经浓缩、萃取、干燥等步骤得粗品。
其中,萃取可通过能实现此目的的所有常规萃取剂进行,优选饱和碳酸氢钠水溶液和DCM;干燥可通过能实现此目的的所有常规干燥剂进行,优选无水硫酸钠。
优选地,制备硼替佐米还包括纯化的步骤。在本发明的具体实施方案中,纯化通过加入不良溶剂析出硼替佐米的晶体而实现。此处“不良溶剂”是指在室温和常压下对硼替佐米的溶解度小于10重量%、优选小于5%,更优选小于1%的溶剂。其优选为丙酮、甲苯、乙醚的一种或其任意结合,但不限于此。该过程可使用实现此目的的所有常规技术手段实施,包括升温、过滤、干燥等。
本发明主要采用了多肽合成中的Fmoc固相合成方法来制备硼替佐米及树脂中间体,且制备中各步骤均可在室温和常压下进行,使得该方法易于操作、成本低、且所得最终产品收率高。
以下参照实施例详细描述本发明,应理解,下述实施例意在说明,不对本发明构成限制。
实施例一中间产物3的合成
称取化合物Ⅰ(14.2g,50mmol)、化合物Ⅱ(10.6g,50mmol)和NaBH3CN(0.3g,50mmol)装入500ml玻璃烧瓶中,加入MeOH(500ml),溶解并在室温下反应60分钟。反应结束后,将上述反应液浓缩、真空干燥,得到油状化合物。之后将油状化合物用二氧六环和水(1:1,400ml)溶解,并加入固体NaHCO3(13g,150mmol),继续搅拌30分钟。取Fmoc-Cl(16.2g,60mmol)溶解于100ml二氧六环,在冰浴条件下加入到上述溶液中,并保持冰浴下搅拌90分钟,之后在室温下继续搅拌90分钟至反应结束。上述反应液用固体NaHCO3调节至pH=9,加入水(2000ml)稀释,用Et2O萃取2次,收集水相,水相用HCl(4N)酸化至pH=3,再用EtOAc萃取2次,合并有机相,浓缩干燥得到化合物3(28g,收率80%)。
实施例二树脂化合物4的合成
称取Rink amide Resin树脂(40g,替代度0.5mmol/g)加入到固相反应柱(购自四川蜀牛)中,用DMF溶胀30分钟后,抽干DMF。称取HATU(15.5g,40mmol)、HOAT(6.0g,40mmol)和实施例一中中间产物3(28g,40mmol)并用DMF(120ml)溶解后,在冰浴条件下加入DIPEA(14ml,80mmol),活化5分钟后,加入到反应柱中,用茚三酮检测至树脂无色为止,反应2小时结束,用DMF洗涤树脂5次,得到树脂化合物4,直接进行下一步反应。
实施例三树脂化合物5的合成
用20%的哌啶/DMF溶液(150ml)脱除树脂化合物4中的Fmoc保护基团,两次脱除时间均为10分钟,脱除完毕后用DMF洗涤树脂5次。称取化合物Ⅲ(15.5g,40mmol)、HATU(15.5g,40mmol)和HOAT(6.0g,40mmol)并用DMF(120ml)溶解后,在冰浴条件下加入DIPEA(14ml,80mmol),活化5分钟后,加入到反应柱中,用茚三酮检测至树脂无色为止,反应2小时结束,用DMF洗涤树脂5次,得到树脂化合物5,直接进行下一步反应。
实施例四树脂化合物6的合成
用20%的哌啶/DMF溶液(150ml)脱除树脂化合物5中的Fmoc保护基团,两次脱除时间为均为10分钟,脱除完毕后用DMF洗涤树脂5次。称取化合物Ⅳ(5.0g,40mmol)、HATU(15.5g,40mmol)和HOAT(6.0g,40mmol)并用DMF(120ml)溶解后,在冰浴条件下加入DIPEA(14ml,80mmol),活化5分钟后,加入到反应柱中,用茚三酮检测至树脂无色为止,反应2小时结束,用DMF洗涤树脂5次,用MeOH收缩树脂真空干燥得到树脂化合物6(50g),直接进行下一步反应。
实施例五化合物7的合成
