CN103613640B

CN103613640B - 硼替佐米晶型j及其制备方法

Info

Publication number: CN103613640B
Application number: CN201310585075.6A
Authority: CN
Inventors: 吴进; 朱小峰; 姚全兴; 李靖
Original assignee: Chongqing Taihao Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing xingtaihao Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2013-11-19
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2015-09-30
Anticipated expiration: 2033-11-19
Also published as: CN103613640A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及硼替佐米晶型J及其制备方法。本发明提供的硼替佐米新晶型J的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81和37.45±0.2°位置有峰。并提供了该晶型的制备方法。本发明提供的硼替佐米晶型J具有稳定性高、纯度高，制备方法简便的特点。

Description

硼替佐米晶型J及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及硼替佐米晶型J及其制备方法。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib），商品名万珂（Velcade），化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，其具有如式I所示结构：

硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。研究证实，在1.3mg/m²推荐剂量下，细胞内60%～70%的蛋白酶体的功能受抑，通常在72h内恢复。肿瘤细胞对蛋白酶体抑制更为敏感，敏感性较正常细胞高100～1000倍。同时蛋白酶体抑制剂可以提高其它抗肿瘤药物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、顺铂、阿霉素、依立替康的抗肿瘤作用，还可通过抑制拓扑异构酶和喜树碱的复合物的降解而延长作用的持续时间。蛋白酶体抑制剂与许多药物合用呈现协同或增敏作用，而不是单纯的相加作用。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。美国食品药品管理局(FDA)于2003年批准硼替佐米用于治疗那些先前至少接受过疗程并显示在最近一个疗程还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。

多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素之一。目前，硼替佐米已知存在多种晶型，例如：晶型I、晶型II、晶型A、晶型B、晶型H1、无定型晶、晶型A1、晶型A2、晶型AL。其中：

晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.643，9.785，11.435，12.952，15.275，20.467，20.762，21.486，22.079，23.632，26.264±0.2°的位置有峰。

晶型II的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.532，6.066，8.497，9.374，11.869，12.270，14.539，16.355，22.585，23.420±0.2°的位置有峰。

晶型H1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.8，13.2，18.2，19.1，19.5±0.2°的位置有峰。

晶型A1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.14，8.51，10.14，12.20，13.22，14.57，15.87，16.71，18.36，18.91，19.51，21.35，25.34±0.2°的位置有峰。

晶型A2的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.88，7.20，8.52，10.06，12.19，13.27，14.64，15.99，16.55，18.35，19.05，19.53，21.39，25.43，26.42±0.2°的位置有峰。

晶型AL的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.0，8.5，12.2，13.3，14.1，17.3，18.8，19，19.6，20，21.6，22.4，23.2，24.2，24.6，26，26.8，27.3±0.2°的位置有峰。

同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，全面研究化合物的不同形态及其稳定性、溶解性等性能是很有必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定性良好的硼替佐米晶型J及其制备方法。

本发明提供的硼替佐米晶型J的X-射线粉末衍射图在2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81和37.45±0.2°位置有峰。

晶型的X-射线粉末衍射峰在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ值可能会略有变化，其数值可能相差0.1～1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。

