CN104356183B - 一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用。所述化合物为1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼和具有抗肿瘤作用的蒽环类化合物通过酰腙键相连。其制备方法包括以下步骤：(1)将1‑(2,4‑二氯苄基)‑1H吲唑‑3‑碳酰肼、蒽环类抗肿瘤化合物和催化剂共溶于有机溶剂中；(2)室温下反应8至24小时；(3)减压浓缩至原体积的1/5至1/20，采用重结晶法纯化，干燥。本发明提供的化合物，经细胞代谢成阿杜丁和蒽环类抗肿瘤化合物，实现共同转运，IC50值显著低于游离的蒽环类抗肿瘤化合物，具有较好的协同抗癌作用，尤其是对于具有耐药性的肿瘤有良好的抗肿瘤活性，且制备方式简单，纯度、产率较高。

Description

一种具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，更具体地，涉及一种具有抗癌作用的化合物、其制备方法及应用。
背景技术
蒽环类抗肿瘤药物是临床上最常用的抗肿瘤药物之一。从抗肿瘤机理而言，此类药物能够嵌入DNA双链的碱基之间并与DNA形成稳定复合物，抑制DNA的复制与相关RNA的合成，从而阻碍肿瘤细胞的快速增殖。目前，已商品化的蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、伊达比星等，它们在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种癌症中取得了良好疗效。然而，由于肿瘤存在复杂的生物学性质，其能够通过特定机制获得多药耐药性(MDR)，显著减弱药物的治疗效果。一项针对转移性乳腺癌的统计表明，大约1/3以上的该类患者将对蒽环类药物产生耐受，且最终死亡率高达90％。
当前较为有效的治疗耐药肿瘤策略之一是在常规化疗的基础上联合使用能够增强耐药肿瘤细胞对化疗敏感性的MDR抑制剂。较为普遍的MDR抑制剂包括p-糖蛋白抑制剂、耐药相关基因或蛋白调节剂等。近年来，许多具备特异性作用于肿瘤细胞线粒体功能的试剂被证明是高效的MDR抑制剂。其不仅能够损伤肿瘤细胞的能量代谢促进其凋亡，还能够显著降低MDR相关蛋白的表达，增强耐药肿瘤对常规化疗药物的敏感性。氯尼达明是临床常用的一种线粒体抑制剂，其能够特异性作用于线粒体内膜中的腺嘌呤核酸移位酶，改变其渗透性并激活线粒体凋亡通路。有研究表明联合使用氯尼达明和蒽环类药物表阿霉素能够有效地治疗实体瘤患者。阿杜丁(ADD)是一种新型的氯尼达明同系物，其具有类似于氯尼达明的药物毒理作用以及更有效的线粒体抑制功能(Xie et al.Biochem.Pharmacol.,(2013),85)。
目前联合给药的方式主要是通过静脉注射，同时注射两种药物。鉴于阿杜丁和蒽环类药物在理化性质(如水溶性)和药代动力学上存在较大差异，通过静脉注射的直接给药方式难以确保二者发挥协同抗肿瘤作用，所以需要借助新的给药策略实现二者的共同转运并发挥药效。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种具有抗癌作用的化合物、其制备方法及应用，其目的在于通过将阿杜丁和蒽环抗肿瘤药物可生物降解的整合在一起，使其输送到靶标细胞内，并在靶标细胞内代谢为阿杜丁和蒽环抗肿瘤药物，实现两者共同转运，由此解决现有的药物共给药抗肿瘤效果不佳的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种化合物，所述化合物为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和具有抗癌作用的蒽环类化合物通过酰腙键相连。
优选的，所述化合物，其所述蒽环类化合物为阿霉素、柔红霉素、伊达比星或表阿霉素。
优选地，所述化合物，具有式(I)的结构：
其中：R1为H或OH，R2为H或OH，R3为H或OCH3，R4为H或OH。
按照本发明的另一方面，提供了一种所述化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、具有抗癌作用的蒽环类化合物(阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或伊达比星)和催化剂共溶于有机溶剂中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽环类化合物的摩尔比在1.5:1至5:1之间，优选3:1；蒽环类化合物浓度在0.5mg/mL至5mg/mL之间；
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应8小时至24小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/5至1/20，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为如权利要求1或2所述的化合物。
优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述的催化剂为有机酸，占反应溶剂的体积分数为0.2％至2％。
优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述有机酸为三氟乙酸、二氯乙酸或乙酸。
优选地，所述制备方法，其步骤(1)所述的有机溶剂为单元醇或多元醇，所述单元醇优选甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇优选乙二醇或丙三醇。
