CN102351890B - 一种硼替佐米的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种结构如式I所示硼替佐米的合成方法。该合成方法原料经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护，用丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚纯化后得到硼替佐米。本发明提供的硼替佐米的合成方法，所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和，提高了产片硼替佐米的纯度，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种硼替佐米的合成方法。
背景技术
硼替佐米，化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名：Bortezomib(商品名：万柯)，分子式：C19H25BN4O4，具有如式I所示。
式I
硼替佐米(Bortezomib)是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。近年来研究证实，硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，除多发性骨髓瘤(Muhiplemyeloma，MM)外，美国食品药品管理局(FDA)还于2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。
在现有的合成方法中，缩合反应中的缩合剂成本较高且难以去除；脱硼酸酯的保护用异丁基硼酸和盐酸，但异丁基硼酸比较贵，成本较高；在纯化阶段现有各方法均采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷，由于硼替佐米在甲醇中溶解度较大，不容易析出，因此不容易纯化，同时，乙酸乙酯/甲基叔丁基醚或正己烷中杂质和产品一起析出，不容易得到高纯度的硼替佐米，影响硼替佐米成品纯度。
因此，提供一种纯度较高、成本较低的合成硼替佐米的方法，具有现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种硼替佐米的合成方法。该合成方法原料经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护，用丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚纯化后得到硼替佐米。本发明提供的硼替佐米的合成方法，所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和，提高了产片硼替佐米的纯度，有利于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种硼替佐米的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：隔绝水分，在醚类溶剂中，双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与过量的2(s)苄氨基-3-苯基丙酸、过量的异丁基酰氯、过量的N-甲基吗啉，经缚酸剂催化，调节pH值为9～12，在反应温度为-30～30℃，反应4～8h生成式II所示化合物；
步骤2：式II所示化合物与过量的Pd/C和H2在反应温度为20～50℃，反应时间为2～6h的条件下脱苄基，得到式III所示化合物；
步骤3：隔绝水分，在有机溶剂中，式III所示化合物与过量的吡嗪-2-羧酸在有机胺、缩合剂存在下，在反应温度为0～30℃，反应时间为4～12h的条件下进行缩合反应，得到式IX所示化合物；
步骤4：在醚类溶剂中，式IX所示化合物与过量的氧化剂混合，在反应温度为40～60℃，反应时间为2～6h的条件下进行氧化反应，得到式I所示化合物，即硼替佐米。
式I 式II
式III 式IV
在现有的合成方法中，步骤1采用缩合反应，但反应所用缩合剂成本较高，因此本发明用异丁基酰氯、N-甲基吗啉与原料进行缩合反应。在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1中，所述双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、所述2(s)苄氨基-3-苯基丙酸、所述异丁基酰氯、所述N-甲基吗啉还可以与三乙胺或/和DIEA混合，进行缩合反应。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1中所述双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、所述2(s)苄氨基-3-苯基丙酸、所述异丁基酰氯与所述N-甲基吗啉的摩尔比为1∶(1～3)∶(1.5～6)∶(2～12)。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1中每mol反应物中加入醚类溶剂2～5L。
优选地，步骤1中每mol反应物中加入醚类溶剂4L。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1或步骤3中所述隔绝水分具体为用氮气保护。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1或步骤4中所述醚类溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
作为优选，步骤1或步骤4中的所述醚类溶剂为四氢呋喃。在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤1中所述缚酸剂包括N，N-二异丙基乙胺或/和三乙胺。
作为优选，步骤1反应温度为-20～20℃，反应时间为5～7h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤2中所述式II所示化合物与所述Pd/C的摩尔比为1∶(1～5)，所述Pd/C的摩尔数以Pd计。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤2中所述Pd/C中Pd的质量百分数为5～10％。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤2中所述H2压力为1～10atm。
作为优选，步骤2中反应温度为30～40℃，反应时间为2～4h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中所述式III所示化合物、所述吡嗪-2-羧酸、所述有机胺与所述缩合剂的摩尔比为1∶(1.1～3)∶(1.5～3)∶(1.1～2)。
作为优选，步骤3中所述式III所示化合物与所述缩合剂的摩尔比为1∶1.5。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中所述有机溶剂包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
作为优选，步骤3中的所述有机溶剂选用后处理比较方便的二氯甲烷。
在现有的合成方法中，步骤3的缩合反应大量采用TBTU和DCC进行，但是由于TBTU和DCC的价格都比较昂贵，又难以去除干净，因此本发明把作为缩合剂的TBTU或者DCC用EDC和HOBT取代，这样既节约成本，又利于产品硼替佐米的纯化。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中所述缩合剂包括EDC或/和HOBT。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中所述碱包括三乙胺或/和DIEA。
作为优选，步骤3反应温度为0～20℃，反应时间为8～12h。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中每mol反应物中加入有机溶剂2～5L。
优选地，步骤3中每mol反应物中加入有机溶剂4L。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤3中所述有机溶剂中有机物质与水的体积比为2～5∶1。
作为优选，步骤3中的所述有机溶剂为二氯甲烷。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤4中所述式IV所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1∶(3～5)。
作为优选，步骤4中所述式IV所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1∶1.3。