本发明还提供了适合工业化生产的硼替佐米晶型J的制备方法。

本发明提供的硼替佐米晶型J的制备方法为：取酯和甲苯的混合溶液与硼替佐米混合，经搅拌、过滤，第一滤饼以酯和甲苯的混合溶液洗涤得第二滤饼，经第一干燥，即得。

本发明采用的硼替佐米为硼替佐米粗品、非晶型J的硼替佐米结晶或硼替佐米混晶中任一种或两者以上的混合物。

其中，与硼替佐米混合所用酯和甲苯的混合溶液，与洗涤所用酯和甲苯的混合溶液中二者的比例可以相同也可以不同，本发明不做限定，但其皆在本发明的保护范围之内。

作为优选，搅拌的时间为2h～7h。

优选的，搅拌的时间为3h～5h。

作为优选，在洗涤与第一干燥之间，还包括以下步骤：

步骤1：取第二滤饼以甲基叔丁基醚洗涤，经第二干燥，制得中间产物；

步骤2：取中间产物溶于酯，经第三干燥即得。

作为优选，本发明提供的硼替佐米晶型J的制备方法中所用酯为碳原子数为2～8的酯类化合物。

优选的，酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。

更优选的，酯为甲酸甲酯或乙酸乙酯。

作为优选，酯和甲苯的混合溶液中，酯与甲苯的体积比为（0.02～0.2）:1。

优选的，酯和甲苯的混合溶液中，酯与甲苯的体积比为（0.05～0.1）:1。

作为优选，以g/mL计，酯和甲苯混合溶液的用量为硼替佐米的5～20倍。

优选的，以g/mL计，酯和甲苯混合溶液的用量为硼替佐米的5～10倍。

作为优选，以g/mL计，酯用量为中间产物的5～15倍。

优选的，以g/mL计，酯用量为中间产物的10～15倍。

作为优选，甲基叔丁基醚洗涤的次数为2次。

优选的，以g/mL计，甲基叔丁基醚的用量为滤饼的5～10倍。

作为优选，本发明提供的制备方法全部步骤在室温下进行，即在温度为15～30℃条件下进行。

作为优选，第一干燥为减压干燥。

作为优选，第二干燥为烘干。

作为优选，第三干燥为具体为：40℃减压旋干后40℃减压干燥。

本发明提供了一种X-射线粉末衍射图在2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81和37.45±0.2°位置有峰的硼替佐米晶型J，并提供了该晶型的制备方法。本发明提供的硼替佐米晶型J具有稳定性高、纯度高，制备方法简便的特点。实验结果证明：本发明提供的硼替佐米晶型J在6个月的储存过程中，标示含量十分稳定，pH值及杂质含量的变化皆很低。并且，本发明提供的硼替佐米晶型J的纯度可达99.7%以上。

附图说明

图1示本发明实施例1提供的硼替佐米新晶型J的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

本发明实施例公开了硼替佐米的新的结晶形式及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。

其中，硼替佐米粗品、非晶型J的硼替佐米结晶或硼替佐米混晶可通过市场购买，或可通过现有方法制备。例如，采用公开号为CN102351890A的中国专利提供的方法制备，或采用公开号为CN102492021A的中国专利提供的方法制备。

本发明实施例中采用的硼替佐米粗品的制备方法参考公开号为CN102492021A的中国专利提供的制备方法。以1,2,3,-苯并三氮唑和吡嗪-2-羧酸为原料，通过缩合、水解合成硼替佐米，具体为：

在氮气保护下，以二氯甲烷为溶剂，在氯化亚砜存在的条件下，1,2,3-苯并三氮唑与吡嗪-2-羧酸发生缩合反应，得到式II所示的化合物；

在氮气保护下，以乙腈和水的混合溶液为溶剂，将2(S)氨基-3-苯基丙酸、式II化合物与三乙胺混合，发生缩合反应，得到式III化合物；

氮气保护下，以四氢呋喃为溶剂，在氯化剂草酰氯存在的条件下，1,2,3-苯并三氮唑与式III化合物缩合，得到式IV化合物；

氮气保护下，式IV化合物、双(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯盐酸盐与三乙胺混合，在乙腈与水的混合溶剂中发生缩合。得到式V化合物；

氮气保护下，式V化合物与高碘酸盐在二氯甲烷与水的混合溶剂中发生水解反应，即得到硼替佐米粗品。

非晶型J的硼替佐米指硼替佐米晶型，即晶型A、晶型B、晶型H1或硼替佐米无定型晶型等，均于市场购得。

硼替佐米混晶指非晶型J的硼替佐米晶型混合物。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：硼替佐米晶型J的制备

在35g硼替佐米粗品中加入乙酸乙酯与甲苯的混合溶液（其中乙酸乙酯的体积分数为10%）300mL，室温搅拌3h，过滤，滤饼用乙酸乙酯与甲苯的混合溶液（其中乙酸乙酯的体积分数为5%）洗涤，然后再用甲基叔丁基醚洗涤2次，抽滤，滤饼烘干得到硼替佐米成品。精制后的成品加入150ml乙酸乙酯中，40℃减压旋干，在40℃条件下减压干燥20h，得到19.5g硼替佐米新型晶J。HPLC检测纯度≥99.85%，GC检测其乙酸乙酯残留为2200ppm。

实施例2：硼替佐米晶型J的制备

在13g非晶型J的硼替佐米结晶中加入甲酸乙酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸乙酯的体积分数为12%）80mL，室温搅拌3h，过滤，滤饼用甲酸乙酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸乙酯的体积分数为12%）洗涤，抽滤，滤饼减压干燥24h得到11.8g硼替佐米新晶型J。HPLC检测纯度≥99.81%。

实施例3：硼替佐米晶型J的制备

在27g硼替佐米混晶中加入5%甲酸甲酯/甲苯混合溶液350mL，室温搅拌5h，过滤，滤饼用5%的甲酸甲酯/甲苯混合溶液洗涤，然后再用甲基叔丁基醚洗涤2次，抽滤，滤饼烘干得到硼替佐米成品。精制后的成品加入200ml甲酸甲酯中，40℃减压旋干，在40℃条件下减压干燥12h，得到25.4g硼替佐米新型晶J。HPLC检测纯度≥99.83%，GC检测其甲酸甲酯残留为2100ppm。实施例4：硼替佐米晶型J的制备

