KR100939598B1 - 붕소산 에스테르와 산 화합물의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 붕소산 에스테르와 산 화합물의 합성에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 펩티드 붕소산 프로테아좀 억제제 볼테조미브를 포함하는 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 대규모 생산을 위한 개선된 합성 방법을 제공한다.
Description
배경 기술
기술 분야
본 발명은 붕소산 에스테르와 산 화합물의 합성에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 보론 "에이트" 복합체의 루이스 산 촉진 재배열에 의한 붕소산 에스테르및 산 화합물의 제조를 위한 대규모 합성 방법에 관한 것이다.
배경 기술
붕소산 및 에스테르 화합물은 약제학적으로 유용한 생물학적 활성을 보여준다. 쉔비(Shenvi) 등에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 4,499,082호(1985)에는 펩티드 붕소산은 특정 단백질 분해 효소의 억제제임이 기재되어 있다. 케트너(Kettner) 및 쉔비(Shenvi)에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 5,187,157호(1993), 미국 특허 번호 제 5,242,904호(1993), 및 미국 특허 번호 제 5,250,720호(1993)는 트립신과 같은 프로테아제를 억제하는 펩티드 붕소산의 분류에 대해 기재하고 있다. 클리마(Kleeman) 등에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 5,169,841호(1992)는 레닌의 작용을 억제하는 N-말단 변경 펩티드 붕소산에 대해 기재하고 있다. 킨더(Kinder) 등에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 5,106,948호(1992)는 특정 트리펩티드 붕소산 화합물이 암세포의 성장을 억제한다고 기재하고 있다.
더욱 최근에, 붕소산 및 에스테르 화합물은 대부분의 세포내 단백질 전환의 원인이 되는 다중촉매 프로테아제인 프로테아좀의 억제제로서 특별한 전망을 보여주고 있다. [시에차노버(Ciechanover), Cell, 79: 13-21 (1994)]에는 프로테아좀이 단백질이 유비퀴틴의 복합 분자에 접합에 의해 분해의 표적이 되는, 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 단백질 분해 성분이라는 것이 기재되어 있다. 또한 시에차노버 (Ciechanover)는 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 다양한 중요한 생리적인 과정에 주요한 역할을 한다고 기재하고 있다
아담스(Adams) 등에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 5,780,454호(1998), 미국 특허 번호 제 6,066,730호(2000), 미국 특허 번호 제 6,083,903호(2000), 미국 특허 번호 제 6,297,217호(2001), 미국 특허 번호 제 6,548,668호, 및 미국 특허 번호 제 6,617,317호(2003)는 본원에 그대로 참조로서 통합되어 있고, 프로테아좀 억제제로서 유용한 펩티드 붕소산 에스테르 및 산 화합물에 대해 기재하고 있다. 또한 상기 참조들은 근육 단백질 분해의 속도를 줄이고, 세포 내에서 NF-κB의 활성을 줄이고, 세포 내에서 p53 단백질의 분해 속도를 줄이고, 세포 내에서 사이클린 분해를 억제하고, 암세포의 성장을 억제하고, 세포 내에서 항원 제시를 억제하고, NF-κB 의존 세포 부착을 억제하고, HIV 복제를 억제하기 위한 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 사용에 대해 기재하고 있다.
[알바넬(Albanell) 및 아담스(Adams), Drugs of the Future 27: 1079-1092 (2002)]은 하나의 이러한 펩티드 붕소산 프로테아좀 억제제, 볼테조미브(bortezomib)(N-2-피라진카르보닐-L-페닐알라닌-L-류신붕소산)는 인간 종양 이종이식 모델에서 중요한 항종양 활성을 보여주고, 임상적 평가를 받고 있다고 기재하고 있다. [리차드손(Richardson) 등, New Engl. J. Med., 348:2609 (2003)]는 재발되고 난치인 다발골수종을 치료하는데 효과가 있음을 보여주는 볼테조미브의 상 2 연구의 결과를 보고하고 있다.
붕소산 프로테아제 억제제의 연구는 작용기화된 붕소산 화합물, 특히 알파-할로- 및 알파-아미노붕소산의 제조를 위한 화학의 발전에 의해 크게 진보되고 있다. [매테손(Matteson) 및 마줌다르(Majumdar), J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980)]는 붕소산 에스테르의 동족화에 의해 알파-클로로붕소산 에스테르를 제조하는 방법에 대해 기재하고 있고, [매테손(Matteson) 및 래이(Ray), J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980)는 동족화 반응의 키랄 조절이 피난디올 붕소산 에스테르의 사용에 의해 달성될 수 있다고 보고하고 있다. 또한 대응하는 알파-클로로붕소산 에스테르로부터 알파-아미노붕소산 및 에스테르 화합물의 제조는 [(메테손(Matteson) 등, J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); 쉔비(Shenvi)], 미국 특허 번호 제 4,537,773호(1985))에서 보고되고 있다.
매테손(Matteson) 및 사두(Sadhu)등에 권리가 있는 미국 특허 번호 제 4,525,309호(1985)는 루이스 산 촉매의 존재 하에서 중간 보론 "에이트" 복합체의 재배열에 의해 붕소산 에스테르의 동족화를 위한 개선된 방법에 대해 기재하고 있다. 루이스 산은 재배열 반응을 증진시키고 알파-탄소 원자에서 에피머화를 최소화하는 것으로 보고되고 있다. 그러나, 물의 완전한 배제 및 루이스 산의 화학양론적 주의 깊은 조절이 최적의 결과를 위해 요구된다. 이러한 특성은 생산 규모에서 반응을 성공적으로 수행하기 어렵게 만들고, 약제학적으로 중요한 붕소산 에스테르 및 산 화합물, 예를 들어 볼테조미브의 이용가능성을 제한한다. 따라서, 당 분야에는 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 대규모 생산을 위한 개선된 방법의 필요성이 존재한다.
상세한 설명
본 발명은 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 대규모 생산을 위한 개선된 합성 방법을 제공한다. 이 방법은 이전 방법에 비해 개선된 수율 및 순도, 개선된 처리량, 및 더욱 쉬운 조작을 제공한다. 주목할 만하게는, 본원에 기재된 방법은 이용할 수 있는 제조 능력의 크기에 의해 단지 제한되는 수 킬로그램 크기인 큰 크기의 배치 생산에 적합하다. 본 발명의 방법은 특히 알파-아미노붕소산 에스테르 및 산 화합물을 포함하는 키랄 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 합성에 이롭다. 규모에 관계없이, 요망되는 생성물은 매우 높은 화학적 및 입체화학적 순도로 생산된다.
본원에 참조된 특허 및 과학 문헌은 당업자가 이용할 수 있는 지식을 확립하였다. 다르게 정의된 바가 없다면, 본원에 사용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명의 당업자에 의해 공통으로 이해될 수 있는 의미와 같다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기재되어 있다. 본원에 인용된 등록된 특허, 출원 및 참조문헌은 각각이 특정적으로 그리고 독립적으로 참조로서 통합된 것과 같은 정도로 참조로서 본원에 통합된다. 일치하지 않는 경우에, 정의를 포함하는 본 발명의 기재가 우선할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 실시예는 단순히 예시적이며 제한하려는 의도가 있는 것은 아니다.
용어 "약"은 근사적, 영역에서, 대략, 또는 값의 주위의 의미로 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치적 범위와 함께 사용되는 경우에, 기재된 수치의 위 및 아래의 경계로 연장됨에 의한 범위를 수정하는 것이다. 일반적으로, 용어 "약"은 진술된 값의 위 및 아래로 10%의 분산에 의해 수치를 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "포함한다"는 "포괄하지만 이에 제한되지 않음"을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족"은 완전하게 포화된 또는 불포화의 하나 이상의 단위를 포함하는 곧은 사슬, 분지형 또는 고리형 C1-12탄화수소을 의미하지만, 방향족은 아니다. 예를 들어, 적합한 지방족 그룹은 치환된 또는 비치환된 선형, 분지형 또는 고리형 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 혼성물, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다. 다양한 구체예에서, 지방족 그룹은 1-12, 1-8, 1-6, 또는 1-4개의 탄소를 가진다.
단독으로 또는 큰 부분으로서 사용되는 용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 곧은 사슬 및 분지형 사슬 지방족 그룹을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "알킬"은 분자의 나머지에 지방족 그룹을 붙이고 있는 탄소 원자가 포화된 탄소 원자인 경우에 사용될 것이다. 그러나, 알킬 그룹은 다른 탄소 원자에서 불포화를 포함할 수 있다. 따라서, 알킬 그룹은 제한 없이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파길, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "알케닐"은 분자의 나머지에 지방족 그룹이 붙어 있는 탄소 원자가 탄소-탄소 이중 결합의 부분을 형성하는 경우에 사용될 것이다. 알케닐 그룹은 제한 없이 비닐, 1-프로페닐, 1-부테닐, 1-펜테닐, 및 1-헥세닐을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "알키닐"은 분자의 나머지 부분에 지방족 그룹이 붙어 있는 탄소 원자가 탄소-탄소 삼중 결합의 부분을 형성하는 경우에 사용될 것이다. 알키닐 그룹은 제한 없이 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 및 1-헥시닐을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 부분으로서 사용되는 용어 "사이클로알킬", "카르보사이클", "카르보사이클릴", "카르보사이클로", 또는 "카르보사이클릭"은 치환되거나 치환되지 않는 3 내지 14 개의 원을 가지는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 지방족 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 몇몇의 구체예에서, 사이클로알킬은 3-6 개의 탄소를 가진다. 용어 "사이클로알킬", "카르보사이클", "카르보사이클릴", "카르보사이클로", 또는 "카르보사이클릭"은 또한 라디칼 또는 부착 지점이 지방족 고리상에 있는 하나 이상의 방향족 또는 비방향족 고리, 예를 들어 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸에 융합된 지방족 고리를 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시 그룹을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다. 지시된바 없다면, 용어 "알킬", "알케닐", 및 "알콕시"는 특히 1-5개의 플루오르 원자를 가진 것을 포함하여, 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알콕시 그룹을 포함한다.
