TWI394585B - The magnetic fluid used for the development or treatment of peptides - Google Patents

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Description

用以顯影或治療用之胜肽磁流體
本發明揭露了一種用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其係經二乙基三胺五乙酸(DTPA)修飾之磁流體(在下文中稱為DTPA-磁流體)。此DTPA-磁流體包含二乙基三胺五乙酸及奈米磁流體。此DTPA-磁流體可進一步與胜肽(例如用於癌細胞定位之胜肽)混合，以製備具有特定用途(例如醫療用途)之胜肽磁流體。
磁性物質在過去已被廣泛使用於錄音帶、磁碟、磁帶等磁性記憶材料的製備，油墨、油漆、塗料等建材，及電磁開關、軸封等機械用途的應用上。近年來由於科學家在製備方法的不斷創新，許多新的應用領域亦逐漸發展出來而受到重視，例如藥品、蛋白質、DNA的純化等生物醫學應用及環境廢棄物的處理上，如利用將磁性顆粒混合於極性的碳水合物溶液中，製成粒徑小於1000 nm磁性物質，可應用於細胞的分離、純化等[參見美國專利第4,687,748號(1987)]。此種利用磁性分離的技術針對所欲處理的物質特性可分成二種型式：(1)利用外加磁場分離本身具有磁性的物質，(2)將不具磁性的物質先與磁性材料反應使其等結合一起，再利用外加磁場進行分離。其中為使非磁性物質能有效與磁性材料結合，不同磁性材料的種類與製備方式將扮演極重要的關鍵角色。
有關磁性物質，根據應用對象及需求不同會有不同的 製備方法，最常見為(1)機械研磨方式，例如利用混合有機載體，如甘油(glycol)、酯(ester)，磁性粒子及陽離子界面活性劑等物質進行機械性研磨製成磁性流體，用於改善計算機磁盤設計的電導性及密封效果(參見美國專利第4,604,222號(1986))；(2)氧化反應方式，例如使用亞鐵溶液(ferrous solution)與磷酸鹽化合物如正磷酸鈉(sodium orthophosphate)及鹼性氫氧化物反應生成氫氧化鐵(Ⅱ)，再通入氧氣進行氧化反應，使生成鐵氧磁性粉體(參見美國專利第6,140,001號(2000))；及(3)化學共沉澱法，例如利用磁性鐵粉如錳鋅及鎳鋅等鐵氧化合物與金、銀、銅、鋁、石墨等導電性粒子混合製成磁性流體應用於電磁閥開關(美國專利第6,743,371號(2004))。由於磁性粒子本身會互相吸引而聚集，因此在製備過程中需進行顆粒的表面處理，以致使顆粒間能有效隔離，且可得粒徑較小之粉體，如此亦較容易分散於溶劑中成流體狀態。同時為使製備完成的磁流體具有親油或親水的特性，通常表面處理的方式會不一樣。
針對磁流體具有親油特性之油性磁流體的製備，可使用低沸點之有機溶劑加入含有親水基之有機分散劑中，使磁性顆粒分散於其中，再利用蒸發方式將低沸點有機溶劑去除，如此製得之磁流體，可應用於真空儀器之密封設計(美國專利第5,124,060號(1992))。又如直接混合α-Fe2O3粉體、油(Ampro Type Ⅱ oil)和聚烯烴酸酐(polyolefin anhydride)之界面活性劑形成泥漿狀，再利用研磨方式製成油性磁流體(參見美國專利第6,068,785號(2000))。故， 油性磁流體之應用在一般民生工業上，多僅及於磁性記憶材料、機械軸封設計，或無機廢水中金屬離子的處理，及水中浮油或微量有機成分的去除等，在生物體上的應用則尚付闕如。另其製備方式多以機械式研磨，會使油與界面活性劑附著於磁性顆粒表面之結合力降低，而使表面結合物質可能會有容易脫落之虞，影響使用效率。相對於油性磁流體，親水特性之磁流體之製備及應用，亦是類同，有其不足及可改進之處。
關於醫療用胜肽，例如體抑素類似物(Somatostatin analogues)的蘭瑞肽(lanreotide)及奧曲肽(octreotide)。其中，蘭瑞肽(lanreotide)是第一個用於治療肢端肥大症及類癌臨床症狀的緩釋生長抑素類似物，而奧曲肽係為包含有8個氨基酸(amino acid)的組成結構，結構式如下：