优选地，所述制备方法，其步骤(3)采用的重结晶法，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积5至20倍的乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法，其步骤(3)采用的重结晶法，结晶3至5次。
按照本发明的另一方面，提供了一种所述化合物应用于制备抗肿瘤药物。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
(1)本发明通过酰腙键将具有抗肿瘤效果的1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和蒽环抗肿瘤药物连接在一起，形成前药，确保二者同时被转运富集于肿瘤细胞内，经生理代谢产生阿杜丁和蒽环抗肿瘤药物，产生协同抗癌作用，对于具有耐药性的肿瘤具有良好的抗肿瘤活性。
(2)本发明提供的化合物制备方法，利用阿杜丁和蒽环类药物的结构特点，通过直接形成酰腙键的方式制备前药，避免使用连接臂分子，大大简化前药的制备过程。
(3)后处理过程中可采用多次重结晶法纯化产物，避免使用过硅胶柱等复杂纯化方式，不仅能够获得高纯度前药，还能保持较高的收率。
附图说明
图1为实施例1及实施例2制备的化合物在高效液相色谱的保留时间；
图2为实施例1及实施例2制备的化合物的高分辨质谱结果；
图3为实施例1及实施例2制备的化合物的1H NMR谱图；
图4为实施例1及实施例2制备的化合物的13C NMR谱图；
图5为实施例1及实施例2制备的化合物的傅里叶变换红外光谱图；
图6为实施例1及实施例2制备的化合物在不同pH条件下的水解释放行为；
图7为实施例6中载药胶束的TEM照片和水力学尺寸分布；其中图7(a)为TEM照片，图7(b)为水力学尺寸分布；
图8为实施例6中载药胶束在不同pH值条件下的药物释放曲线；
图9为经实施例6中载药胶束孵育4h后的乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR的共聚焦荧光照片；其中图9(a)为细胞核的荧光照片，图9(b)为实施例6制备的载药胶束的荧光照片，图9(c)为内涵溶酶体的荧光照片，图9(d)为荧光照片叠加图；
图10为不同作用时间条件下，实施例6中载药胶束或DOX对MCF-7/ADR细胞的毒性；其中图10(a)为实施例6中载药胶束对MCF-7/ADR细胞的毒性，图10(b)DOX对MCF-7/ADR细胞的毒性。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的具有抗肿瘤作用的化合物，为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和蒽环类药物通过酰腙键相连。具体而言，所述化合物具有式(I)的结构：
其中：R1为H或OH，R2为H或OH，R3为H或OCH3，R4为H或OH。
本发明提供的化合物，合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、具有抗肿瘤作用的蒽环类化合物，如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素或伊达比星，和催化剂共溶于有机溶剂中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽环类化合物的摩尔比在1.5:1至5:1之间，优选3:1；蒽环类化合物浓度在0.5mg/mL至5mg/mL之间；
所述的催化剂为有机酸，为三氟乙酸、二氯乙酸或乙酸，占反应溶剂的体积分数为0.2％至2％。所述的有机溶剂优选为单元醇或多元醇，所述单元醇优选甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇优选乙二醇或丙三醇。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应8小时至24小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/5至1/20，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶3至5次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积5至20倍的乙酸乙酯。
本发明提供的化合物可应用于制备抗肿瘤药物胶束。所述抗肿瘤药物为抗肿瘤前药。
前药是药物分子的衍生物体系，通常在体外无活性，而在体内能够经特定作用释放出活性原药。当药物在代谢动力学或毒理学方面存在缺陷时，通常可采用前药策略进行改善。一种较为常见的前药构建方式是将两种或多种在药理上有协同增效作用的原药分子通过适当的形式连接起来，由此得到包含不同药物分子的前药。而后，针对该前药选取适宜的给药方式，即可将不同药物共转运至目标区域，从而实现协同治疗的目的。
以下为实施例：
实施例1
一种化合物，为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和阿霉素通过酰腙键相连所的产物(记为阿杜丁/阿霉素)。具体而言，所述化合物阿杜丁/阿霉素具有式(II)的结构：
本实施例所提供的化合物，合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、阿霉素和三氟乙酸共溶于甲醇中制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和阿霉素的摩尔比为1.5:1；阿霉素浓度为0.5mg/mL之间，三氟乙酸占甲醇的体积分数为0.2％。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应8小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/20，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶3次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积5倍的乙酸乙酯。
