JP2001342200A - オクトレオチドとその誘導体の製法 - Google Patents
オクトレオチドとその誘導体の製法Info
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 操作が簡単で、反応時間が短く、生産率が高
いオクトレオチドとその誘導体の製法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＡ）に示すオクトレオチドの製法
であって、 【化１２】 （１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後にアルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物
を得られるステップとを有する。
いオクトレオチドとその誘導体の製法を提供する。 【解決手段】 式（ＩＡ）に示すオクトレオチドの製法
であって、 【化１２】 （１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後にアルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物
を得られるステップとを有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オクトレオチド
（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）の製法に係わるもので、特に
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を
出発物質とし、異なるアミノ酸とカップリング反応して
下記のような直鎖タイプ産物を生成し、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂、
またはＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔ
Ｂｕ）−２−クロロトリチル樹脂、それから前記産物を
強酸溶液によって開裂反応を行い、ペプチド化合物を樹
脂より開裂後に触媒としての活性炭を添加して酸化反応
を行い、ジスルフィドを含有するオクトレオチドを得ら
れるもの（下記参照）に係わるものである。
（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）の製法に係わるもので、特に
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を
出発物質とし、異なるアミノ酸とカップリング反応して
下記のような直鎖タイプ産物を生成し、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂、
またはＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈ
ｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔ
Ｂｕ）−２−クロロトリチル樹脂、それから前記産物を
強酸溶液によって開裂反応を行い、ペプチド化合物を樹
脂より開裂後に触媒としての活性炭を添加して酸化反応
を行い、ジスルフィドを含有するオクトレオチドを得ら
れるもの（下記参照）に係わるものである。
【０００２】
【化３】
【従来の技術】オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄ
ｅ）はＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ類に属するもので、８
つのアミノ酸基によって組成され、酸アミドによって結
合され、そのうちの２つのＣｙｓ内の硫黄−硫黄が環状
に形成され、その配列が下記のようである。
ｅ）はＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ類に属するもので、８
つのアミノ酸基によって組成され、酸アミドによって結
合され、そのうちの２つのＣｙｓ内の硫黄−硫黄が環状
に形成され、その配列が下記のようである。
【０００３】
【化４】 また、第３個のアミノ酸のフェニルアラニン（Ｐｈｅ）
がチロシン（Ｔｙｒ）によって置換された場合、オクト
レオチド誘導体（Ｔｙｒ−３−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）
を形成する。その配列が下記のようである。
がチロシン（Ｔｙｒ）によって置換された場合、オクト
レオチド誘導体（Ｔｙｒ−３−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）
を形成する。その配列が下記のようである。
【０００４】
【化５】 オクトレオチドの合成方法には液相と固相との２種類を
有し、液相方法は２つのアミノ酸を２つのペプチド化合
物にカップリングし、それからそれらの２つのペプチド
化合物を４つのペプチド化合物にカップリングし、この
ような方法によって８つのペプチド化合物を得られ、最
後に環化反応（Ｃｙｃｌｉｚｅ）をさせ、オクトレオチ
ド（アメリカパテント第４３９５４０３号、１９８３
年）を得られ、生産率が１％より小さい。固相ペプチド
合成法によってオクトレオチドを合成する方法を提唱し
た第１人者はＥｄｗａｒｄｓなどであり（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３７４９−３７５７ペー
ジ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−樹脂を出発物質とし、Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏ
ｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ
（Ａｃｍ）−ＨＭＰ樹脂を合成し、Ｔｌ（ｔｆａ）３に
よって保護基Ａｃｍをカットすると共に、２つのＣｙｓ
を環化し、それからＴｈｒ（ｏｌ）によってペプチド化
合物を樹脂よりカットし、それと同時にＴｈｒ（ｏｌ）
をペプチド化合物の尻尾に連結し、下記の産物を生じ
る。その生産率は１４％である。
有し、液相方法は２つのアミノ酸を２つのペプチド化合
物にカップリングし、それからそれらの２つのペプチド
化合物を４つのペプチド化合物にカップリングし、この
ような方法によって８つのペプチド化合物を得られ、最
後に環化反応（Ｃｙｃｌｉｚｅ）をさせ、オクトレオチ
ド（アメリカパテント第４３９５４０３号、１９８３
年）を得られ、生産率が１％より小さい。固相ペプチド
合成法によってオクトレオチドを合成する方法を提唱し
た第１人者はＥｄｗａｒｄｓなどであり（Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３７４９−３７５７ペー
ジ）、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−樹脂を出発物質とし、Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏ
ｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ
（Ａｃｍ）−ＨＭＰ樹脂を合成し、Ｔｌ（ｔｆａ）３に
よって保護基Ａｃｍをカットすると共に、２つのＣｙｓ
を環化し、それからＴｈｒ（ｏｌ）によってペプチド化
合物を樹脂よりカットし、それと同時にＴｈｒ（ｏｌ）
をペプチド化合物の尻尾に連結し、下記の産物を生じ
る。その生産率は１４％である。