奧曲肽如類似體抑素一樣接到癌細胞表面上的受體，具有抑制癌細胞成長速率的功能，因此受到醫界重視及進行各項臨床應用研究，有關奧曲肽的製備已有許多相關文獻及專利報導，包括液相合成法(參見美國專利第4,395,403號(1983)、美國專利第6,987,167號(2006))及固相合成法(參見美國專利第5,889,146號(1999)、美國專利第6,476,186號(2002)、美國專利第6,346,601號(2002))等，其中美國專利第6,987,167號已揭示商業化大量(公斤級)奧曲肽(I)的生產程序及方法，產率80-90%。近年來奧曲肽亦被使用與放射性同位素(如In111、Y90)進行標幟，被應用 於核醫的腫瘤診斷[參見美國專利第7,045,503號(2006))，一種由In111標幟的奧曲肽，111In-DTPA-D-Phe1-奧曲肽或111In-OctreoScan®，已經在美國及歐洲核准上市，用於神經內分泌腺腫瘤(neuroendocrine tumors)造影用，除了In111外亦有使用其它不同同位素標幟的研究(如99mTc[N4(D)Ph1]-Octeotide)(Maina et al,Journal of Nuclear Biology and Medicine,p452,1994)和[90Y-DOTA-Dphe1,Tyr3]奧曲肽(90Y-SMT 487)(Stolz,et al；European Jnl.Of Nucl.Med.,25(7),668,1998)。
由文獻顯示對於奧曲肽已有許多研究，但仍較集中於合成方法、醫學檢測及抑制癌細胞成長速率的效果，較少有對於治療效果之應用研究，且除與同位素結合之製備及應用外，與其它非放射性同位素之結合研究較少。
二乙基三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetatic acid，DTPA)為一種鈣鹽或鋅鹽的螯合劑，過去常使用於治療某些放射性物質內部污染患者，但其與磁流體之組合使用則未曾被揭露過。
因此，本發明乃提供一種用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其係利用二乙基三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetatic acid，DTPA)修飾製得之磁流體(在下文亦稱為DTPA-磁流體)，該DTPA-磁流體可再與例如未經修飾或經修飾之蘭瑞肽或奧曲肽等胜肽結合，獲得含胜肽之DTPA-磁流體。藉由將製備完成之奧曲肽磁流體注入生物 體中，可作癌細胞定位，且方便利用外加磁場作用輔以高週波引起發熱，而達到高溫處理或治療的目的。具有設備簡單，容易操作而達到提升治療效果等優點。
根據本發明之第一方面，提供一種經二乙基三胺五乙酸(DTPA)修飾之磁流體，其包含(a)奈米磁流體，及(b)二乙基三胺五乙酸，其中奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為90%至110%。
根據本發明之第二方面，提供一種胜肽磁流體，包含：(1)經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，其包括(a)奈米磁流體，及(b)二乙基三胺五乙酸，其中奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為90%至110%；以及(2)胜肽，其係選自於未經修飾之胜肽及經修飾之胜肽所組成之組群。
根據本發明之第三方面，提供一種製備經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，包含下述步驟：(a)將磁性化合物水溶液與二乙基三胺五乙酸混合以形成混合物；(b)添加鹼性溶液至該混合物；(c)自該混合物取出沈澱物；以及(d)冷凍乾燥該沉澱物，使形成凍晶成品。