在本发明提供的一些实施例中，本发明提供的一种硼替佐米的合成方法，步骤4中所述氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸中的一种或两种以上的混合物。
作为优选，步骤4中所述反应温度为45～55℃，所述反应时间为3～4h。
本发明提供的合成方法还包括用丙酮、甲苯中的一种或两者以上的混合物纯化硼替佐米。
在本发明提供的一些实施例中，硼替佐米的合成方法中，丙酮/甲苯用量为每1g硼替佐米加入丙酮5～10mL和甲苯20～40mL。
本发明提供的硼替佐米的合成方法，步骤1中选用异丁基酰氯和N-甲基吗啉和三乙胺与原料进行缩合反应，降低了生产成本，步骤3中的缩合反应缩合剂选用EDC和/或HOBT，既节约成本，又利于纯化；步骤4中选用成本较低的氧化剂脱硼酸酯；后续纯化时使用丙酮代替甲醇或者乙酸乙酯，避免纯化阶段溶剂对硼替佐米成品纯度的影响，提高了反应效率，降低了成本，避免纯化阶段甲醇对硼替佐米成品纯度的影响。本发明提供的硼替佐米的合成方法，所用试剂价格低廉、反应步骤少、反应条件温和，提高了产片硼替佐米的纯度，有利于工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1提供的硼替佐米HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种硼替佐米的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
在氮气保护下，将24.5g(0.1mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和6.22g N-甲基吗啉加入到130mL新制的THF中，冷至-20℃后向其中加入8.4g异丁基酰氯，搅拌0.5小时后于20℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入16mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至9～10，然后升温至室温氮气保护下搅拌6小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入340mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到41g(0.082mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将41g(0.082mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入2.5g 10％的钯炭，常压下通氢气室温搅拌反应5h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物33g(0.08mol)。
将上述式III所示化合物32.96g(0.08mol)溶解于400mL二氯甲烷中，加入10.9g(0.088mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 23.01g(0.12mol)，HOBT 19.56g(0.12mol)，冷至0℃后向其中滴加15.5g(0.12mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.5小时升温至室温氮气保护下搅拌12小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15g式IV所示化合物，纯度达99.0％以上。
将15g式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.6g，纯度达99.80％，见图1。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例2
在氮气保护下，将24.5g(0.1mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和6.22g N-甲基吗啉加入到130mL新制的THF中，冷至-20℃后向其中加入8.4g异丁基酰氯，搅拌0.5小时后于20℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入16mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至10～11，然后升温至室温氮气保护下搅拌4小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入340mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到37.6g(0.073mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将37.6g(0.073mol)式II化合物用200ml乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入3g 10％的钯炭，5atm通氢气室温搅拌反应4h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物31.3g(0.076mol)。
将上述式III所示化合物31.3g(0.076mol)溶解于400mL二氯甲烷中，加入10.9g(0.088mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 23.01g(0.12mol)，HOBT 19.56g(0.12mol)，冷至0℃后向其中滴加20.6g(0.16mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.5小时升温至室温氮气保护下搅拌10小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15.4g式IV所示化合物，纯度达99.0％以上。
将15.4g式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g高碘酸钠，升温至40℃搅拌7小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌3小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.7g，纯度达99.66％。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例3
在氮气保护下，将24.5g(0.1mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和6.22g N-甲基吗啉加入到130mL新制的THF中，冷至-20℃后向其中加入8.4g异丁基酰氯，搅拌0.5小时后于20℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入16mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至11～12，然后升温至室温氮气保护下搅拌3小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入340mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到35g(0.068mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将35g(0.068mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入5g 10％的钯炭，10atm通氢气室温搅拌反应3h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物30.7g(0.075mol)。
将上述式III所示化合物30.7g(0.075mol)溶解于400mL二氯甲烷中，加入10.9g(0.088mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 23.01g(0.12mol)，HOBT 19.56g(0.12mol)，冷至0℃后向其中滴加31g(0.24mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.5小时升温至室温氮气保护下搅拌8小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得13.7g式IV所示化合物，纯度达99.0％以上。
将13.7g式IV所示化合物加入到600mL THF和100mL水的混合液中，加入20g高碘酸钠，升温至60℃搅拌3小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌3小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体4.6g，纯度达99.69％。制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例4