단독으로 또는 보다 큰 부분의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 "아릴" 및 "아르-", 예를 들어 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"은 치환되거나 치환되지 않는 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-14 방향족 부분을 지칭한다. 바람직하게는, 아릴 그룹은 C6-10 아릴 그룹이다. 아릴 그룹은 제한 없이 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 라디칼 또는 부착 지점이 방향족 고리상에 있는 하나 이상의 비방향족 고리, 예를 들어 인다닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸에 융합된 그룹을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"로 교체되어 사용될 수 있다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 그룹은 알킬 그룹에 공유결합으로 부착된 아릴 그룹을 포함하며, 이들 각각은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아르알킬 그룹은 제한 없이 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸을 포함하는 C6-10아릴(C1-6)알킬이다.
본원에 단독으로 또는 보다 큰 부분의 부분으로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, 헤테로아르알킬, 또는 "헤테로아르알콕시"는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 지니고; 순환 배열로 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 지니며; 탄소 원자 외에, N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 지니는 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 제한 없이 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 및 페나지닐을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 융합되고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리상에 있는 그룹을 포함한다. 제한되지 않는 예는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"는 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"와 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 임의의 이 용어들은 치환되거나 치환되지 않는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭 라디칼"은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 외에 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤태로원자로서, 질소 및 황 헤테로 원자가 산화되거나 산화되지 않고, 질소 원자가 4원화되거나 4원화되지 않는 헤태로원자를 가지고 있는 안정한 5- 내지 7- 원 모노사이클릭 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 부분을 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 있는 측쇄기에 부착될 수 있고, 임의의 고리 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 제한 없이 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 또한 비-방향족 헤테로원자-함유 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리, 예를 들어 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 융합되는 그룹으로서, 라디칼 또는 부착 지점이 비 방향족 헤테로원자-함유 고리상에 있는 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹으로서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분이 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 고리 원자 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 부분을 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같이, 용어 "부분적으로 불포화된"은 하나 또는 다중 불포화 부위를 가지는 고리를 포함할 것을 의도하지만, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"는 치환이 안정 또는 화학적으로 실행할 수 있는 화합물을 야기한다면, 지시된 부분의 하나 이상의 수소 원자가 교환되는 것을 의미한다. 안정 화합물 또는 화학적으로 실행할 수 있는 화합물은 40℃ 이하의 온도에서, 습기 또는 다른 화학 반응성 조건이 없는 곳에서, 1주일 이상 동안 유지되는 경우에 화학적 구조가 실제로 바뀌지 않는 화합물, 또는 본 발명의 합성 방법에 유용할 정도로 충분히 긴 완전성을 유지하는 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 관용어 "하나 이상의 치환기"는 안정성 및 화학적 실행가능성에 대한 상기 조건이 충족된다면, 유용할 수 있는 결합 부위의 수에 기초하여 하나 내지 최대 수의 가능한 치환기와 같은 다수의 치환기를 지칭한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등을 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등에 있는 헤테로아릴을 포함) 그룹은 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자에 있는 적합한 치환기의 예는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2를 포함한다. 각 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 질소 원자와 함께 합쳐진, 같은 질소 원자에 있는 두 개의 R+는 질소 외에 N, O, 및 S로부터 선택된 0-2 고리 헤테로원자를 가지는 5-8 원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성한다. 각 R*는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹이다. 각 Ro은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 지방족 또는 아릴 그룹이다.
지방족 그룹은 또한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 포화된 탄소에 있는 적합한 치환기의 예는 제한 없이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소를 위한 상기 목록의 것들을 포함한다.
본 발명자는 보론 "에이트" 복합체의 루이스 산 촉진 재배열을 위한 이전에 기술된 방법을 특징짓는 빈틈없는 건조 장치, 용매, 및 시약의 요구는 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매의 사용에 의해 제거될 수 있음을 발견하였다. 주목할만한 것으로는, 이러한 용매의 사용은 수율 또는 순도의 저하 없이 반응이 수 킬로그램 규모에서 수행될 수 있다는 것이다. 본질적으로, 반응의 크기는 유용할 수 있는 제조 능력의 크기에 의해서만 제한될 뿐이다.
그래서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제조하기 위한 대규모 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R2는 수소, 이핵성(nucleofugic) 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이며;
R3는 이핵성 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나 R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10 원 고리를 형성한다.
상기 방법은
(a) 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계:
(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되는,
하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 조건 하에서 루이스 산과 접촉시키는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
Y는 이핵성 기이고;
M+은 양이온이다.
각 R1 내지 R5는 상기 정의된 바와 같다.
보론 "에이트" 복합체의 루이스 산 촉진 재배열을 위한 이전에 보고된 방법은 물과 충분히 혼화되기 쉬운 에테르 용매인 테트라하이드로푸란을 사용한다. 이 방법에서 완전히 건조된 장치, 용매 및 시약을 사용하는 것에 대한 실패는 부분입체이성질체 비율에 있어 치명적인 감소를 야기한다. 특히, 흡습성 루이스 산은 전형적으로 반응에 사용되기 직전에 화염 건조되어야 한다. 비록 습기에 민감한 반응을 수행하기 위한 기술이 당업자에게 익숙하고, 실험실 규모에서 일상적으로 실행되지만, 이러한 반응은 규모가 커지면 비싸지고 어려워진다.
더구나, 시도된 규모 키움의 이전 분야 방법은 종종 생성물 붕소산 에스테르 화합물의 분리 및 작업 중에 부분입체이성질체 비율에 더 큰 악화를 초래한다. [메테손(Matteson) 및 에르딕(Erdiik), Organometallics, 2:1083 (1983)]은 알파-할로붕소산 에스테르 생성물의 유리 할라이드 이온에의 노출은 알파-탄소 중심의 에피머화를 초래한다고 보고하고 있다. 이론에 제한되지 않고, 본 발명자는 에피머화가 특히 반응 작업 및/또는 후속하는 단계 중에 문제를 일으킨다고 믿는다. 예를 들어, 에피머화는 테트라하이드로푸란 용매를 제거하고 물에 혼화성이 없는 용매로 교체되는 반응 혼합물의 농축 중에 발생하는 것으로 여겨진다. 테트라하이드로푸란을 완전히 제거하는 것에 대한 실패는 또한 후속하는 수성 세척 중에 부정적으로 부분입체이성질체 비율에 영향을 미친다. 이 단계 중 생성물이 할라이드 이온에 노출되는 것은 피하기 어렵고, 특히 반응이 큰 규모로 수행되는 경우 더욱 그렇다.
본 발명자는 보론 "에이트" 복합체의 재배열은 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매에서 이롭게 수행된다는 것을 발견하였다. 이러한 용매의 사용은 큰 규모로 수행이 될지라도, 수성 세척 전에 용매 교환에 대한 필요성을 제거하고, 유기-용해성 생성물은 세척 중에 수성 할라이드 이온으로부터 효과적으로 보호된다. 바람직하게는 에테르 용매에서 물의 용해성은 약 5% w/w 미만, 더욱 바람직하게는 약 2% w/w 미만이다. 다양한 구체예에서, 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매는 반응 혼합물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상의 v/v를 구성한다.
에테르 용매는 바람직하게는 대규모 생산에서 일상적 사용에 적합한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대규모"는 약 5몰 이상의 하나 이상의 출발 물질을 활용하는 반응을 지칭한다. 바람직하게는, 대규모 방법은 적어도 약 10, 20, 50, 또는 100 몰의 하나 이상의 출발 물질을 활용한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "에테르"는 두 개의 탄소 원자에 부착되어 있는 산소 원자를 가지는 것으로 특징되는 화학적 화합물의 임의의 부류를 지칭한다. "에테르 용매"는 요망되는 반응 온도에서 액체 형태로 존재하는 에테르 화합물이고, 반응의 출발 물질 및/또는 생성물을 용해시킬 수 있는 에테르 화합물이다. 본 발명의 방법의 사용에 적합한 에테르 용매의 제한되지 않는 예는 3차-부틸 메틸 에테르, 3차-부틸 에틸 에테르, 3차-아밀 메틸 에테르, 및 이소프로필 에테르를 포함한다.
한 구체예에서, 반응 혼합물은 추가로 배위 결합하는 공용매를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매는 충분히 배위되며, 배위 결합하는 공용매는 불필요하다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "배위 결합하는 공용매" 및 "배위 용매"는 루이스 산을 배위시킬 수 있고 반응의 이온 성분을 용매화시킬 수 있는 용매를 지칭한다. 방해된 에테르 용매, 예를 들어 3차-부틸 메틸 에테르는 불충분하게 배위하고 바람직하게 배위 결합하는 공용매와 함께 사용된다. 본 발명의 실시에 사용하기 적합한 배위 결합하는 공용매의 제한 없는 예는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 및 이의 혼합물이다.
몇몇 구체예에서, 반응 혼합물은 약 5% 또는 약 10% v/v 이상의 배위 결합하는 공용매를 포함한다. 바람직하게는 반응 혼합물에 존재하는 물에 섞일 수 있는 배위 결합하는 공용매의 양은 반응 또는 작업 중에 상 분리를 방해할 정도로 크지 않다. 다양한 구체예에서, 배위 결합하는 공용매는 약 20%, 약 15%, 또는 약 10% v/v 이하의 반응 혼합물을 구성한다.
상기 사용된 바와 같이, 용어 "이핵성(nucleofugic)"은 본 방법의 재배열 조건 하에서 친핵성 치환이 가능한 임의의 그룹을 지칭한다. 이러한 이핵성 기는 당업계에 알려져 있다. 바람직하게는 이핵성 기는 할로겐, 더욱 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다. 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물로 전환하는 재배열 반응의 과정에서, 이핵성 기 Y는 Y-로 방출된다. 예를 통해서, Y가 클로로인 경우에, 클로라이드 이온은 단계(b)에서 방출된다.