根據本發明之第四方面，提供一種製備經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，該磁流體包含四氧化三鐵(Fe3O4)之磁性化合物，該方法包含：(a)將3至5克之含有3至5結晶水的氯化亞鐵(FeCl2)，及10至13克之含有5至7結晶水的氯化鐵(FeCl3)，溶於100至200毫升去氧水中，以形成初混合物；(b)於80℃至90℃下迴流加熱，當該初混合物之溫度至85℃時，添加10至20毫升之20%至25 %的氫氧化銨；(c)自該初混合物中取出沈澱物，並加入甘油；(d)將含有甘油之該沈澱物加入pH 3至5之N-(2-胺乙基)-3-胺丙基-三甲氧基矽烷(APTES)之去氧水溶液以形成混合物，以及在80℃至100℃下，迴流加熱該混合物2.5小時至3.5小時；(e)將該混合物冷卻至室溫後，並添加2至4克之二乙基三胺五乙酸，並於沸騰溫度條件下，迴流加熱2.5小時至3.5小時；以及(f)冷卻該混合物至室溫，及冷凍乾燥得到凍晶半成品。
根據本發明之第五方面，提供一種製備含尿素之經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，包含製備包括經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的溶液；以及將該溶液與尿素混合，其中該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體包含莫耳比例90%至110%之(a)奈米磁流體及(b)二乙基三胺五乙酸。
根據本發明之第六方面，提供一種製備胜肽磁流體的方法，包括下述步驟：(a)製備經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體包含莫耳比例90%至110%之(1)奈米磁流體及(2)二乙基三胺五乙酸；(b)加入胜肽以形成胜肽磁流體預產物；以及(c)分散該胜肽磁流體預產物。尤其，該二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體相對於該胜肽的莫耳比例大於1以上。
本發明之此等及其他方面及特徵，當配合後附圖式以閱讀下述詳述說明時，將可更完全地瞭解。
根據本發明之第一較佳具體例，一種用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其係經二乙基三胺五乙酸(DTPA)修飾之磁流體包含(a)奈米磁流體，及(b)二乙基三胺五乙酸，其中奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為90%至110%。較佳地，該奈米磁流體相對於該二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為100%。
較佳地，該奈米磁流體的粒徑範圍為20~150奈米，更佳地，該奈米磁流體的粒徑範圍為60~100奈米。
在一非限制的例子中，該奈米磁流體可由γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)或四氧化三鐵(Fe3O4)等磁性化合物製成。
在另一較佳具體例中，該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，更包含一放射性同位素，其係選自於釔-90、錸-188、銦-111、釓-67及其類似物所組成之組群。
根據本發明之第二較佳具體例，一種胜肽磁流體，包含(1)經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，其包括(a)奈米磁流體，及(b)二乙基三胺五乙酸，其中奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為90%至110%；以及(2)胜肽，其係選自於未經修飾之胜肽及經修飾之胜肽所組成之組群。較佳地，該奈米磁流體相對於該二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為100%，及較佳地該二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體相對於該胜肽的莫耳比例大於1以上。