在30g非晶型J的硼替佐米结晶中加入甲酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸甲酯的体积分数为1.7%）150mL，室温搅拌7h，过滤，滤饼用甲酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸甲酯的体积分数为1.7%）洗涤，然后再用甲基叔丁基醚洗涤2次，抽滤，滤饼烘干得到硼替佐米成品。精制后的成品加入300ml甲酸甲酯中，40℃减压旋干，在40℃条件下减压干燥12h，得到27.8g硼替佐米新型晶J。HPLC检测纯度≥99.85%，GC检测其甲酸甲酯残留为2200ppm。

实施例5：硼替佐米晶型J的制备

在50g硼替佐米粗品中加入甲酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸甲酯的体积分数为5%）200mL，室温搅拌4h，过滤，滤饼用甲酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中甲酸甲酯的体积分数为5%）洗涤，然后再用甲基叔丁基醚洗涤2次，抽滤，滤饼烘干得到硼替佐米成品。精制后的成品加入750ml甲酸甲酯中，40℃减压旋干，在40℃条件下减压干燥16h，得到45.2g硼替佐米新型晶J。HPLC检测纯度≥99.82%，GC检测其甲酸甲酯残留为2200ppm。

实施例6：硼替佐米晶型J的制备

在11g硼替佐米粗品中加入乙酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中乙酸甲酯的体积分数为10%）200mL，室温搅拌2h，过滤，滤饼用乙酸甲酯与甲苯的混合溶液（其中乙酸甲酯的体积分数为7%）洗涤，抽滤，滤饼减压干燥24h得到7.1g硼替佐米新晶型J。HPLC检测纯度≥99.78%。

实施例7：硼替佐米晶型J的制备

在10g硼替佐米混晶中加入丙二酸二乙酯与甲苯的混合溶液（其中丙二酸二乙酯的体积分数为17%）150mL，室温搅拌4h，过滤，滤饼用丙二酸二乙酯与甲苯的混合溶液（其中丙二酸二乙酯的体积分数为10%）洗涤，然后再用甲基叔丁基醚洗涤2次，抽滤，滤饼烘干得到硼替佐米成品。精制后的成品加入50ml乙酸乙酯中，40℃减压旋干，在40℃条件下减压干燥15h，得到6.5g硼替佐米新型晶J。HPLC检测纯度≥99.79%，GC检测其乙酸乙酯残留为2500ppm。

实施例8：硼替佐米晶型J的鉴定

取本发明实施例1～7任一项提供的硼替佐米晶型J进行X-射线粉末衍射检测，仪器设备为RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-200mA（工作电压与电流），I（max）=2244，2θ=5-60度（扫描范围），0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ=1.54056。

其中，对实施例1制得的硼替佐米晶型J的检测结果如图1所示，其中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒（cps），横坐标表示衍射角2θ，单位为度，具体数据如表1所示：

表1X-射线粉末衍射检测具体数据

实施例9：硼替佐米晶型J的稳定性测试

取实施例1～7任一项提供的硼替佐米晶型J进行稳定性测试。将实施例1～7任一项提供的硼替佐米晶型J在温度25±2℃，相对湿度60%的条件下，敞口平摊放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的pH值、干燥失重量、最大单个杂质含量和总杂质含量，其中对实施例1和实施例3提供的硼替佐米晶型的试验结果如表1所示。

表2：本发明提供的硼替佐米晶型J的稳定性检测结果

表2的数据表明，实施例1和实施例3提供的硼替佐米晶型J在储存过程中，杂质含量、pH值等变化较小，皆具有良好的稳定性。本发明其他实施例提供的硼替佐米晶型J的实验结果与此相似，表明本发明提供硼替佐米晶型J的稳定性良好。以现有技术中稳定性较好的硼替佐米晶型B作为对照，其在25±2℃，相对湿度60%的条件下，放置1个月后HPLC纯度由99.49%降低为97.22%。可见，与现有技术相比，本发明提供的硼替佐米晶型J具有良好的稳定性。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种硼替佐米的晶型J，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有峰，所述2θ为3.12、4.66、6.18、8.58、9.44、10.33、11.95、12.29、14.68、16.28、17.84、20.25、21.33、22.57、23.38、24.71、26.85、28.05、28.81和37.45。

2.如权利要求1所述硼替佐米晶型J的制备方法，其特征在于，取酯和甲苯的混合溶液与硼替佐米混合，经搅拌、过滤，第一滤饼以酯和甲苯的混合溶液洗涤得第二滤饼，经第一干燥，即得；其中，所述硼替佐米为硼替佐米粗品、非晶型J的硼替佐米结晶或硼替佐米混晶中任一种或两者以上的混合物；

所述酯为碳原子数为2～8的酯类化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述洗涤与所述第一干燥之间，还包括以下步骤：

步骤2：取所述中间产物溶于酯，经第三干燥即得。

4.根据权利要求2～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酯和甲苯的混合溶液中，酯与甲苯的体积比为(0.02～0.2):1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以mL/g计，所述酯和甲苯混合溶液的用量为所述硼替佐米的5～20倍。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以mL/g计，所述酯用量为所述中间产物的5～15倍。