在氮气保护下，将76.6g(0.3mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和121.38g(1.2mol)N-甲基吗啉加入到130mL新制的THF中，冷至-30后向其中加入63.93g(0.6mol)异丁基酰氯，搅拌0.5小时后于10℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入36mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至9，然后升温至30℃氮气保护下搅拌3小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入340mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到45g(0.086mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将45g(0.086mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入6g(0.41mol)5％的钯炭，5atm下通氢气40℃搅拌反应2h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物33.4g(0.083mol)。
将上述式III所示化合物33.4g(0.083mol)溶解于400mL二氯甲烷、中，加入29.8g(0.24mol)吡嗪-2-羧酸和EDC23.1g(0.12mol)，HOBT 32.6g(0.24mol)，冷至0℃后向其中滴加20.7g(0.16mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.3小时升温至室温氮气保护下搅拌8h小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15.7g式IV所示化合物，纯度达99％以上。
将15.7g(0.03mol)式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g(0.09mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体5.8g，纯度达99.88。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例5
在氮气保护下，将25.5g(0.1mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和40.46g(0.4mol)N-甲基吗啉加入到130mL新制的DMSO中，冷至-3020℃后向其中加入15.98g(0.15mol)异丁基酰氯，搅拌0.3小时后于30℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入10mLN，N-二异丙基乙胺将pH调至12，然后升温至20℃氮气保护下搅拌8小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入460mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到42.6g(0.085mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将42.6g(0.085mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入3.8g(0.085mol)10％的钯炭，1atm下通氢气30℃搅拌反应4h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物31.2g(0.076mol)。
将上述式III所示化合物31.2g(0.076mol)溶解于400mL DMSO中，加入10.9g(0.088mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 46.008g(0.24mol)，HOBT 19.56g(0.12mol)，冷至20℃后向其中滴加11.373g(0.088mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.8小时升温至室温氮气保护下搅拌11.5h小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得16g(0.03mol)式IV所示化合物，纯度达99％以上。
将16g(0.03mol)式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g(0.093mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体5.1g，纯度达99.73％。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例6
在氮气保护下，将76.6g(0.3mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和121.4g(1.2mol)N-甲基吗啉加入到130mL新制的DMF中，冷至-20℃后向其中加入63.9g(0.6mol)异丁基酰氯，搅拌0.7小时后于0℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入56mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至10，然后升温至25℃氮气保护下搅拌7小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入280mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到38.9g(0.079mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将38.9g(0.079mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入6g(0.164mol)5％的钯炭，10atm下通氢气35℃搅拌反应3h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物34.8g(0.085mol)。
将上述式III所示化合物34.8g(0.085mol)溶解于400mL DMF中，加入21.8g(0.176mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 34.5g(0.18mol)，HOBT 34.2g(0.21mol)，冷至10℃后向其中滴加12.9g(0.10mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌1.0小时升温至室温氮气保护下搅拌10h小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15.6g式IV所示化合物，纯度达99％以上。
将15.6g(0.03mol)式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g(0.093mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体6.1g，纯度达99.80％。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例7
在氮气保护下，将51.0g(0.2mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和20.23g(0.2mol)N-甲基吗啉加入到130mL新制的DMA中，在30℃向其中加入31.9g(0.3mol)异丁基酰氯，搅拌1小时后于0℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入30mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至11，然后升温至20℃氮气保护下搅拌6小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入600mL甲基叔丁基醚，再用175mL 1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到41g(0.082mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将41g(0.082mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入8g(0.205mol)10％的钯炭，3atm下通氢气33℃搅拌反应2.8h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物33.0g(0.08mol)。