配制裂解液TFA:H2O(95:5,500ml),裂解液在-20℃冰冻2小时以上。将实施例四所得的树脂化合物6(50g)倒入烧瓶中,加入冰冻裂解液,反应2小时结束,过滤树脂,收集滤液。滴加至乙醚(5L)中,离心,无水乙醚洗涤,并且真空干燥,得到化合物7(9.4g,纯度95%),直接进行下一步反应。
实施例六硼替佐米的合成
将实施例五所得的化合物7(9.4g,20mmol)溶于THF(300ml)和水(50ml)的混合液中,加入高碘酸钾(21.5g,100mmol),在室温激烈搅拌24小时,浓缩至小体积后,用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8,用二氯甲烷萃取3次,无水硫酸钠干燥后浓缩至干,加入丙酮(30ml)和甲苯(130ml),室温搅拌6小时,过滤,干燥得到白色固体7.3g,加入适量的丙酮和乙醚(体积比4:1)加热至40℃到固体溶解,溶解后过滤,让滤液缓慢降温至10℃,析出白色固体6.5g,用HPLC检测的纯度99.3%,总收率85%。
经核磁鉴定,上述白色固体图谱数据如下:
1H NMR(400MHz,CD3OD):0.75(m,6H),1.24(m,1H),1.32-1.43(m,2H),2.95(m,1H),3.12(m,1H),3.24(m,1H),4.87(m,1H),7.25(m,5H),8.66(s,1H),8.77(s,1H),9.15(s,1H),0.78(m,6H)。
所得白色固体为硼替佐米。
虽然已参照具体实施方案对本发明进行了说明,但本领域技术人员应认识到的是,在不偏离本发明主旨和范围的情况下,可对所述实施方案进行改变或改进,本发明范围通过所附权利要求书限定。
Claims (8)
1.一种硼替佐米的制备方法,包括如下步骤:
a.以频哪醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和5-(4-甲酰基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸为起始原料,经缩合、还原、Fmoc-保护反应得到下式的中间产物;
b.以一种树脂作为固相载体,依次偶联步骤a的中间产物、Fmoc-L-苯丙氨酸以及吡嗪-2-羧酸,得到下式树脂化合物;
c.切割步骤b的树脂化合物,得到硼替佐米的硼酸酯;
d.将步骤c所得产物经水解、纯化获得最终产品。
2.权利要求1的方法,其中在步骤b中,偶联所述三种物质制备树脂化合物采用Fmoc固相合成方法来实现。
3.权利要求1或2的方法,其中所述偶联在固相反应柱中进行;且其中各步骤均在室温和常压下进行。
4.权利要求1或2的方法,其中所述树脂载体为Rink amide Resin或Rink amide MBHA Resin,树脂替代度为0.3-0.8mmol/g,优选为0.4-0.6mmol/g。
5.权利要求1或2的方法,其中步骤b中的每种物质进行偶联反应的时间为1.5~5小时;优选地,偶联之前,将步骤b中的每种物质中的羧基进行活化,活化在冰水浴中进行;活化剂优选为DIPEA或DIPCDI。
6.权利要求1或2的方法,其中所述偶联在偶联剂的存在下进行,所述偶联剂为DIPCDI、A、或其结合,或者为DIPEA、A、B或其结合,其中A为HOBt或者HOAt,B为PyBOP、PyAOP、HATU、HBTU和TBTU中的一种。
7.权利要求1或2的方法,其中所述切割使用裂解液TFA/H2O实现,其体积比为95:5。
8.权利要求1或2的方法,其中纯化通过加入不良溶剂析出硼替佐米的晶体而实现,其中不良溶剂为丙酮、甲苯、乙醚的一种或其任意结合。
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