較佳地，該奈米磁流體的粒徑範圍為20~150奈米，更佳地，該奈米磁流體的粒徑範圍為60~100奈米。
在一非限制的例子中，該奈米磁流體可由γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)或四氧化三鐵(Fe3O4)等磁性化合物製成。
較佳地，該未經修飾之胜肽係選自於奧曲肽及蘭瑞肽所組成之組群，以及較佳地，該經修飾之胜肽係選自於經二乙基三胺五乙酸修飾之奧曲肽及經二乙基三胺五乙酸修飾之蘭瑞肽所組成之組群。
在另一較佳具體例中，該胜肽磁流體更包含一放射性同位素，其係選自於釔-90、錸-188、銦-111、釓-67及其類似物所組成之組群。
在又另一較佳之具體例中，該二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體更包含尿素。
根據本發明之第三較佳具體例，一種製備經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，包含：(a)將磁性化合物水溶液與二乙基三胺五乙酸混合以形成混合物；(b)添加鹼性溶液至該混合物；(c)自該混合物取出沈澱物；以及(d)冷凍乾燥該沉澱物，使形成凍晶成品。較佳地，該磁性化合物為γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)。
較佳地，上述步驟(a)包括：(a1)將4至6克之含有6至8結晶水的硫酸亞鐵(FeSO4)，溶於40至60毫升之水中；(a2)加入3至5克之二乙基三胺五乙酸；及(a3)在80℃至100℃下，較佳為90℃下，迴流加熱20分鐘至1.5小時，較佳為20至40分鐘，更佳為30分鐘。
較佳地，上述步驟(b)包括：慢慢滴加8至12毫升之10%至40%的氫氧化鈉溶液，較佳為30%之氫氧化鈉溶液並迴流1.5至2.5小時，較佳為2小時。
較佳地，上述步驟(c)包括：利用磁吸傾倒法取沈澱物。更佳地，上述步驟(c)更包括利用水及丙酮沖洗沈澱物至少 三次。
較佳地，在上述步驟(d)中，在冷凍乾燥該沉澱物之前，更包括利用紅外線烘乾該沈澱物之步驟。
根據本發明之第四較佳具體例，一種製備包含四氧化三鐵(Fe3O4)之磁性化合物的經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，包含：(a)將3至5克之含有3至5結晶水的氯化亞鐵(FeCl2)，及10至13克之含有5至7結晶水的氯化鐵(FeCl3)，溶於100至200毫升去氧水中，以形成初混合物；(b)於80℃至100℃下迴流加熱，當該初混合物之溫度至85℃時，添加10至20毫升之20%至25%的氫氧化銨；(c)自該初混合物中取出沈澱物，並加入甘油；(d)將含有甘油之該沈澱物加入pH 3至5之N-(2-胺乙基)-3-胺丙基-三甲氧基矽烷(APTES)之去氧水溶液以形成混合物，以及在80℃至100℃下，迴流加熱該混合物2.5小時至3.5小時；(e)將該混合物冷卻至室溫後，並添加2至4克之二乙基三胺五乙酸，並於沸騰溫度條件下，迴流加熱2.5小時至3.5小時；以及(f)冷卻該混合物至室溫，及冷凍乾燥得到凍晶半成品。
根據本發明之第五較佳具體例，一種製備含尿素之經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的方法，包含：製備包括經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體的溶液；以及將該溶液與尿素混合。較佳地，該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體包含莫耳比例90%至110%之(a)奈米磁流體及(b)二乙基三胺五乙酸。
在一非限制的例子中，該奈米磁流體是由選自於γ-三 氧化二鐵(γ-Fe2O3)及四氧化三鐵(Fe3O4)中之一的磁性化合物製成。