변수 M+는 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체에 있는 음극으로 하전된 4가 붕소 원자를 위한 임의의 양이온 반대이온이다. 몇몇 바람직한 구체예에서, M+은 Li+, Na+, 및 K+로 구성되는 군으로부터 선택된다. 당업자는 염 M+Y-이 단계(b)의 재배열 반응에서 부산물로서 형성된다는 것을 인식할 것이다.
변수 R1은 바람직하게는 좋은 이동성 특성을 가진 그룹이다. 몇몇 구체예에서, R1은 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 또는 (C6-10 아릴)(C1-6 지방족)이고, 임의의 이 그룹은 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 구체예에서, R1은 C1-4 지방족, 특히 이소부틸이다.
변수 R2는 바람직하게는 수소, 이핵성 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 또는 (C6-10 아릴)(C1-6 지방족) 그룹이다. 변수 R3은 바람직하게는 이핵성 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 또는 (C6-10 아릴)(C1-6 지방족) 그룹이다. 당업자는 작용성 치환기가 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체의 형성을 방해하지 않는다면, 작용성 치환기가 임의의 R1, R2, 또는 R3에 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 구체예는 R3가 이핵성 기인 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 하기된 바와 같이 알파-아미노붕소산 에스테르 및 산 화합물을 포함하는 알파-치환 붕소산 에스테르 및 산 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 특정 바람직한 구체예에서, R3는 이핵성 기이고 R2는 수소이다.
변수 R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있다. 몇몇 구체예에서, R4 및 R5는는 직접적으로 연결되고, 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 합쳐진 R4 및 R5는 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가질 수 있는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10 원 고리를 형성한다. 몇몇 구체예에서, 고리는 5- 또는 6-원 고리, 바람직하게는 5 원 고리이다.
특히 본 발명은 R4 및 R5가 직접 연결되거나 함께 키랄 부분인 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체의 루이스 산 촉진 재배열에 이롭다. 본 발명의 한 구체예에는 R1, R2, 및 R3를 가지고 있는 탄소 원자가 키랄 중심인 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하기 위한 이러한 키랄 보론 "에이트" 복합체의 재배열에 관한 것이다. 재배열 반응은 바람직하게는 R4-R5 키랄 부분에 의한 높은 정도의 입체 방향(stereodirection)으로 진행되어 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해 약 96:4 이상의 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에 부분입체이성질체 비율을 가지는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 부분입체이성질체 비율은 약 97:3 이상이다.
용어 "입체이성질체", "거울상이성질체", "부분입체이성질체", "에피머", 및 "키랄 중심"은 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 각각의 의미에 따라 본원에 사용되었다. 따라서, 입체이성질체는 같은 원자 접속 가능성을 가지지만, 원자의 공간적 배열에서 차이가 있는 화합물이다. 거울상이성질체는 거울 이미지 관계를 가지는, 다시 말해, 모든 대응 하는 키랄 중심에 입체화학적 배열이 반대인 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 하나 초과의 키랄 중심을 가지는 입체이성질체로서, 대응하는 키랄 중심의 하나 이상 그러나 전부는 아닌 입체화학적 배열이 반대라는 점에서, 서로 다른 입체이성질체이다. 에피머는 오직 하나의 키랄 중심에서 입체화합적 배열이 다른 부분입체이성질체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분입체이성질체 비율"은 같은 분자에 있는 제 2의 키랄 중심에 비해, 하나의 키랄 중심에서 입체화학적 배열이 다른 부분입체이성질체 사이의 비율을 지칭한다. 예를 통하여, 두 키랄 중심을 가진 화학적 구조는 4개의 가능한 입체이성질체, R*R, R*S, S*R, 및 S*S를 제공하며, 여기서 별표는 각 입체이성질체에 있는 대응하는 키랄 중심을 표시한다. 입체이성질체의 이러한 혼합물을 위한 부분입체이성질체 비율은 하나의 부분입체이성질체 및 이의 거울상이성질체의 다른 부분입체이성질체 및 이의 거울상이성질체에 대한 비 = (R*R+S*S):(R*S+S*R)이다.
당업자는 추가적 입체이성질체가 둘 초과의 키랄 중심을 가지는 경우에 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "부분입체이성질체 비율"이 2개의 키랄 중심을 가지는 화합물에 대해서 같이 다중 키랄 중심을 가진 화합물에 대하여도 동일한 의미이다. 따라서, 용어 "부분입체이성질체 비율"은 특정 키랄 중심에서 R*R 또는 S*S 배열을 가지는 모든 화합물의 특정 키랄 중심에 R*S 또는 S*R 배열을 가지는 모든 화합물에 대한 비를 지칭한다. 편의를 위해, 이 비는 제 2 특정 키랄 중심에 비해 별표 탄소에서 부분입체이성질체 비율로 본원에서 지칭된다.
부분입체이성질체 비율은 특정 키랄 중심에 다른 상대적 입체화학적 배열을 가지는 부분입체이성질체 화합물들을 구별하기에 적합한 임의의 분석적 방법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 방법은 제한 없이 핵자기공명(NMR), 가스 크로마토그래피(GC), 및 고성능 액체 크로마토그래피(BPLC) 방법을 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 한 구체예는 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해 약 96:4 이상의 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에 부분입체이성질체 비율을 가지는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 방법을 지칭한다. 당업자는 R4-R5 키랄 부분이 그 자체에 하나 초과의 키랄 중심을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. R4-R5가 하나 초과의 키랄 중심을 가지는 경우, 바람직하게는 높은 부분입체이성질체의 순도를 가지고, R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에 있는 부분입체이성질체 비율은 R4-R5에 있는 임의의 키랄 중심 하나에 대해 측정될 수 있다.
본 발명의 방법에서, R4-R5 키랄 부분은 바람직하게는 높은 수준의 거울상이성질체의 순도를 가진다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "거울상이성질체의 순도"는 총량의 백분율로서 표현되는, 주 거울상이성질체(major enantiomer)가 부 거울상이성질체(minor enantiomer)를 초과하는 양인 "거울상이성질체의 초과량"를 의미하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, R4-R5 키랄 부분은 약 98% 이상, 더욱 바람직하게는 약 99% 이상, 더욱더 바람직하게는 약 99.5% 이상, 및 가장 바람직하게는 99.9%의 거울상이성질체의 순도를 가진다.
R4-R5 키랄 부분이 매우 높은 거울상이성질체의 순도를 가지는 경우, R1, R2, R3를 가지는 탄소 원자에 부분입체이성질체 비율은 그 중심에 에피머 비율, 다시 말해, 부분입체이성질체 비율≒(R*R):(S*R) 또는 (R*S):(S*S)≒(R*):(S*)에 가까워진다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에피머 비율"은 주어진 키랄 중심에 하나의 절대적 입체화학적 배열을 가지는 생성물의 대응하는 키랄 중심에 그 반대의 절대적 입체화학적 배열을 가지는 생성물에 대한 비를 지칭한다. 바람직하게는, 생성물은 모든 다른 대응하는 키랄 중심에 동일한 입체화학적 배열을 가진다. 그러므로, 한 구체예에서, 발명은 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하기 위한 화학식(II)의 키랄 보론 "에이트" 복합체의 재배열에 관한 것으로, 여기서, R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에 에피머 비율은 약 96:4 이상, 더욱 바람직하게는 약 97:3 이상이다.
본 발명의 실시에 사용되기 적합한 루이스 산은 이핵성 기과 복합체를 형성하여 R1의 이동으로 치환을 가속할 수 있는 것이다. 바람직하게는, 루이스 산은 추가적으로 붕소에 붙어있는 산소 원자와 배위결합할 수 있다. 적합한 루이스 산의 제한되지 않는 예는 브롬화아연, 염화아연, 브롬화철, 및 염화철을 포함한다. 특정 바람직한 구체예에서, 루이스 산은 염화아연이다.
바람직하게는 접촉 단계는 낮은 온도에서 수행되지만, 주위 또는 증가된 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도의 선택은 주로 사용되는 루이스 산뿐만 아니라 R1 부분의 이동 정도에 의존할 것이다. 당업자는 사용되는 반응 조건의 견지에서 적합한 온도를 선택할 수 있을 것이다.
몇몇 구체예에서, 접촉 단계는 적어도 약 -100℃, -78℃, 또는 -60℃의 반응 온도에서 수행된다. 몇몇 구체예에서, 접촉 단계는 약 80℃, 40℃, 또는 30℃ 이하의 반응 온도에서 수행된다. 이러한 높고 낮은 온도를 포함하는 임의의 범위는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 바람직하게는, 접촉 단계는 약 -100℃ 내지 약 80℃, 약 -70℃ 내지 약 40℃, 약 -60℃ 내지 약 30℃, 또는 약 -50℃ 내지 약 30℃의 범위의 반응 온도에서 수행된다. 특정 바람직한 구체예에서, 접촉 단계는 낮은 온도, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 -30℃의 범위의 온도에서 시작되고, 그 다음에 반응 혼합물은 따뜻한 온도, 바람직하게는 주위 온도가 되도록 둔다.
놀랍게는, 본 발명의 방법은 바로 그 재배열 반응 중에 물의 존재를 피하기 위한 특별한 예방책을 요구하지 않는다. 몇몇 구체예에서, 습성 루이스 산이 사용되고, 부분입체이성질체 비율에서의 저하를 최소화한다. 루이스 산에 관하여 사용될 때, 용어 "습성"은 루이스 산의 물의 함량이 약 100, 200, 500, 또는 1,000 ppm 초과임을 의미한다. 주목할 만하게는, 루이스 산조차도 부분입체이성질체 비율에 악 영향을 주지 않고 수용액의 형태로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
그래서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 방법은
(a) 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체 및
(i) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
(ii) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 용액을 제공하는 단계;
(b) 물을 포함하는 루이스 산 용액 및 루이스 산을 단계(a)의 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.
몇몇 다른 구체예에서, 루이스 산 용액은 테트라하이드로푸란 및 루이스 산을 포함한다.