将上述式III所示化合物33.0g(0.08mol)溶解于400mL DMA中，加入16.35g(0.132mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 38.763g(0.15mol)，HOBT 29.34g(0.18mol)，冷至5℃后向其中滴加18.093g(0.14mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌1.5小时升温至室温氮气保护下搅拌11h小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15gg(0.029mol)式IV所示化合物，纯度达99％以上。
将15g(0.029mol)式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g(0.093mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体5.0g，纯度达99.77％。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
实施例8
在氮气保护下，将38.25g(0.15mol)2(s)苄氨基-3-苯基丙酸和80.92g(0.8mol)N-甲基吗啉加入到130mL新制的DMF中，冷至0℃后向其中加入47.94g(0.45mol)异丁基酰氯，搅拌1.2小时后于10℃条件下滴加38g(0.1mol)(aR，3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，8，8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4，6-甲桥-1，3，2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2，2，2-三氟乙酸盐的溶液，之后再加入60mL N，N-二异丙基乙胺将pH调至10，然后升温至30℃氮气保护下搅拌5小时，反应完成后减压浓缩至干，向残余物中加入720mL甲基叔丁基醚，再用175mL1.5％的盐酸洗涤2次。酸层用甲基叔丁基醚反萃取，有机相依次用175mL水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干得到44g(0.084mol)式II所示化合物粗品，直接用于下一步。
将44g(0.084mol)式II化合物用200mL乙酸乙酯溶解后，投入500mL三口瓶中搅拌，再加入2g(0.328mol)5-10％的钯炭，8atm下通氢气37℃搅拌反应3h，过滤浓缩至干得到式III所示化合物34.5g(0.085mol)。
将上述式III所示化合物34.5g(0.085mol)溶解于400mL DMSO中，加入27.25g(0.22mol)吡嗪-2-羧酸和EDC 40.268g(0.21mol)，HOBT 24.45g(0.15mol)，冷至15℃后向其中滴加15.509g(0.12mol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，滴毕搅拌0.5小时升温至室温氮气保护下搅拌7.5h小时，反应完成后中加入250mL纯化水，分层，水相用二氯甲烷萃取2次，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠脱水后浓缩过柱得15g式IV所示化合物，纯度达99％以上。
将15g(0.029mol)式IV所示化合物加入到600mlTHF和100mL水的混合液中，加入20g(0.093mol)高碘酸钠，升温至50℃搅拌4小时，浓缩至小体积后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8～9，用二氯甲烷萃取2次，无水硫酸钠脱水后浓缩至干，加入15％的丙酮/甲苯150mL，室温搅拌4小时，过滤，滤饼用15％的丙酮/甲苯洗涤，烘干得白色固体5.8g，纯度达99.84％。
制得的白色固体核磁数据如下：1H NMR(400MHz CD3OD)：0.77(m，6H)，1.21(m，1H)，1.32-1.40(m，2H)，2.93(m，1H)，3.11(m，1H)，3.22(m，1H)，4.86(m，1H)，7.23(m，5H)，8.65(s，1H)，8.78(s，1H)，9.13(s，1H)，0.77(m，6H)，为硼替佐米。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (14)
1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：隔绝水分，在溶剂中，双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与过量的2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、过量的异丁基酰氯、过量的N-甲基吗啉，经缚酸剂催化，调节pH值为9～12，在反应温度为-30～30℃，反应4～8h生成式Ⅱ所示化合物；
步骤2：式Ⅱ所示化合物与过量的Pd/C和H2在反应温度为20～50℃，反应时间为2～6h的条件下脱苄基，得到式Ⅲ所示化合物；
步骤3：隔绝水分，在有机溶剂中，式Ⅲ所示化合物与过量的吡嗪-2-羧酸在有机胺、缩合剂存在下，在反应温度为0～30℃，反应时间为4～12h的条件下进行缩合反应，得到式Ⅳ所示化合物；
步骤4：在溶剂中，式Ⅳ所示化合物与过量的氧化剂混合，在反应温度为40～60℃，反应时间为2～6h的条件下进行氧化反应，得到式Ⅰ所示化合物，即硼替佐米；
式Ⅰ 式Ⅱ
式Ⅲ 式Ⅳ
步骤1或步骤4中所述溶剂包括四氢呋喃、DMSO、DMF、DMA中的 一种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐、所述2(S)苄氨基-3-苯基丙酸、所述异丁基酰氯与所述N-甲基吗啉的摩尔比为1：3：1.5～6：2～12。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1或步骤3中所述隔绝水分具体为用氮气保护。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述有机溶剂包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述缚酸剂包括N,N-二异丙基乙胺或/和三乙胺。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述式Ⅱ所示化合物与所述Pd/C的摩尔比为1：1～5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述Pd/C中Pd的质量百分数为5～10％。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述H2压力为1～10atm。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述式Ⅲ所示化合物、所述吡嗪-2-羧酸、所述有机胺与所述缩合剂的摩尔比为1：1.1～3：1.5～3：1.1～2。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述有机胺包括三乙胺或/和DIEA。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述缩合剂包括EDC或/和HOBT。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中所述式Ⅳ所示化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：3～5。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4中所述氧化剂为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸中的一种或两种以上的混合物。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括纯化步骤；所述纯化试剂为丙酮、甲苯的一种或两者的混合物。
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