实施例2
合成实施例一所述的阿杜丁/阿霉素。具体而言，所述化合物的合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、阿霉素和二氯乙酸、共溶于乙醇中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和阿霉素的摩尔比为3:1；阿霉素浓度为1mg/mL，二氯乙酸占乙醇体积分数为0.5％。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应12小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/10，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶4次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积10倍的乙酸乙酯。
实施例1与实施例2制备的化合物通过以下多种检测手段确证产物：
使用高效液相色谱检测终产物的纯度，反相色谱柱为Restek公司的Viva-C18(particle size 5μm；150mm×4.6mm)，流动相条件为水/甲醇/乙酸的混合物(具体体积比为11/88/1)，检测波长设定为295nm。检测结果如图1所示，阿杜丁/阿霉素的保留时间为2.15min，通过峰面积积分估算出产物的纯度为96.7％。
使用ESI-MS高分辨质谱(阳离子模式)分析产物的分子式与分子量分布，结果如图2所示。阿杜丁/阿霉素的理论M+H为860.2101，对应质谱图中m/z为860.2095的物质。
利用1H-NMR确证产物的化学结构，其图谱如图3所示。该产物同时具有阿霉素与阿杜丁的特征峰：阿霉素结构单元中的C-4、C-14、C-8对应H的化学位移值分别为3.9、1.2和4.6ppm，积分值分别为3H、3H、2H；而阿杜丁单元中的C-19、C-18、C-20对应H的化学位移值为5.8、8.3、6.9ppm，积分值分别为2H、1H、1H。利用13C-NMR进一步检测发现产物具有42个特征C峰，与产物化学式中的C数量相当，如图4所示。
图5为产物的特征红外吸收谱图。阿杜丁在574cm-1处存在酰肼键的N-H非平面摇摆振动峰，阿霉素在1730cm-1处存在羰基的C＝O伸缩振动峰。合成过程中酰肼键与羰基因参与反应而消失，所以，在阿杜丁/阿霉素前药的特征吸收谱图中，574cm-1与1730cm-1处均不存在对应的特征吸收峰。
图6为产物在不同pH条件下的水解曲线：在最初的10h中，pH 4条件下阿杜丁/阿霉素水解率约为60％，而pH7.4条件下水解率则仅仅约3％。由于酰腙键容易被酸催化断裂，所以，阿杜丁/阿霉素前药在较低的pH条件下能够更快的水解并释放原药。
实施例3
一种化合物，为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和柔红霉素通过酰腙键相连(记为阿杜丁/柔红霉素)。具体而言，所述化合物阿杜丁/柔红霉素具有式(III)的结构：
本实施例所提供的化合物，合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、柔红霉素和乙酸共溶于丙醇中制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和柔红霉素的摩尔比为5:1；柔红霉素浓度为5mg/mL，乙酸占丙醇的体积分数为2％。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应24小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/5，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶5次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积20倍的乙酸乙酯。
实施例4
一种化合物，为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和伊达比星通过酰腙键相连(记为阿杜丁/伊达比星)。具体而言，所述化合物阿杜丁/伊达比星具有式(IV)的结构：
本实施例所提供的化合物，合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、伊达比星和三氟乙酸共溶于乙二醇中制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和伊达比星的摩尔比为3:1；伊达比星浓度为2mg/mL，三氟乙酸占乙二醇的体积分数为0.5％。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应12小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/10，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶3次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积15倍的乙酸乙酯。
实施例5
一种化合物，为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼(阿杜丁)和表阿霉素通过酰腙键相连(记为阿杜丁/表阿霉素)。具体而言，所述化合物阿杜丁/表阿霉素具有式(V)的结构：