따라서, 이전 분야 방법에서와 같지 않게, 본 발명의 방법은 쉽게 대규모 생산에 적용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 약 5, 10, 20, 50, 100, 500, 또는 1000 몰 이상의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물를 제공하는 조건 하에서 루이스 산과 접촉된다. 본 발명은 본원에서 기재된 바와 같이 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물 및 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 바람직하게는 조성물은 약 5, 10, 20, 50, 100, 500, 또는 1000 몰 이상의 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, R4 및 R5은 함께 키랄 부분이고, 조성물에 존재하는 화학식(I)의 화합물은 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해, R1, R2, 및 R3을 가지는 탄소 원자에 약 96:4 이상의 부분입체이성질체 비율을 가진다.
바람직하게는 반응 작업은 수용액으로 반응 혼합물을 세척하고, 용매의 제거에 의해 세척된 반응 혼합물을 농축시켜 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 잔여물을 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 잔여물은 약 5, 10, 20, 50, 100, 500, 또는 1000 몰 이상의 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함한다. R4-R5이 키랄 부분인 이러한 구체예에서, 잔여물에 존재하는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물은 바람직하게는 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에 약 96:4 이상의 부분입체이성질체 비율을 가진다. 더욱 바람직하게는, 부분입체이성질체 비율은 약 97:3 이상이다.
화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체는 임의의 알려진 방법에 의해 제조될 수 있지만, 하기 화학식(III)의 붕소산 에스테르와 하기 화학식(IV)의 시약과의 반응에 의해 제조된다:
상기 식에서, M+, Y, 및 R1 내지 R5 각각은 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 위해 상기 정의된 바와 같다. 몇몇 구체예에서, 반응은 약 -100℃, -78℃, 또는 -60℃ 이상의 반응 온도에서 수행된다. 몇몇 구체예에서, 반응은 약 0℃, -20℃, 또는 -40℃ 이하의 반응 온도에서 수행된다. 이러한 높고 낮은 온도를 포함하는 임의의 범위는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 바람직하게는 반응은 약 -100℃ 내지 약 0℃, 약 -78℃ 내지 약 -20℃, 또는 약 -60℃ 내지 약 -40℃의 반응 온도에서 수행된다. 몇몇 구체예에서, 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체는 물에 대해 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매를 포함하는 용액에서 제조되고, 반응 혼합물은 루이스 산으로 직접 처리되어 화학식(I)의 붕소 에스테르 화합물의 재배열을 초래한다.
몇몇 구체예에서, 화학식(IV)의 시약은 동일반응계내에서 형성된다. 이러한 구체예는
(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식(III)의 붕소산 에스테르 및 화학식(V)의 화합물을 포함하는 용액을 제공하는 단계;
(ii) 입체적 장애 강염기로 용액을 처리하여 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 형성하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R2 및 R3는 화학식(IV)의 시약을 위해 상기 정의된 바와 같다.
몇몇 구체예에서, 입체적 장애 염기는 화학식 M2N(R#)2의 알칼리 금속 디알킬아미드 염기이며, 여기서 M2는 Li, Na, 또는 K이고, 각 R#는 독립적으로 분지형 또는 고리형 C3-6 지방족이다. 화학식(IV)의 시약의 동일반응계내 형성은 화학식(IV)의 시약의 불안정성 때문에 Y가 이핵성 기인 이러한 구체예에서 특별하게 이롭다.
화학식(III)의 붕소산 에스테르는 임의의 알려진 방법에 의해 제조될 수 있지만, 대응하는 붕소산 화합물, 예를 들어 [Brown et al., Organometallics, 2: 1311-1316 (1983)]에 기재된 방법에 의한 화합물의 에스테르화에 의해 제조된다. 화학식(III)의 사이클릭 붕소산 에스테르는 바람직하게는
(a) (i) 화학식 R1-B(OH)2의 붕소산 화합물;
(ii) 함께 합쳐져 있는 R4 및 R5는 2-5개의 탄소 원자 및 O, N, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 연결 사슬인 화학식 HO-R4-R5-OH의 화합물; 및
(iii) 물과 공비 혼합물을 형성하는 유기 용매를 포함하는,
용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 물의 공비의 제거로 환류하며 가열하는 단계에 의해 제조된다.
R4 및 R5에 대하여 사용된 바와 같이, "연결 사슬"은 R4 및 R5에 붙어 있는 산소 원자를 연결하는 원자의 가장 짧은 선형 사슬을 지칭한다. 연결 사슬은 임의의 사슬 원자에서 치환되거나 치환되지 않고, 하나 이상의 사슬 원자는 또한 스피로, 융합, 또는 선형 연결 사슬을 가교하는 고리 시스템의 부분을 형성할 수 있다. 예에 의해, 제한됨이 없이, 몇몇 구체예에서, 화학식 HO-R4-R5-OH의 화합물은 하기 구조를 가지는 피난디올이다:
이러한 구체예에서, 연결 사슬 R4-R5은 바이사이클로[3.1.1]헵탄 고리 시스템의 한 측면 및 메틸기로 치환되거나 치환되지 않는 것 중 하나를 함께 형성하는 두 개의 탄소 원자를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 화학식 HO-R4-R5-OH의 화합물은 키랄 디올이고, 바람직하게는 높은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 순도를 가지는 것이다. 당업자는 몇몇 구체예에서 화학식 HO-R4-R5-OH의 화합물은 키랄 보조로서 사용되어 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소에 입체화학적 배열을 이끈다는 것을 인식할 것이다. 유기 합성에서 키랄 보조로서 유용한 키랄 디올은 당업계에 잘 알려져 있다. 제한되지 않는 예는 2,3-부탄디올, 바람직하게는 (2R,3R)-(-)-2,3-부탄디올 또는 (2S,3S)-(+)-2,3-부탄디올; 피난디올, 바람직하게는 (1R,2R,3R,5S)-(-)-피난디올 또는 (1S,2S,3S,5R)-(+)-피난디올; 1,2-사이클로펜탄디올, 바람직하게는 (1S,2S)-(+)-트랜스-1,2-사이클로펜탄디올 또는 (1R,2R)-(-)-트랜스-1,2-사이클로펜탄디올; 2,5-헥산디올, 바람직하게는 (2S,5S)-2,5-헥산디올 또는 (2R,5R)-2,5-헥산디올; 1,2-디사이클로헥실-1,2-에탄디올, 바람직하게는 (1R,2R)-1,2-디사이클로헥실-1,2-에탄디올 또는 (1S,2S)-1,2-디사이클로헥실-1,2-에탄디올; 하이드로벤조인, 바람직하게는 (S,S)-(-)-하이드로벤조인 또는 (R,R)-(+)-하이드로벤조인; 2,4-펜탄디올, 바람직하게는 (R,R)-(-)-2,4-펜탄디올 또는 (S,S,)-(+)-2,4-펜탄디올; 에리트론산 γ-락톤, 바람직하게는 D-에리트론산 γ-락톤을 포함한다. 탄수화물, 예를 들어 1,2,5,6-대칭적으로 보호된 만니톨은 또한 키랄 디올로서 사용될 수 있다.
에스테르화 반응에 사용되기에 적합한 유기 용매의 제한되지 않는 예는 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 및 이의 혼합물을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 유기 용매는 에테르 용매, 바람직하게는 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매이다. 특정 바람직한 구체예에서, 에스테르화 반응은 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매에서 수행되고, 화학식(III)의 붕소산 에스테르를 포함하는 생성물 용액은 붕소산 에스테르의 분리 없이 다음 단계에 직접 사용된다.
상기 진술된 바와 같이, 첫 번째로 본 발명의 방법은 부분입체이성질체 비율에 큰 저하 없이 대규모 반응의 작업에 허용된다. 그래서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 약 5, 10, 20, 50, 100, 500, 또는 1000 몰 이상의 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R2는 수소, 이핵성 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이며;
R3는 이핵성 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10 원 키랄 고리를 형성하며;
여기서, R1, R2, 및 R3에 부착되어 있는 탄소 원자는 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해 약 96:4 이상, 바람직하게는 약 97:3 이상의 부분입체이성질체 비율을 가지는 키랄 중심이다.
R1 내지 R3를 위한 바람직한 변수는 상기 언급된 바와 같다. 바람직하게는, 용매는 본 발명의 이러한 측면에 따라 조성물의 약 30% w/w, 20% w/w, 10% w/w, 또는 5% w/w 미만을 구성한다. 몇몇 구체예에서, 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물은 조성물의 약 70% w/w, 80% w/w, 90% w/w, 또는 95% w/w 이상을 구성된다.
한 구체예는
(a) R3은 클로로임;
(b) 붕소산 에스테르 화합물 (I)는 
또는 
임;
(c) R2는 수소임; 및
(d) R1는 C1 -4 지방족인 특정 중 하나 이상이 존재하는 상기 언급된 조성물에 관한 것이다.
조성물에 존재하는 모든 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물은 단일 배치 운전에서 생성될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "배치 운전"은 각 단계의 방법이 단지 한 번씩 수행되는 합성 방법의 실행을 지칭한다. 바람직하게는, 조성물에 존재하는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물은 본 발명의 첫 번째 일면에 따라 단일 배치 운전의 방법에서 제조된다. 당업자는 대규모 방법의 단일 배치 운전에 의한 생성물의 주어진 양의 제조는 더욱 효과적이고 작은 규모의 방법의 반복되는 실행에 의한 생성물의 같은 양의 제조보다 더욱 균일한 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다.
R3가 이핵성 기인 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물은 알파-아미노붕소산 에스테르 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다. 그래서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 바람직하게 하기 단계를 포함하는 공정에 의해 알파-아미노붕소산 에스테르를 제조하는 대규모 공정을 제공한다:
(a) 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;
(b) (i) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
(ii) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되는,
하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 조건 하에서 루이스 산과 접촉시키는 단계;
(c) 화학식 M1-N(G)2의 시약으로 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 처리하여 화학식 M1-R3의 부산물 및 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고, 각 G는 개별적으로 또는 함께 아미노기 보호기이다); 및
(d) G 기를 제거하여 하기 화학식(VII)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R2는 수소이며;
R3는 이핵성 기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10 원 고리를 형성하며;
G는 상기 정의된 바와 같고;
Y는 이핵성 기이며;
M+은 양이온이다.