【０００５】
【化６】 Ａｒａｎｏ等が塩化２−クロロトリチル樹脂（２−Ｃｈ
ｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ）
を出発物質とし（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ・
１９９７年、８，４４２−４４６ページ）、樹脂にペプ
チド化合物を合成後にトリフルオロ酢酸によって開裂反
応を行い、且つ液相に沃素を添加して酸化反応させ、Ｄ
ＴＰＡ−Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅを得、生産率は３１．８
％である。最近、Ｌｅｅなどの者がペプチド新製造プロ
セス（アメリカパテント第５８８９１４６号、１９９９
年）を発表し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｏｌ）−ｐフェニル
ジメチル−アセタール酸−アミド樹脂を出発物質とし、
異なるアミノ酸をカップリングして下記のような直鎖タ
イプの産物を生成する。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−
Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）
−ｐフェニルジメチルアセタール酸アミド樹脂。
ｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅ Ｒｅｓｉｎ）
を出発物質とし（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ・
１９９７年、８，４４２−４４６ページ）、樹脂にペプ
チド化合物を合成後にトリフルオロ酢酸によって開裂反
応を行い、且つ液相に沃素を添加して酸化反応させ、Ｄ
ＴＰＡ−Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅを得、生産率は３１．８
％である。最近、Ｌｅｅなどの者がペプチド新製造プロ
セス（アメリカパテント第５８８９１４６号、１９９９
年）を発表し、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｏｌ）−ｐフェニル
ジメチル−アセタール酸−アミド樹脂を出発物質とし、
異なるアミノ酸をカップリングして下記のような直鎖タ
イプの産物を生成する。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−
Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）
−ｐフェニルジメチルアセタール酸アミド樹脂。
【０００６】それから沃素を添加して酸化反応させ、ジ
スルフィドを含有するペプチド−樹脂化合物を得られ、
最後にトリフルオロ酢酸によって開裂反応を行い、産物
オクトレオチドを得られ、生産率は６０％である。
スルフィドを含有するペプチド−樹脂化合物を得られ、
最後にトリフルオロ酢酸によって開裂反応を行い、産物
オクトレオチドを得られ、生産率は６０％である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述の点を鑑
みてなされたものであり、操作が簡単で反応時間が短
く、生産効率が高いオクトレオチドとその製法を提供す
ることを目的とする。
みてなされたものであり、操作が簡単で反応時間が短
く、生産効率が高いオクトレオチドとその製法を提供す
ることを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的は、式（ＩＡ）
に示すオクトレオチドの製法であって、
に示すオクトレオチドの製法であって、
【０００９】
【化７】 （１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後にアルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物
を得られるステップとからなる製法により達成される。
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後にアルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物
を得られるステップとからなる製法により達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢ
ｕ）−２−クロロトリチルを樹脂に接合し、ステップバ
イステップにペプチド化合物を下記の（ＩＩＡ）または
（ＩＩＢ）に引っ張る。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロ
ロトリチル樹脂（ＩＩＡ） Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ
−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−
２−樹脂（ＩＩＢ） ＴＦＡとＥＤＴと水とで混合後に保護基と樹脂とをカッ
トし、それから活性炭を触媒として添加し、迅速に２つ
のＣｙｓを環化し、オクトレオチドとその誘導体を得ら
れ、生産率が８０％以上になり、本発明の長所は生産率
が従来より高くなり、且つ活性炭を触媒とする場合にジ
スルフィドの環化反応時間を節約でき、産業の利用に利
する。
ｕ）−２−クロロトリチルを樹脂に接合し、ステップバ
イステップにペプチド化合物を下記の（ＩＩＡ）または
（ＩＩＢ）に引っ張る。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロ
ロトリチル樹脂（ＩＩＡ） Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ
−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−
２−樹脂（ＩＩＢ） ＴＦＡとＥＤＴと水とで混合後に保護基と樹脂とをカッ
トし、それから活性炭を触媒として添加し、迅速に２つ
のＣｙｓを環化し、オクトレオチドとその誘導体を得ら
れ、生産率が８０％以上になり、本発明の長所は生産率
が従来より高くなり、且つ活性炭を触媒とする場合にジ
スルフィドの環化反応時間を節約でき、産業の利用に利
する。
【００１１】本発明において、使用される略称の意味は
下記のようである： Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル（９−
Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ） Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｔｙｌ
ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ） ｔＢｕ：ｔ−ブチル（Ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ） Ｔｒｔ：トリフェニルメチル（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅ
ｔｈｙｌ） Ｔｈｒ（ｏｌ）：トレオニノル残基（Ｔｈｅ Ｔｈｒｅ
ｏｎｉｎｏｌ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基（Ｔｈｅ Ｐｈｅｎｙｌ
ａｌａｎｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｃｙｓ：システィン残基（Ｔｈｅ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ
Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｔｈｒ：トレオニン残基（Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｌｙｓ：リシン残基（Ｔｈｅ Ｌｙｓｉｎｅ Ｒｅｓｉ
ｄｕｅ） Ｔｒｐ：トリプトファン残基（Ｔｈｅ Ｔｒｙｐｔｏｐ
ｈａｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｔｙｒ：チロシン残基（Ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｒ
ｅｓｉｄｕｅ） ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅ
ｔｉｃ ａｃｉｄ） ＥＤＴ：１，２−エタンジチオール（１，２−Ｅｔｈａ
ｎｅｄｉｔｈｉｏｌ） ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆ
ｕｒａｎ） 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実
施例は本発明の範疇を制限するものにならないことを予
め説明する。
下記のようである： Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル（９−
Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ） Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｔｙｌ
ｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ） ｔＢｕ：ｔ−ブチル（Ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ） Ｔｒｔ：トリフェニルメチル（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅ
ｔｈｙｌ） Ｔｈｒ（ｏｌ）：トレオニノル残基（Ｔｈｅ Ｔｈｒｅ
ｏｎｉｎｏｌ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基（Ｔｈｅ Ｐｈｅｎｙｌ
ａｌａｎｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｃｙｓ：システィン残基（Ｔｈｅ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ
Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｔｈｒ：トレオニン残基（Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｌｙｓ：リシン残基（Ｔｈｅ Ｌｙｓｉｎｅ Ｒｅｓｉ
ｄｕｅ） Ｔｒｐ：トリプトファン残基（Ｔｈｅ Ｔｒｙｐｔｏｐ
ｈａｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ） Ｔｙｒ：チロシン残基（Ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｒ
ｅｓｉｄｕｅ） ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅ
ｔｉｃ ａｃｉｄ） ＥＤＴ：１，２−エタンジチオール（１，２−Ｅｔｈａ
ｎｅｄｉｔｈｉｏｌ） ＴＨＦ：テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆ
ｕｒａｎ） 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実
施例は本発明の範疇を制限するものにならないことを予
め説明する。
【００１２】〔実施例１−１〕Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ
（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂の固相合
成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペプチド
合成手段において固相合成を行い、まず、Ｔｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を１．２５グ
ラム、１．０mmolを量り、反応手段に置き、固相ペプチ
ドー樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍ
ｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３．
０mmol）活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）Ｂｔｕ−２−クロ
ロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロ
ロトリチル樹脂を得られ、ピペリジン（Ｐｉｐｅｒｉｄ
ｉｎｅ）によってＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロト
リチル樹脂を得られ、それから保護基を含有するアミノ
酸（３．０mmol）を順にＨＢＴＵ活性化反応とカップリ
ング反応とＦｍｏｃ保護基などの処理を行い、いちいち
とペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによって
Ｆｍｏｃ保護基をカットし式ＩＩＡ（２．８９グラム）
を得られ、顆粒状固体を呈する。其の化学式は下記のよ
うである。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−
２−クロロトリチル樹脂。
ｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ
（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂の固相合
成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペプチド
合成手段において固相合成を行い、まず、Ｔｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を１．２５グ
ラム、１．０mmolを量り、反応手段に置き、固相ペプチ
ドー樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍ
ｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３．
０mmol）活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）Ｂｔｕ−２−クロ
ロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−Ｃ
ｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロ
ロトリチル樹脂を得られ、ピペリジン（Ｐｉｐｅｒｉｄ
ｉｎｅ）によってＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ
（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロト
リチル樹脂を得られ、それから保護基を含有するアミノ
酸（３．０mmol）を順にＨＢＴＵ活性化反応とカップリ
ング反応とＦｍｏｃ保護基などの処理を行い、いちいち
とペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによって
Ｆｍｏｃ保護基をカットし式ＩＩＡ（２．８９グラム）
を得られ、顆粒状固体を呈する。其の化学式は下記のよ
うである。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢ
ｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−
２−クロロトリチル樹脂。
【００１３】〔実施例１−２〕Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
（ｏｌ）の合成については、式ＩＩＡの産物２．８９グ
ラムを摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦＡとＥＤＴと水と
の混合液）を添加し、１．５時間を開裂させ、ろ過、減
圧濃縮後に、冷エチルエーテルを添加し、式ＩＩＩＡの
産物を沈殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルによ
る洗浄後に５０％のアセトニトリル溶液によって溶解抽
出且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状の粗産物０．９グラム
を得られる。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ （ｏｌ）・・・（式ＩＩＩＡ） 高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ Ｌ
ｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm ）、１０mm Ｉ
Ｄｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含
む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含
む）、流動率２ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア
斜面流し８０％−２０％Ａ（３０分間）、Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＡ）、滞留時間２２．３分
間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝
１０２１．８Ｄａ（理論値１０２１．７Ｄａ）を得られ
る。
ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
（ｏｌ）の合成については、式ＩＩＡの産物２．８９グ
ラムを摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦＡとＥＤＴと水と
の混合液）を添加し、１．５時間を開裂させ、ろ過、減
圧濃縮後に、冷エチルエーテルを添加し、式ＩＩＩＡの
産物を沈殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルによ
る洗浄後に５０％のアセトニトリル溶液によって溶解抽
出且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状の粗産物０．９グラム
を得られる。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ （ｏｌ）・・・（式ＩＩＩＡ） 高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍｅｒｃｋ Ｌ
ｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm ）、１０mm Ｉ
Ｄｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含
む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含
む）、流動率２ml／分間、テスト波長２８０nm，リニア
斜面流し８０％−２０％Ａ（３０分間）、Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＡ）、滞留時間２２．３分
間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝
１０２１．８Ｄａ（理論値１０２１．７Ｄａ）を得られ
る。
【００１４】〔実施例１−３〕
【００１５】
【化８】 の合成については、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗
産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水
酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、
それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加
して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を
得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と
固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μ
m ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後
に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗
産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水
酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、
それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加
して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を
得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と
固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μ
m ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後
に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
【００１６】高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍ
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（５０分
間）、
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（５０分
間）、
【００１７】
【化９】 、滞留時間２０．７分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収