根據本發明之第六較佳具體例，一種製備胜肽磁流體的方法，包括下述步驟：(a)製備經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體包含莫耳比例90%至110%之(1)奈米磁流體及(2)二乙基三胺五乙酸；(b)加入胜肽以形成胜肽磁流體預產物；以及(c)分散該胜肽磁流體預產物。較佳地，該二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體相對於該胜肽的莫耳比例大於1以上。
在一非限制之例子中，該奈米磁流體是由選自於γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)及四氧化三鐵(Fe3O4)中之一的磁性化合物製成。
較佳地，該胜肽係選自於未經修飾之胜肽及經修飾之胜肽所組成之組群。更佳地，該未經修飾之胜肽係選自於奧曲肽及蘭瑞肽所組成之組群，以及更佳地，該經修飾之胜肽係選自於經二乙基三胺五乙酸修飾之奧曲肽及二乙基三胺五乙酸修飾之蘭瑞肽所組成之組群。
在另一具體例中，上述步驟(a)更包括添加尿素。
藉由本發明之胜肽磁流體及由本發明之製備胜肽磁流體的方法所製得的胜肽磁流體，例如奧曲肽磁流體，當注入生物體中，可作癌細胞定位，且方便利用外加磁場作用輔以高週波引起發熱，而達到高溫處理或治療的目的。具有設備簡單，容易操作而達到提升治療效果等優點。
尤其，癌細胞表面已確知有如類似體制素受體，而奧曲肽是類似體制素的類似物，它會如同類似體制素一樣接 到癌細胞表面上的受體，目前已廣泛地應用於核醫的腫瘤診斷如銦-111奧曲肽腫瘤注射劑，Octreoscan及基因治療等研究。
一般市售商業化鐵氧磁體粉，除粒徑大小不易控制於奈米級外，亦不具有親胜肽的特性，若直接將其與奧曲肽腫瘤注射劑相混合，無法達到有效分散的效果，因此需將鐵氧粉體表面修飾使具有與奧曲肽的親和性，方能與奧曲肽腫瘤注射劑有效結合及分散於其中。本發明以新穎方法製成具有親胜肽之奈米磁流體，其粒徑範圍約在20~150奈米、較佳為60~100奈米，可在使用前與奧曲肽腫瘤注射劑混合均勻，使它成為具有奧曲肽腫瘤注射劑之特性的磁性流體，而且並不影響奧曲肽腫瘤注射劑已有的性質，如放射性標幟。奧曲肽腫瘤注射劑磁流體可在癌細胞上定位，定位後再經由高週波磁場之振盪作用，使鐵分子產生加熱效果(約38℃~50℃，較佳為42℃)，達到消除靶標細胞之目的。
此外，根據本發明之製備磁流體的方法，是在低溫或一般溫度之條件下進行，而不必經過高溫鍛燒，即可產生具有高磁性的鐵氧粉體，且可同時利用親胜肽之官能基，例如二乙基三胺五乙酸，進行表面修飾。製備完成之磁性粉體經無菌分裝，與適量的醫用奧曲肽腫瘤注射劑溶液相混均勻，使磁流體相對於奧曲肽腫瘤注射劑的莫耳比例大於1.0即可使用，適於臨床應用。使用方法簡單、易操作係本發明的另一特點。
藉由本發明之胜肽磁流體及由本發明之製備胜肽磁流 體的方法所製得的胜肽磁流體，可藉由外加磁場的作用方式，可以導引及控制磁流體聚集在特定部位上，然後以高週波振盪磁場產生加熱作用，使溫度升高至約38℃~50℃，較佳為42℃左右，造成細胞死亡，達到高溫治療(Hyperthermia)處理的效果。
另外，藉由本發明之磁流體及由本發明之製備磁流體的方法所製得的磁流體，在與奧曲肽腫瘤注射劑混合搖盪之時，可配合放射性同位素如銦-111，釔-90，釓-68，及錸-188等標幟或其它修飾作用，使之兼具輻射及鐵磁性，因而有更多的便利及功能性。
下述實施例解釋說明本發明之組成物的製備、特徵及用途。此等實施例不能以任何方式企圖縮限本發明之範圍。雖然本發明已參考特殊具體例來描述，但對熟習該項技術者而言，明顯可知在未偏離本發明之範疇下，可進行各種不同的改變及修飾。
實施例1 經二乙基三胺五乙酸修飾之奈米γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)磁性凍晶的製備
參考第1圖所示，本實施例係提供一種含二乙基三胺五乙酸及γ-Fe2O3磁流體之合成方法，所得產品可均勻分散於如醫用奧曲肽腫瘤注射溶液及或其它胜肽溶液中，而使具鐵磁性，方便於外加磁場的導引及定位。