몇몇 구체예에서, 단계(c)에서, 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약으로 처리하며, 여기서 M1은 알칼리 금속이고 각 R6은 독립적으로 알킬, 아르알킬, 및 아릴으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 아르알킬의 아릴부분이 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물의 화학식 M1-N(G)2의 시약과의 반응은 바람직하게는 약 -100℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 약 25℃, 및 더욱 바람직하게는 약 -30℃ 내지 약 0℃ 범위의 반응 온도에서 수행된다. 몇몇 구체예에서, R3는 할로, 바람직하게는 클로로이고, M1은 Li이다 화학식(VIII)의 생성물의 분리를 촉진하기 위해, 반응 혼합물은 바람직하게는 부산물 M1-R3은 낮은 용해성을 가지는 유기 용매를 포함한다. 적절한 유기 용매의 제한되지 않는 예는 메틸사이클로헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 및 톨루엔을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 단계(c)는 반응 혼합물을 여과하여 M1-R3을 제거하고 화학식(VIII)의 화합물을 포함하는 여과물을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 바람직하게는, 그 여과물은 단계(d)에서 직접 사용된다.
반응 혼합물이 부산물 M1-R3가 낮은 용해성을 가지는 유기 용매를 포함하는 이러한 구체예에서, 반응 혼합물은 부산물 M1-R3가 높은 용해성을 가지는 용매를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 부산물 M1-R3이 높은 용해성을 가지는 용매는 바람직하게는 반응 혼합물의 여과 전에 제거된다. 예에 의해서, 이러한 구체예에서, 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약은 테트라하이드로푸란을 포함하는 용액으로서 반응 혼합물에 첨가된다. 이러한 구체예에서, 단계(c)는 바람직하게는 반응 혼합물을 여과하기 전에 테트라하이드로푸란을 제거하는 것을 추가로 포함한다.
당업자는 화학식(VIII)의 화합물에 있는 보호기 G를 제거, 예를 들어, 수성 가수분해 또는 산 처리하기 위해 사용될 수 있는 다양한 방법에 대해 인식할 것이다. 화학식(VII)의 생성물 알파-아미노붕소산 에스테르는 낮은 안정성을 가지고, 바람직하게는 즉시 유도체화되거나[(Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981))], 산 부가염으로서 분리된다. 몇몇 구체예에서, 단계(d)는 화학식(VIII)의 화합물을 산으로 처리하고, 산 부가염으로서 화학식(VII)의 화합물을 분리하는 것을 포함한다. 특정 바람직한 구체예에서, 산은 트리플루오로아세트산이고, 화학식(VII)의 화합물은 트리플루오로아세트산 부가염으로서 분리된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법은 특히 알파 탄소가 키랄 중심인 화학식(VII)의 알파-아미노붕소산 에스테르 화합물을 제조하는데 매우 적합하다. 따라서, 본 발명의 한 구체예는 하기 화학식(VIIa) 또는 (VIIb)의 알파-아미노붕소산 에스테르 화합물 또는 이들의 산 부가염을 제조하기 위한 대규모 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 하기 화학식(IIa) 또는 (IIb)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;
(b) (i) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
(ii) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되는,
하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 보론 "에이트" 복합체를 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 붕소산 에스테르를 제공하는 조건 하에서 루이스 산과 접촉시키는 단계;
(c) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(G)2의 시약으로 처리하여 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고, 각 G는 아미노기 보호 부분이다); 및
(d) G 기를 제거하여 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R1은 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;
R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 키랄 사이클릭 붕소산 에스테르를 형성하며;
R2는 수소이고;
R3는 이핵성 기이며;
Y는 이핵성 기이고;
M+는 양이온이며,
G는 상기 정의된 바와 같다.
Y, M+, R1 내지 R5, 및 G를 위한 바람직한 변수는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물은 바람직하게는 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 비해 약 96:4 이상, 더욱 바람직하게는 약 97:3 이상의 알파-탄소에 부분입체이성질체 비율을 가진다.
화학식(VII)의 알파-아미노붕소산 에스테르 화합물은 펩티딜 붕소산 에스테르 화합물의 제조를 위한 유용한 합성 중간체이다. 그래서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 화학식(VII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 결합하는 것을 추가로 포함하여 하기 화학식(X)의 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
P1은 아미노기 차단 부분이고,
R7는 수소, C1 - 10지방족, 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 10아릴, 또는 C1 - 6지방족-R8으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R8는 알콕시, 알킬티오, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 기, 및 보호되거나 보호되지 않은 아미노, 하이드록시, 및 구아니디노 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 OH 또는 이탈기이며;
각 R1, R4, 및 R5은 상기 정의된 바와 같다.
이탈기 X는 화학식(VII)의 화합물의 알파-아미노기에 의해 친핵성 치환이 가능한 임의의 군이다. 몇몇 구체예에서, 부분 -C(O)-X은 O-(N-하이드록시 숙신이미드)에스테르와 같이 활성화된 에스테르이다. 몇몇 구체예에서, 활성화된 에스테르는 X가 OH인 화학식(IX)의 화합물을 시약이 결합되어 있는 펩티드와 접촉시킴에 의해 동일반응계내에서 생성된다. 시약이 결합되어 있는 적합한 펩티드의 예는 제한 없이 카르보디이미드 시약, 예를 들어, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC); 포스포늄 시약, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약); 및우로늄 시약, 예를 들어, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 포함한다.
당업자는 또한 이전 탈보호 단계 없이 실릴 보호 아민의 직접 결합이 허용되는 과정을 인식할 것이다. 이러한 과정에서, 실릴 기는 결합 반응 조건 하에서 동일반응계내에서 제거된다. 그래서, 본 발명의 몇몇 구체예에서, 화학식(VIII)의 화합물을 동일반응계내에서 (R6)3Si 기를 제거하고 화학식(X)의 화합물을 형성하는 조건 하에서 화학식(IX)의 화합물과 접촉시킨다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "아미노-기 차단 부분"은 아미노기, 특별하게는 펩티드 또는 아미노 산의 N-말단 아미노기를 유도체화하기 위해 사용된 임의의 그룹을 지칭한다. 용어 "아미노-기 차단 부분"은 제한되지는 않지만, 유기 합성, 특별하게는 펩티드 합성에 공통적으로 사용되는 보호기를 포함한다. 예를 들어, [Gross and Mienhoffer, eds., The Peptides, Vol. 3, Academic Press, New York, 1981, pp. 3-88; Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999]이 참조된다. 그러나, 다르게 특정되지 않는다면, 아미노-기 차단 부분이 쉽게 쪼개질 수 있을 필요가 없다. 아미노-기 차단 부분은, 예를 들어, 알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 및 설포닐 부분을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 아미노-기 차단 부분은 아미노산 또는 펩티드, 또는 이의 유도체 또는 유사물로부터 얻어진 아실 부분이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 자연적 발생 및 비자연적 아미노산 둘 모두를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 아미노 산 또는 펩티드의 "유도체"는 N-말단 또는 곁사슬에 있는 작용기, 예를 들어, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 또는 구아니디노 기가 차단기로 변경된 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 아미노 산 또는 펩티드의 "유사물"은 변경된 주사슬 또는 곁사슬을 포함하는 것이다. 용어 "펩티드 유사물"은 하나 이상의 입체중심이 거꾸로 되고, 하나 이상의 펩티드 결합이 펩티드 동배체로 교체되는 펩티드를 포함하는 것으로 의도된다.
몇몇 구체예에서, P1은 절단 가능한 보호기이다. 절단 가능한 보호기의 예는 제한 없이 이실 보호기, 예를 들어, 포르밀, 아세틸(Ac), 숙시닐(Suc), 또는 메톡시숙시닐(MeOSuc), 및 우레탄 보호기, 예를 들어, 3차-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 또는 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)을 포함한다.
몇몇 이러한 구체예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 추가로
(f) 보호기 P1을 제거하여 하기 화학식(XI)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계; 및
(g) 하기 화학식(XI)의 화합물을 화학식 P2-X의 시약과 결합시켜 하기 화학식(XII)의 화합물 형성하는 단계(여기서, P2는 아미노기 차단 부분이고, X는 이탈기이다)를 추가로 포함한다:
상기 식에서,
R1, R4, R5, R7, P1 및 P2 각각은 상기 정의된 바와 같다. 당업자는 P2가 아실기, 예를 들어, 아미노산 또는 펩티드, 또는 이들의 유사물 또는 유도체로부터 얻어지는 아실 부분인 이러한 구체예에서, 이탈기 X는 화학식(IX)의 화합물을 위해 상기 논의된 바와 같이 동일반응계내에서 생성될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
화합물 (X) 및 (XII)의 각각에서, 붕소산 부분은 붕소산 에스테르로서 보호된다. 요망된다면, 붕소산 부분은 당업계에 알려진 방법에 의해 탈보호될 수 있다. 바람직하게는, 붕소산 부분은 이상(biphasic) 혼합물에 에스테르교환에 의해 탈보호된다. 더욱 바람직하게는, 붕소산 탈보호 단계는
(i) 화학식(X) 또는 (XII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8탄화수소 용매, 및 무기산 수용액을 포함하는 이상 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 이상 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (Xa) 또는 (XIII)의 대응하는 탈보호된 붕소산 화합물을 제공하는 단계;
(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및
(iv) 화학식 (Xa), (XIII)의 화합물, 또는 이들의 붕소산 무수물을 유기 용매 속으로 추출하는 단계를 포함한다:
단계(i)에서 유기 붕소산 수용체는 바람직하게는 지방족, 아릴, 또는 아르(지방족)붕소산이다. 몇몇 구체예에서, 붕소산 수용체는 페닐붕소산, 벤질붕소산, 부틸붕소산, 펜틸붕소산, 헥실붕소산, 및 사이클로헥실붕소산으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 붕소산 수용체는 이소부틸붕소산이다. 몇몇 구체에에서, 붕소산 수용체는 선택되어 화학식(III)의 붕소산 에스테르 화합물이 탈보호 반응의 부산물로서 형성된다. 화학식(III)의 붕소산 에스테르 화합물은 그 다음에 상기 언급된 방법 중 또 다른 배치 운전에서 사용될 수 있다. 이러한 구체예에서, 부분 R4-R5은 효과적으로 재순환되고, 이는 R4-R5가 비싼 키랄 부분이라면, 특히 이로울 수 있다.