本实施例所提供的化合物，合成通式如下：
其制备方法包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、表阿霉素和三氟乙酸共溶于丙三醇中制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和表阿霉素的摩尔比为5:1；表阿霉素浓度为5mg/mL，三氟乙酸占丙三醇的体积分数为1％。
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应24小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/10，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为所述化合物。采用的重结晶法，重结晶3次，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积15倍的乙酸乙酯。
实施例6
实施例1至5中的化合物抗肿瘤IC50值为游离DOX的1/5-1/15，显著低于游离的阿霉素，具有明显的抗肿瘤效果。
尤其是实施例1中的化合物，具体抗肿瘤效果测定如下。取一定量实施例1中的化合物与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)共溶于甲醇，而后减压蒸馏除去甲醇得到均匀的薄膜。将薄膜进行水化处理并利用0.2μM滤膜过滤所得溶液，最终得到载药胶束，即ADD-DOX@DSPE-PEG胶束。
胶束相关表征：
图7中，左图为所述胶束的TEM照片，从中可以看到载药胶束具有约10-15nm的尺寸和较好的单分散性质；右图为所述胶束的水力学尺寸分布，其平均尺寸约为12nm，与TEM的观察结果一致。
图8为所述胶束在不同pH值条件下的药物释放曲线。在pH 5条件下药物的释放速度远远高于pH 7条件，说明此胶束具有酸性环境响应的药物释放特性。
所述胶束在细胞内的分布及细胞毒性：
图9为所述胶束与乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR共孵育4h后的共聚焦显微照片。细胞核、内涵溶酶体、所述胶束的在细胞内的位置分别用荧光标记。在叠加图中较亮的区域为内涵溶酶体和胶束的荧光叠加所致，说明所述胶束存在于内涵溶酶体中。由于内涵溶酶体具有较低的pH值(pH～5)，在其内部的所述胶束更容易释放药物且阿杜丁/阿霉素前药也更易于水解。
为了研究所述胶束的细胞毒性，我们对比了该载药胶束与游离阿霉素对耐药细胞MCF-7/ADR的毒性。MCF-7/ADR细胞与不同浓度的所述胶束或DOX孵育24、48、72h后的细胞存活情况如图10所示，根据图中的数据可计算二者于72h的IC50，如表一所示：载药胶束的IC50为～20μM，显著低于游离阿霉素(～300μM)。由此说明所述胶束体系在针对耐药肿瘤的治疗上具有较好的前景。
表一：不同作用时间条件下载药胶束或DOX的IC50值
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和具有抗癌作用的蒽环类化合物通过酰腙键相连；所述化合物具有式(I)的结构：
其中：R1为H或OH，R2为H或OH，R3为H或OCH3，R4为H或OH。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述蒽环类化合物为阿霉素、柔红霉素、伊达比星或表阿霉素。
3.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼、具有抗癌作用的蒽环类化合物和催化剂共溶于有机溶剂中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽环类化合物的摩尔比在1.5:1至5:1之间；蒽环类化合物浓度在0.5mg/mL至5mg/mL之间；
(2)将步骤(1)中制得的原料混合液在室温下反应8小时至24小时，制得反应初产物；
(3)将步骤(2)中获得的反应初产物减压浓缩至原体积的1/5至1/20，采用重结晶法纯化，干燥得到红色粉末，即为如权利要求1或2所述的化合物。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的催化剂为有机酸，占反应溶剂的体积分数为0.2％至2％。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机酸为三氟乙酸、二氯乙酸或乙酸。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为单元醇或多元醇，所述单元醇为甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇为乙二醇或丙三醇。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)采用的重结晶法，每次结晶时加入浓缩后反应溶液体积3至20倍的乙酸乙酯。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)采用的重结晶法，结晶3至5次。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述原料混合液中1-(2,4-二氯苄基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽环类化合物的摩尔比优选为3:1。
10.如权利要求1或2所述的化合物应用于制备抗乳腺癌药物。
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