將含範圍6至8，較佳為7結晶水的硫酸亞鐵(FeSO4．7H2O)，範圍4至6克，較佳為5.66克溶於範圍40至60毫升，較佳為50毫升水中，加入二乙基三胺五乙 酸，範圍3至5克，較佳為3.93克，在範圍80℃至100℃，較佳為90℃下迴流加熱，範圍20分鐘至1.5小時，較佳為30分鐘。慢慢滴加範圍10%至40%，以30%為佳的氫氧化鈉溶液範圍8至12毫升，以10毫升較佳。再迴流範圍1.5至2.5小時，以2小時為佳，放冷至室溫，用磁吸傾倒法，水洗3次再用丙酮洗3次，用紅外線燈烘至快乾，冷凍乾燥後即得凍晶成品。適量分裝之凍晶成品，加水成溶液狀，即可加入市販奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑，例如未經二乙基三胺五乙酸修飾或經二乙基三胺五乙酸修飾之奧曲肽，其中凍晶相對於經修飾或未經修飾之奧曲肽的莫耳比例為大於1。接著超音波振盪3分鐘至30分鐘，以10分鐘為較適當，即得磁流體奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑。
實施例2 含尿素之γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)磁流體的製備
使用如實施例1之方法首先合成含二乙基三胺五乙酸修飾之奈米γ-Fe2O3磁性凍晶半成品，取適量合成好之凍晶半成品加水成溶液狀，使凍晶半成品完全分散於水中，將此一製備完成之二乙基三胺五乙酸-γ-Fe2O3溶液加入相同莫耳重的尿素於沸騰溫度條件下迴流加熱1.5小時至2.5小時，較佳為2小時。放冷至室溫以磁吸傾倒法用水洗滌至少三次，以紅外線燈烘至將乾後冷凍乾燥得含尿素的凍晶半成品。
實施例3 含γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)之奧曲肽腫瘤注射劑磁流體的製備
使用如實施例2之方法首先合成含尿素-二乙基三胺五乙酸修飾之奈米γ-Fe2O3磁性凍晶半成品，取適量合成好之凍晶半成品加水成溶液狀，使凍晶半成品完全分散於水中，將此一製備完成之尿素-二乙基三胺五乙酸-γ-Fe2O3溶液加入市販奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑，例如未經二乙基三胺五乙酸修飾或經二乙基三胺五乙酸修飾之奧曲肽，其中凍晶相對於未經修飾或經修飾之奧曲肽的莫耳比例為大於1.0。接著超音波振盪3分鐘至30分鐘，以10分鐘為較適當，即得磁流體奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑。亦可將已經放射性同位素標幟之溶液，移入本凍晶成品，再以超音波振盪3分鐘至15分鐘，以10分鐘為適當，即得磁流體奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑。
實施例4 經二乙基三胺五乙酸修飾之奈米四氧化三鐵(Fe3O4)磁性凍晶的製備
參考第2圖所示，本實施例係提供一種含二乙基三胺五乙酸及Fe3O4磁流體之合成方法，所得產品可均勻分散於如醫用奧曲肽腫瘤注射溶液及或其它胜肽溶液中，而使具鐵磁性，方便於外加磁場的導引及定位。
將4.302克之後含4結晶水的氯化亞鐵(FeCl2．4H2O)及11.826克之含6結晶水的氯化鐵(FeCl3．6H2O)溶於200毫升通氮氣的去氧水，於80℃至100℃，較佳為90℃下迴流加熱，當該初混合物之溫度到達85℃時加入15毫升之25%氫氧化銨，繼續迴流加熱25至35分鐘，較佳為30分鐘，放冷至室溫，用磁吸傾倒法以去氧水沖洗三次，0.02 M NaCl溶液沖洗一次，最後再以去氧水沖洗一次，收集沈澱物並加入150毫升之甘油(glycerol)。另外於30毫升的去氧水中加入4.0毫升之N-(2-胺乙基)-3-胺丙基-三甲氧基矽烷(APTES)，以冰醋酸調整pH至4.09，最後加水至40毫升，將此APTES溶液與上述沈澱物溶液同置反應瓶中於80℃至100℃較佳為90℃迴流2.5小時至3.5小時，較佳為3小時。放冷至室溫，以磁吸傾倒法，利用去氧水清洗三次。於反應瓶中加入3.93克之二乙基三胺五乙酸，在沸騰溫度下迴流2.5小時至3.5小時，較佳為3小時，放冷至室溫，以磁吸傾倒法用去氧水清洗三次，再用丙酮洗3次，用紅外線燈烘至快乾，冷凍乾燥後即得凍晶半成品。