생성물의 순도를 높이기 위해, 화학식 (Xa) 또는 (XIII)의 화합물을 포함하는 수성층은 바람직하게는 세척되어 추출 단계(iv) 전에 중성 유기 불순물을 제거한다. 이러한 구체예에서, 단계(iii)는 바람직하게는
(1) 용매 층을 분리하는 단계;
(2) 수성 층을 염기성 pH로 조정하는 단계;
(3) 수성 층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및
(4) 수성 층을 약 6 미만의 pH로 조정하는 단계를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제 볼테조미브를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하기 위한 대규모 방법을 제공한다:
방법은
(a) 하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;
(b) (i) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
(ii) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되는,
하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 조건 하에서 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시키는 단계;
(c) 화학식 M1-N(G)2의 시약으로 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 처리하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고 각 G는 개별적으로 또는 함께 아미노기 보호기이다);
(d) G 기를 제거하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계;
(e) 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XIX)의 화합물과 결합시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 보호기 P1을 제거하여 하기 화학식(XXI)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계;
(g) 하기 화학식(XXI)의 화합물을 하기 화학식(XXII)의 시약과 결합하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 형성하는 단계;
(h) 붕소산 부분을 탈보호하여 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
M+은 알칼리 금속이고,
P1은 절단 가능한 아미노기 보호 부분이며;
X는 OH 또는 이탈기이고;
R3는 이핵성 기이며;
Y는 이핵성 기이다.
몇몇 구체예에서, 상기 방법은 하기 특징 (1)-(5) 중 하나 이상에 의해 특정된다. 특정 바람직한 구체예에서, 방법은 하기 모든 5개의 특징 (1)-(5)에 의해 특징된다.
(1) 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체에서, R3 및 Y 둘 다 클로로이다.
(2) 결합 단계(e)는
(i) 화학식(XVIII)의 화합물을 화학식(XIX)의 화합물과 결합하는 단계(여기서, X는 디클로로메탄 내 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 삼차 아민의 존재하에서 OH이다);
(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및
(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함한다.
(3) 보호기 제거 단계(f)는
(i) 에틸 아세테이트에서 화학식(XX)의 화합물을 HCl로 처리하는 단계;
(ii) 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계; 및
(iii) 화학식(XXI)의 화합물을 이의 HCl 부가염으로서 결정화에 의해 분리하는 단계를 포함한다.
(4) 결합 단계(g)는
(i) 화학식(XXI)의 화합물을 디클로로메탄 내 TBTU 및 삼차 아민의 존재 하에서 2-피라진-카르복실산과 결합하는 단계;
(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및
(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함한다.
(5) 붕소산 탈보호 단계(h)는
(i) 화학식(XXIII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8탄화수소 용매, 및 무기산 수용액을 포함하는 이상 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 이상 혼합물을 교반하여 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및
(iv) 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이들의 붕소산 무수물을 유기 용매 속으로 추출하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계(h)(iii)는
(1) 용매 층을 분리하는 단계;
(2) 수성 층을 염기성 pH로 조정하는 단계;
(3) 수성 층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및
(4) 수성 층을 약 6 미만의 pH로 조정하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하기 위한 대규모 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(aa) (i) 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 화학식(XIX)의 화합물과 결합하는 단계(여기서, X는 디클로로메탄 내 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 삼차 아민의 존재 하에서 OH이다);
(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및
(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함하는,
하기 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 하기 화학식(XIX)의 화합물과 결합하여 하기 화학식(XX)의 화합물을 형성하는 단계;
(bb) (i) 하기 화학식(XX)의 화합물을 에틸 아세테이트에서 HCl로 처리하는 단계;
(ii) 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하는 단계;
(iii) 하기 화학식(XXI)의 화합물을 이의 HCl 부가염으로서 결정화에 의해 분리하는 단계를 포함하는,
보호기 P1을 제거하여 하기 화학식(XXI)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계;
(cc) (i) 하기 화학식(XXI)의 화합물을 디클로로메탄 내 TBTU 및 삼차 아민의 존재 하에서 2-피라진카르복실산과 결합시키는 단계;
(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및
(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함하는,
하기 화학식(XXI)의 화합물을 화학식(XXII)의 시약과 결합하여 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 형성하는 단계; 및
(dd) (i) 하기 화학식(XXIII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8 탄화수소 용매, 및 무기산 수용액을 포함하는 이상 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 이상 혼합물을 교반하여 하기 화학식(XIV)의 화합물 공급하는 단계;
(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및
(iv) 하기 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이들의 붕소산 무수물을 유기 용매 속으로 추출하는 단계를 포함하는,
붕소산 부분을 탈보호하여 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
P1은 절단 가능한 아미노기 보호 부분이고;
X는 OH 또는 이탈기이다.
바람직하게는, 단계(dd)(iii)는
(1) 용매 층을 분리하는 단계;
(2) 수성 층을 염기성 pH로 조절하는 단계;
(3) 수성 층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및
(4) 수성 층을 약 6 미만의 pH로 조정하는 단계를 포함한다.
상기 기재된 방법의 효율성은 단계를 짧게함에 의해, 예를 들어, 하나의 반응으로부터 얻어진 반응 혼합물 또는 작업 생성물 용액을 중간 생성물의 분리 없이 직접적으로 하기 반응으로 옮김에 의해 더욱 높아질 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, 단계(e)(iii) 또는 (aa)(iii)는 화학식(XX)의 화합물을 포함하는 에틸 아세테이트 용액을 제공하고, 에틸 아세테이트 용액은 단계(f) 또는 (bb)에서 보호기 P1을 제거하기에 효과적인 조건으로 직접적으로 처리된다. 몇몇 이러한 구체예에서, 보호기 P1은 불안정한 산 보호기, 예를 들어, 3차-부톡시카르보닐(Boc)이고, 단계(e)(iii) 또는 (aa)(iii)부터의 에틸 아세테이트 용액은 산으로 처리된다. 특정 바람직한 구체예에서, 단계(e)(iii) 또는 (aa)(iii)로부터의 에틸 아세테이트 용액은 공비혼합적으로 건조되고, 그 다음에 가스상 HCl로 처리된다.
탈보호 단계(f) 또는 (bb)가 무수 조건 하에서 수행되는 경우, 상기 기재된 바와 같이, 화학식(XXI)의 생성물은 반응 혼합물로부터 이의 HCl 부가염으로서 결정화에 의해 분리될 수 있다. 생성물 염의 결정은 n-헵탄과 같은 탄화수소 용매의 부가에 의해 증진된다. 몇몇 구체예에서, 반응 혼합물은 탄화수소 용매의 첨가 전에 부분적으로 농축된다. 본 발명자는 이러한 방법에서 화학식(XXI)의 화합물의 결정화가 결합 단계(e) 또는 (aa) 중에 형성될 수 있는 트리펩티드 불순물을 효과적으로 제거하는 것을 발견하였다. 이러한 불순물을 합성에 뒷 단계에서 제거하는 것은 어렵다.
방법의 추가적 단축은 결합 단계(g) 또는 (cc)로부터의 생성물 혼합물을 붕소산 부분 탈보호 단계(h) 또는 (dd) 속으로 이동시킴에 의해 가능하다. 바람직하게는, 결합 반응으로부터 유기 용매는 처음에 수성 세척을 촉진하기 위해 에틸 아세테이트로 교체된다. 탄화수소 용매로의 두 번째 용매 교환은 그 다음에 단계(g) 또는 (cc)로부터의 생성물 용액이 이상 붕소산 탈보호 단계(h) 또는 (dd)에 화학식(XXIII)의 화합물의 분리 없이 직접 사용될 수 있도록 한다.
대안적으로는, 더욱 집중적인 접근은 화학식(XIV)의 화합물의 합성을 위해 채택될 수 있다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하기 위한 대규모 방법을 제공한다:
상기 방법은
(a) 하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;
(b) (i) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 배위 결합하는 에테르 용매; 또는
(ii) 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매 및 배위 결합하는 공용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되는,
하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 조건 하에서 루이스 산과 접촉하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약으로 처리하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고, 각 R6은 독립적으로 알킬, 아르알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 또는 아르알킬의 아릴 부분은 치환되거나 치환되지 않는다);
(d) (R6)3Si 기를 제거하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이들의 산 부가염을 형성하는 단계;
(e') 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XIXa)의 화합물과 결합시켜 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 형성하는 단계;
(f') 붕소산 부분을 탈보호하여 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이들의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R3는 이핵성 기이고;
Y는 이핵성 기이며;
M+는 알칼리 금속이고;
X는 OH 또는 이탈기이다.
몇몇 구체예에서, 방법은 하기 특징 (1)-(3) 중 하나 이상에 의해 특징된다. 특정 바람직한 구체예에서, 방법은 하기 모든 세 개의 특징(1)-(3)에 의해 특징된다.
(1) 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체에서, R3 및 Y 둘 모두가 클로로이다.