集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０１９．８Ｄａ（理論値１０１
９．６Ｄａ）を得られる。
集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０１９．８Ｄａ（理論値１０１
９．６Ｄａ）を得られる。
【００１８】〔実施例２−１〕Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
固相合成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペ
プチド合成手段において固相合成し、まずＴｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（１．２５グ
ラム、１．０mmol）を反応手段に置き、固相ペプチド−
樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍｏｃ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３０mmo
l）を活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−ク
ロロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−ク
ロロトリチル樹脂を得られ、ピペリジンによってＦｍｏ
ｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、そ
れから他の保護基を含有するアミノ酸（３．０mmol）を
順にＨＢＴＵ活性化反応、カップリング反応、且つＦｍ
ｏｃ保護基をカットするなどのステップを行い、いちい
ちとペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによっ
てＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
（式ＩＩＩＢ）（２．９１グラム）（理論値２．９７９
グラム）の顆粒状固体を得られる。
ｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
固相合成について、ＦａｓｔＭｏｃ化学方法によってペ
プチド合成手段において固相合成し、まずＴｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂（１．２５グ
ラム、１．０mmol）を反応手段に置き、固相ペプチド−
樹脂合成出発物質とし、且つＨＢＴＵによってＦｍｏｃ
−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．７５グラム、３０mmo
l）を活性化させ、Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−ク
ロロトリチル樹脂とカップリング反応させ、Ｆｍｏｃ−
Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−ク
ロロトリチル樹脂を得られ、ピペリジンによってＦｍｏ
ｃ保護基をカットし、Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏ
ｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂を得られ、そ
れから他の保護基を含有するアミノ酸（３．０mmol）を
順にＨＢＴＵ活性化反応、カップリング反応、且つＦｍ
ｏｃ保護基をカットするなどのステップを行い、いちい
ちとペプチド−樹脂に接合し、最後にピペリジンによっ
てＦｍｏｃ保護基をカットし、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）
−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
（式ＩＩＩＢ）（２．９１グラム）（理論値２．９７９
グラム）の顆粒状固体を得られる。
【００１９】〔実施例２−２〕Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
（ｏｌ）の合成について、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
（２．９１グラム）を摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦ
Ａ，ＥＤＴと水との混合液）を添加して１．５時間開裂
させ、ろ過、減圧濃縮を経て、冷エチルエーテルを添加
してＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）を沈
殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルの再度洗浄を
行ってから、５０％のピペリジン溶液によって溶解抽出
し且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状粗産物（０．９グラ
ム）を得られる。
ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ
（ｏｌ）の合成について、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒ
ｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−
Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル樹脂
（２．９１グラム）を摂氏零度で開裂液２０ml（ＴＦ
Ａ，ＥＤＴと水との混合液）を添加して１．５時間開裂
させ、ろ過、減圧濃縮を経て、冷エチルエーテルを添加
してＤ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）を沈
殿形成させ、遠心処理と冷エチルエーテルの再度洗浄を
行ってから、５０％のピペリジン溶液によって溶解抽出
し且つ冷凍乾燥させ、白い粉末状粗産物（０．９グラ
ム）を得られる。
【００２０】高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍ
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（４０分
間）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）、
滞留時間２０．２分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集
し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３７．４Ｄａ（理論値１０３
７．６Ｄａ）を得られる。
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−２０％Ａ（４０分
間）、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙ
ｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）（式ＩＩＩＢ）、
滞留時間２０．２分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収集
し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３７．４Ｄａ（理論値１０３