實施例5 含尿素之四氧化三鐵(Fe3O4)磁流體的製備
使用如實施例4之方法，首先合成含二乙基三胺五乙酸修飾之奈米Fe3O4磁性凍晶成品，取適量合成好之凍晶半成品加水成溶液狀，使凍晶半成品完全分散於水中，將此一製備完成之二乙基三胺五乙酸-Fe3O4溶液加入600毫克的尿素於沸騰溫度下迴流加熱1.5小時至2.5小時較佳為2小時。放冷至室溫以磁吸傾倒法用水洗滌至少三次，以紅外線燈烘至將乾後冷凍乾燥得含尿素的凍晶半成品。
實施例6 含尿素修飾之奈米四氧化三鐵(Fe3O4)之奧曲肽腫瘤注射劑磁流體的製備
使用如實施例4的方法，較佳地，將含4結晶水的氯化亞鐵(FeCl2．4H2O)1.2克及含6結晶水的氯化鐵 (FeCl3．6H2O)3.24克溶於20毫升通氮氣的去氧水，並加入含二乙基三胺五乙酸240毫克之50毫升水溶液，於80℃至100℃，較佳為90℃迴流加熱，到達85℃時慢慢滴加1M氨水50毫升，繼續迴流加熱25至35分鐘，較佳為30分鐘，放冷至室溫，用磁吸傾倒法以去氧水沖洗三次，丙酮及乙醇各二次，再於其中加入100毫升去氧水及600毫克之尿素，溶解後於沸騰溫度條件下迴流加熱1.5小時至2.5小時較佳為2小時，放冷至室溫，用磁吸傾倒法，以去氧水沖洗三次，丙酮及乙醇各二次，以紅外線燈蒸發至將乾冷凍乾燥得凍晶半成品。於使用時使用適量水溶解後加入市販奧曲肽腫瘤注射劑，其中凍晶相對於經修飾或未經修飾之奧曲肽的莫耳比例為大於1.0，以超音波振盪3至30分鐘，以10分鐘為適當，即得磁流體奧曲肽腫瘤注射劑。也可以將本凍晶溶液移入放射性同位素標幟好的奧曲肽腫瘤注射劑，在超音波振盪3至15分鐘，以10分鐘為適當，即得放射性標幟磁流體奧曲肽腫瘤注射劑或顯影劑。
應瞭解的是，在本文中揭露之實施例及具體例僅為例示說明的目的，以及將對熟習該項技術者暗示有鑒於本文之各種不同改良或改變，且此等改良或改變係包括於本申請案之精神及範圍內以及附帶之申請專利範圍的範圍內。
第1圖顯示二乙基三胺五乙酸之磁流體(DTPA-γ-Fe2O3)合成流程圖。
第2圖顯示二乙基三胺五乙酸磁流體(DTPA-Fe3O4)合 成流程圖。

Claims (5)

  1. 一種用以顯影或治療用之胜肽磁流體，包含(1)經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體，其包括(a)選自於γ-三氧化二鐵(γ-Fe2O3)及四氧化三鐵(Fe3O4)之粒徑範圍為20~150奈米之奈米磁流體，及(b)二乙基三胺五乙酸，其中奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為90%至110%；以及(2)胜肽，其係選自於未經修飾或經修飾之選自於奧曲肽及蘭瑞肽所組成之組群；其中，該二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體更包含尿素。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其中該奈米磁流體相對於二乙基三胺五乙酸之莫耳比例為100%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用以顯影或治療用之胜肽磁流體，更包含一放射性同位素，其係選自於釔-90、錸-188、銦-111、釓-67及其類似物所組成之組群。
  4. 如申請專利範圍第1項之用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其中該經修飾之胜肽係經二乙基三胺五乙酸修飾者。
  5. 如申請專利範圍第1項之用以顯影或治療用之胜肽磁流體，其中該經二乙基三胺五乙酸修飾之磁流體相對於該胜肽的莫耳比例為大於1.0。
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