(2) 결합 단계(e')가
(i) 화학식(XVIII)의 화합물을 화학식(XIXa)의 화합물과 결합시키는 단계(여기서, X는 디클로로메탄 내 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 삼차 아민의 존재 하에서 OH이다);
(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및
(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함한다. 그리고
(3) 붕소산 탈보호 단계(f')가
(i) 화학식(XXIII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8 탄화수소 용매, 및 무기산 수용액를 포함하는 이상 혼합물을 제공하는 단계;
(ii) 이상 혼합물을 교반하여 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및
(iv) 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이들의 붕소산 무수물을 유기 용매 속으로 추출하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계(f')(iii)는
(1) 용매 층을 분리하는 단계;
(2) 수성 층을 염기성 pH로 조정하는 단계;
(3) 수성 층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및
(4) 수성 층을 약 6 미만의 pH로 조정하는 단계를 포함한다.
상기 기재된 단계(h)(iv), (dd)(iv), 또는 (f')(iv)의 방법에서, 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이들의 붕소산 무수물은 바람직하게는 에틸 아세테이트 속으로 추출되고 헥산 또는 헵탄의 첨가에 의해 결정화된다. 몇몇 구체예에서, 방법은 화학식(XIV)의 화합물의 붕소산 무수물, 바람직하게는 하기 화학식(XXIV)의 삼합체 붕소산 무수물의 분리를 추가로 포함한다:
본 발명의 방법은 매우 높은 화학적 및 입체화학적 순도의 볼테조미브의 대규모 제조를 가능하게 한다. 이전 분야 방법은 크기에 제한이 있었고, 전체적으로 낮은 순도의 생성물을 제공하였다. 그래서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 1 킬로그램 이상의 하기 화학식(XXIV)의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다:
화학식(XXIV)의 화합물은 바람직하게는 상기 기재된 방법에 따라 제조되고, 바람직하게는 본 발명의 이 측면에 따라 약 99% w/w의 조성물을 구성한다.
실시예
약어
BOC 3차-부톡시카르보닐
D.I. 탈이온(de-ionized)
DMF N,N-디메틸포름아미드
GC 가스 크로마토그래피
GC-MS 가스 크로마트그래피 질량 분광측정법
h 시간
HDPE 고밀도 폴리에틸렌
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LOD 건조시 손실(loss on drying)
min 분
MTBE t-부틸 메틸 에테르
RP-HPLC 역상 고성능 액체크로마토그래피
RPM 분당 회전수
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
실시예
1 : (1R)-(S)-
피난디올
1-암모늄
트리플루오로아세테이트
-3-
메틸
부탄-1-보로네이트 제조 방법
(1S)-(S)-
피난디올
1-
클로로
-3-
메틸부탄
-1-
보로네이트
1. (S)-피난디올-2-메틸프로판-1-보로네이트(12.0 kg, 50.8 몰)를 반응 용기에 담고 질소 대기 하에서 유지시켰다.
2. 3차-부틸 메틸 에테르(53 kg) 및 디클로로메탄(22.5 kg)을 담고 그 결과 혼합물을 -57℃로 교반하면서 냉각시켰다.
3. 디이소프로필아민(6.7 kg)을 또 다른 반응 용기에 담고 질소 대기 하에서 유지시켰다.
4. 3차-부틸 메틸 에테르(27 kg)를 디이소프로필아민에 담고 그 결과 혼합물을 -10℃로 교반하면서 냉각시켰다.
5. 반응 온도를 -10℃ 내지 -7℃로 유지하는 동안, 헥산(33.2 중량% 용액)(17.6 kg) 내 n-헥실리튬을 57분의 시간 이상 디이소프로필아민 혼합물에 첨가하였다.
6. 이 혼합물(LDA-혼합물)을 33분 동안 -9℃ 내지 -7℃에서 사용되기 전에 교반하였다.
7. 염화아연(12.1 kg)을 제 3의 반응 용기에 담고 질소 대기 하에서 유지시켰다.
8. 3차-부틸 메틸 에테르(16 kg)를 염화아연에 담고, 그 결과 혼합물을 30℃로 교반하면서 가온하였다.
9. 반응 온도가 35℃ 내지 40℃로 유지되는 동안에, 테트라하이드로푸란(53 kg)을 18분의 시간 이상 염화아연 현탁액에 첨가하였다.
10. 이 혼합물(ZnCl2-혼합물)을 4시간 28분 동안 38℃ 내지 39℃에서 사용될 때까지 교반하였다.
11. 반응 온도가 -60℃ 내지 -55℃로 유지되는 동안에, LDA-혼합물(# 3-6으로 부터)을 60분의 시간 이상 (S)-피난디올-2-메틸프로판-1-보로네이트를 포함하는 반응 용기에 첨가하였다.
12. 3차-부틸 메틸 에테르 린스(10 kg)를 첨가를 끝내기 위해 사용하였다.
13. 반응 혼합물을 -59℃ 내지 -55℃에서 추가 20분 동안 교반하였다.
14. 반응 혼합물을 11분의 시간 이상 -50℃로 가온하였다.
15. 반응 온도가 -50℃ 내지 -45℃로 유지되는 동안에, ZnCl2-혼합물(# 7-10로부터)을 48분의 시간 이상 (S)-피난디올-2-메틸프로판-1-보로네이트 및 LDA-혼합물을 포함하는 반응 용기에 첨가하였다.
16. 3차-부틸 메틸 에테르 린스(10 kg)를 첨가를 마치기 위해 사용하였다.
17. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 -45℃ 내지 -40℃에서 교반하였고, 그 다음에 81분의 시간 이상 10℃로 가온하였다.
18. 반응 온도가 10℃ 내지 21℃로 유지되는 동안에, 10% 황산 용액(72 kg)을 40분의 시간 이상 반응 용기에 첨가하였다.
19. 수성상을 분리하기 전에 반응 혼합물을 주변 온도에서 16분 동안 교반하였다.
20. 유기상을 탈이온(D.I.) 물(32 kg), 및 10% 염화나트륨 용액(26.7 kg)으로 계속하여 세척하였고, 각 세척은 주변 온도에서 15 내지 17분 동안 격렬한 교반을 포함하였다.
21. 반응 혼합물을 감압(pmin=81 mbar) 하에서 농축시켰고, 50℃ 내지 55℃의 외부(자켓/바스) 온도를 유지시켰고, 메틸사이클로헥산(56 kg)에 용해된 잔여물을 제공하였다.
22. 반응 혼합물을 (물의 분리를 위해 딘-스타크(Dean-Stark) 타입 농축기에서 감압(pmin=67 mbar) 하에서 환류시켰고, 더 이상의 물이 분리되지 않을 때까지 50℃ 내지 55℃의 외부(자켓/바스) 온도를 2시간 7분 동안 유지시켰다.
23. 약 35 L의 용매를 감압(pmin=81 mbar) 하에서 증류시키고, 50℃ 내지 55℃의 외부(자켓/바스) 온도를 유지시켰다.
24. (1S)-(S)-피난디올 1-클로로-3-메틸부탄-1-보로네이트를 포함하는 그 결과 건조 메틸사이클로헥산 혼합물을 14℃로 냉각시켰다.
(1R)-(S)-
피난디올
1-비스(트리메
틸실릴
)아미노-3-
메틸부탄
-1-
보로네이트
1. 테트라하이드로푸란(19.4 중량% 용액), (41.8 kg) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 질소 대기 하에 유지된 반응 용기에 담고, -19℃로 교반하면서 냉각시켰다.
2. 반응 온도가 -19℃ 내지 -13℃에서 유지되는 동안에, (1S)-(S)-피난디올 1-클로로-3-메틸부탄-1-보로네이트를 포함하는 메틸사이클로헥산 혼합물을 55분의 시간 이상 첨가하였다.
3. 메틸사이클로헥산 린스(5 kg)를 첨가를 끝내기 위해 사용하였다.
4. 반응 혼합물을 -13℃ 내지 -12℃에서 추가 65분 동안 교반하였고, 그 다음에 25℃로 25분의 시간 이상 가온시켰다.
5. 메틸사이클로헥산 (22 kg) 내 셀라이트 (2.5 kg) 의 현탁액을 반응 혼합물에 첨가하였다.
6. 반응 혼합물을 감압(pmin=25 mbar) 하에 농축시키고, 45℃ 내지 50℃의 외부(자켓/바스) 온도를 유지시키고, 메틸사이클로헥산(36 kg)에 용해되는 잔여물을 제공하였다.
7. 샘플을 그 다음에 GC에 의해 테트라하이드로푸란 함유물을 위해 인프로세스(in-process) 시험을 위해 제거하였다.
8. 테트라하이드로푸란 결과는 0.58%이었다.
9. 그 고체를 여과에 의해 제거하고, 그 여과물을 실리카겔(2.0 kg)의 플러그를 통해 여과시켰다.
10. 둘 모두의 여과 단위를 이소프로필 에테르(30 kg)로 세척하였다.
11. (1R)-(S)-피난디올 1-비스(트리메틸실릴)아미노-3-메틸부탄-1-보로네이트을 포함하는 그 결과 메틸사이클로헥산/이소프로필 에테르 혼합물을 다음 단계에서 사용될 때까지 주위 온도에서 컨테이너 속에서 저장하였다.
(1R)-(S)-
피난디올
1-암모늄
트리플루오로아세테이트
-3-
메틸부탄
-1-
보로네이트
1. 트리플루오로아세트산(12 kg)을 질소 대기 하에 유지된 또 다른 반응 용기에 담았다.
2. 이소프로필 에테르(78 kg)를 트리플루오로아세트산에 담고 그 결과물을 -10℃로 교반하면서 냉각시켰다.
3. 반응 온도가 -10℃ 내지 -5℃에서 유지되는 동안에, (1R)-(S)-피난디올 1-비스(트리메틸실릴)아미노-3-메틸부탄-1-보로네이트를 포함하는 메틸사이클로헥산/이소프로필 에테르 혼합물을 53 분의 시간 이상 첨가하여, 침전물을 일으켰다.
4. 이소프로필 에테르 린스(5 kg)를 첨가를 끝내기 위해 사용하였다.
5. 반응 혼합물을 -9℃ 내지 -7℃에서 추가 8시간 20분 동안 교반하였다.
6. 그 고체를 여과를 통해 수집하고, 두 부분에서 이소프로필 에테르(70 kg)으로 세척하고, 41℃ 내지 42℃에서 2시간 15분 동안 감압(pmin=56 mbar) 하에서 건조시켰다.