７．６Ｄａ）を得られる。
【００２１】〔実施例２−３〕
【００２２】
【化１０】 の合成については、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗
産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水
酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、
それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加
して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を
得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と
固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μ
m ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後
に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ）の粗
産物（０．９グラム）／９mlの水の溶液に、１０％の水
酸化ナトリウムを添加して溶液をｐＨ８．０に調整し、
それから同体積のアセトニトリルと微量の活性炭を添加
して攪拌し５時間反応させ、固液分離後に澄んだ液体を
得られ、残余固体物（活性炭）をアセトニトリル洗浄と
固液分離を行うと、澄んだ液体を収集し且つ０．４５μ
m ＰＶＤＦろ過膜によってろ過し、ろ過液を冷凍乾燥後
に白い粉末状の産物（０．８５グラム）を得られる。
【００２３】高機能液相レベル分析手段（分離柱管：Ｍ
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−１０％Ａ（４０分
間）、
ｅｒｃｋ ＬｉｃｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８（７μm
）、１０mm ＩＤｘ ２５０mm，洗浄剤Ａ：水（０．
１％ＴＦＡ含む）、洗浄剤Ｂ：アセトニトリル（０．１
％ＴＦＡ含む）、流動率１．６ml／分間、テスト波長２
８０nm，リニア斜面流し８０％−１０％Ａ（４０分
間）、
【００２４】
【化１１】 、滞留時間１８．５分間、且つＥＳＭＳスペクトルを収
集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３５．３Ｄａ（理論値１０３
５．６Ｄａ）を得られる。
集し、「Ｍ＋Ｈ」＋＝１０３５．３Ｄａ（理論値１０３
５．６Ｄａ）を得られる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の方法による場合、操作が簡単
で、反応時間が短く、生産率が高いので、産業における
利用価値を有する。
で、反応時間が短く、生産率が高いので、産業における
利用価値を有する。
フロントページの続き (72)発明者 陳 淑 玲 台湾嘉義縣竹崎郷鹿滿村鹿鳴路143號 (72)発明者 黄 添 富 台湾桃園縣平鎮市康樂路25巷16弄６−３號 (72)発明者 李 徳 偉 台湾台北市内湖區文湖街11巷33號７樓 (72)発明者 黄 亨 通 台湾桃園縣龍潭郷佳安村金山路24巷12號 Ｆターム(参考） 4H045 AA20 BA15 BA32 CA45 DA45 EA30 FA33
Claims (10)
- 【請求項１】 式（ＩＡ）に示すオクトレオチドの製法
であって、 【化１】 （１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後、アルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド化合物
を得られるステップとを有することを特徴としたオクト
レオチドの製法。 - 【請求項２】 前記ステップ（１）で生成した直鎖タイ
プペプチド−樹脂の組成は下記のようであることを特徴
とした請求項１に記載のオクトレオチドの製法。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏ ｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２− クロロトリチル樹脂・・・（ＩＩＡ） - 【請求項３】 前記ステップ（２）に用いられる強酸溶
液はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および／または１，２
−エタンジチオール（ＥＤＴ）水溶液であることを特徴
とした請求項１に記載のオクトレオチドの製法。 - 【請求項４】 前記ステップ（２）で得られる直鎖タイ
プペプチド化合物の組成は下記のようであることを特徴
とした請求項１に記載のオクトレオチドの製法。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ ｏｌ）・・・（ＩＩＩＡ） - 【請求項５】 前記ステップ（３）に用いられる触媒は
活性炭であることを特徴とした請求項１に記載のオクト
レオチドの製法。 - 【請求項６】 式（ＩＢ）に示すオクトレオチド誘導体
の製法であって、 【化２】 （１）Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢｕ）−２−クロロトリチル
樹脂を出発物質とし、各種のアミノ酸とカップリング反
応させ、直鎖タイプペプチド−樹脂化合物を生成するス
テップと、（２）前記ステップ（１）で得られた生成物
を強酸溶液によって開裂反応させ且つ保護基を除去し、
固液分離させて液体を得、酢酸／エチルエーテル再結晶
法によって直鎖タイプペプチド化合物を得られるステッ
プと、（３）ステップ（２）で得られた生成物を水に溶
解後、アルカリ性溶液に調製し、また触媒を添加して酸
化反応させ、ジスルフィドを含むオクトレオチド誘導体
（Ｔｙｒ−３−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）を得られるステ
ップとを有することを特徴としたオクトレオチドの製
法。 - 【請求項７】 前記ステップ（１）で生成した直鎖タイ
プペプチド−樹脂の組成は下記のようであることを特徴
とした請求項６に記載のオクトレオチド誘導体の製法。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌ ｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｏｌ）（ｔＢ ｕ）−２−クロロトリチル樹脂・・・（ＩＩＢ） - 【請求項８】 前記ステップ（２）に用いられる強酸溶
液はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および／または１，２
−エタンジチオール（ＥＤＴ）水溶液であることを特徴
とした請求項６に記載のオクトレオチド誘導体の製法。 - 【請求項９】 前記ステップ（２）で得られる直鎖タイ
プペプチド化合物の組成は下記のようであることを特徴
とした請求項６に記載のオクトレオチド誘導体の製法。 Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ ｏｌ）・・・（ＩＩＩＢ） - 【請求項１０】 前記ステップ（３）に用いられる触媒
は活性炭であることを特徴とした請求項６に記載のオク
トレオチド誘導体の製法。
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