7. D.I. 물을 여과에 의해 제거시키기 전에 그 고체를 주위 온도에서 24분 동안 D.I 물(60 kg)로 교반시켰다.
8. 그 고체를 D.I. 물(12 kg)로 세척하였다.
9. 그 고체를 그 다음에 진공(pmin=4 mbar) 하 40℃ 내지 44℃에서 9시간 22분 동안 건조시키고, 그 시간 후에 건조에 따른 손실은 0.51%였고, 이는 ≤1% 요구를 충족시켰다.
10. 그 중간체 미정제 (1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트를 그 다음에 폴리프로필렌 드럼 내 단일 폴리에틸렌 백 속에 포장하였고, 라벨을 붙였다. 그 수율은 72%였다.
미정제 (1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트의 재결정화
1. (1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트, 미정제(13 kg)를 질소 대기 하로 유지되는 반응 용기에 담았다.
2. 트리플루오로아세트산(31 kg)를 반응 용기에 담았고, 그 결과 혼합물을 4℃로 교반하면서 냉각시켰다.
3. 모든 고체가 용해되고 약간의 혼탁한 혼합물을 남기자마자, 반응 온도를 2℃ 내지 3℃로 유지하는 동안에, 이소프로필 에테르 (29 kg)을 57분의 시간 이상 첨가하였다.
4. 완전한 첨가 후에 그 혼합물을 여과기를 통해 질소 대기 하로 유지되는 수집 용기 속으로 여과시켰다.
5. 반응기 및 여과기를 트리플루오로아세트산(3.8 kg) 및 이소프로필 에테르(5 kg)의 혼합물로 세정하였다. 그 린스를 여과물에 첨가하였다.
6. 반응 온도가 16℃ 내지 18℃로 유지되는 동안에, 이소프로필 에테르(126 kg)를 15분의 시간 이상 첨가하여, 침전물을 일으켰다.
7. 그 혼합물을 15분 동안 16℃ 내지 18℃에서 교반시키고, 67분의 시간 이상 -5℃로 냉각시키고, -3℃ 내지 -5℃에서 질소 대기 하에 89분 동안 교반시켰다.
8. 그 고체를 그 다음에 여과에 의해 분리시키고, 두 부분에서 이소프로필 에테르 (48 kg)로 세척시키고, 진공(pmin=2 mbar) 하에 34℃ 내지 40℃에서 2시간 55분 동안 건조시키고, 그 시간 후에 건조에 따른 손실은 0.32%였고, 이는 ≤0.5% 요구를 충족시켰다.
9. 생성물 (1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트를 그 다음에 섬유 드럼 내 이중 폴리에틸렌 백 속으로 포장하였고 라벨을 붙였다. 그 수율은 86%였다.
실시예
2 : N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
붕소산
무수물 제조 방법
(1S,2S,3R,5S)-피난디올 N-BOC-L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트
1. 통풍실에서, 클라이젠(Claisen) 헤드 온도 기록기가 장착된 삼목 유리 반응 플라스크 및 기계적 교반기를 질소로 플러쉬시켰다.
2. (1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트(2.0 kg)를 플라스크에 담았다.
3. BOC-L-페닐알라닌(1.398 kg)을 플라스크에 담았다.
4. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트, TBTU(1.864 kg)를 플라스크에 담았다.
5. 디클로로메탄(15.8 L)를 플라스크에 담았다.
6. 교반 모터를 260 RPM으로 교반함을 제공하도록 조절하였다.
7. 얼음/물 냉각 바스를 사용하여, 반응 혼합물을 질소 대기를 유지하면서, 1.0℃로 냉각시켰다.
8. N,N-디이소프로필에틸아민(2.778 L)를 유리 플라스크에 담고, 117 분의 시간 이상 반응 혼합물로 0.7℃-2.1℃의 범위의 반응 온도를 유지하는 윤동성 펌프를 사용하여 옮겼다. 전체 첨가 속도는 23.7 mL/분이었다.
9. 반응 혼합물 속으로 플라스크의 디클로로메탄(0.2 L) 린스를 첨가를 끝내기 위해 사용하였다.
10. 반응 혼합물을 추가 35분 동안 교반하였다. 교반 시간의 시작 온도는 1.8℃였고, 마지막은 2.5℃였다.
11. 샘플을 그 다음에 역상 고성능 액체 크로마토 그래피(RP-HPLC)에 의해 인프로세싱 시험을 위해 제거하였다. 그 전환율은 99.3%이었다.
12. 반응 혼합물을 거의 두 개의 동일한 절반으로 두 개의 회전 증발기 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물을 감압 하에 회전 증발기를 사용하고, 29-30℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 농축시켰다.
13. 에틸 아세테이트(4.0 L)를 거의 동일한 부분으로 나누고 두 개의 회전 증발기 플라스크에 담았다.
14. 각 플라스크에 혼합물을 감압 하에서 회전 증발기를 사용하여, 29-30℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 다시 농축시켰다.
15. 각 회전 증발기 플라스크 내 잔여물을 그 다음에 반응 플라스크로 에틸 아세테이트(13.34 L)를 사용하여 다시 옮겼다.
16. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 1% 인산 수용액을 D.I. 물(13.18 L)과 인산(0.160 kg)을 혼합하여 제조하였다.
17. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 2% 칼륨 카르보네이트 수용액(12.0 L)을 D.I. 물 (11.76 L)과 칼륨 카르보네이트(0.24 kg)와 혼합하여 제조하였다.
18. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 10% 염화나트륨 수용액 (13.34 L)을 D.I. 물 (13.34 L)과 염화나트륨 (1.334 kg)을 혼합하여 제조하였다.
19. D.I. 물 (13.34 L)을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 380 RPM으로 7분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하였고, 수성 상(바닥 층)을 진공 하에 적합한 플라스크로 옮겼고, 버렸다.
20. 다시, D.I. 물 (13.34 L)을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 7분 동안 385 RPM으로 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하였고, 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 진공 하에 옮겼고, 버렸다.
21. 단계 16에서 제조된 1% 인산 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 7분 동안 365 RPM으로 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하였고, 산성 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮겼고, 버렸다.
22. 단계 17에서 제조된 2% 칼륨 카르보네이트 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 7분 동안 367 RPM으로 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하였고, 그 염기 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮겼고, 버렸다.
23. 단계 18에서 제조된 10% 염화나트륨 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 6분 동안 373 RPM으로 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하였고, 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮겼고, 버렸다.
24. 에틸 아세테이트 용액을 회전 증발기 플라스크로 옮겼고 감압 하에 회전 증발기를 사용하고, 29-30℃의 바스 온도를 유지하며 농축시켜 잔여물을 제공하였다.
25. 그 잔여물을 그 다음에 에틸 아세테이트(4.68 L)에서 재용해시켰다.
26. 용액을 진공 하에 회전 증발기를 사용하고, 29-30℃의 바스 온도를 유지하면서 농축시켜 한번 더 잔여물을 제공하였다.
27. 다시, 잔여물을 그 다음에 에틸 아세테이트(4.68 L)에서 재용해시키고 두 개의 샘플을 칼 피셔(Karl Fisher) 적정에 의해 물 함량을 측정하였다. 두 샘플의 물 함량은 0.216% 및 0.207%였다.
28. 에틸 아세테이트(12.66 L)의 추가 양을 사용하여, 그 혼합물을 회전 증발기 플라스크로부터 온도 기록기, 기계적 교반기, 및 소결 가스 분산 튜브(fritted gas dispersion tube)가 장착된 건조 반응 플라스크로 옮기고, 질소로 정화시켰다.
(1S,2S,3R,5S)-
피난디올
L-페닐알라닌-L-류신
보로네이트
,
HCl
염
1. (1S,2S,3R,5S)-피난디올 N-BOC-L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트을 담고 있는 에틸 아세테이트 용액을 얼음/물 냉각 바스를 사용하여 -0.9℃로 냉각시켰다.
2. 염화수소(1.115 kg) 가스를 1.48 시간 이상 반응 혼합물 속으로 거품을 일게 하였다. 첨가의 출발 온도는 -0.9℃였고, 마지막 온도는 6.8℃였다.
3. 질소 대기를 유지하는 동안에, 반응물을 그 다음에 50분 이상 14.4℃로 가온하도록 하였다.
4. 샘플을 인프로세스 검사를 위해 RP-HPLC에 의해 제거하였다. 전환율은 68.9%(면적%)였다.
5. 반응물을 35분 동안 교반하였다. 출반 온도는 14℃이고, 마지막 온도는 14.8이었다.
6. 샘플을 인프로세스 검사를 위해 RP-HPLC로 제거하였다. 전환율은 94.7%(면적%)였다.
7. 반응물을 거의 추가 50분 동안 교반하였고, 10℃±5℃의 온도를 유지하였다.
8. 샘플을 인프로세스 검사를 위해 RP-HPLC로 제거하였다. 전환율은 97.3%이었다.
9. 반응물을 거의 추가 50분 동안 교반하였고, 10℃±5℃의 온도를 유지하였다. 마지막 온도는 14.6℃였다.
10. 샘플을 인프로세스 검사를 위해 RP-HPLC로 제거하였다. 염화수소 가스의 첨가 후 총 반응 시간은 4시간이었다.
11. 전환율은 99%였다.
12. 슬러리가 관찰되었다.
13. n-헵탄(8.8 L)을 반응 혼합물에 담았다.
14. 슬러리를 2시간 동안 교반하였다. 교반 시의 출발 온도는 12.7℃이고, 마지막 온도는 15.3℃였다.
15. 고체를 폴리프로필렌 펠트 여과기 패드로 안감이 되어진 부치너(Buchner) 깔대기에서 여과에 의해 분리하였다.
16. 고체를 n-헵탄(4.68 L)으로 세척하였다.
17. 배기관에서, 고체를 1" 이하의 깊이인 3개의 건조 트레이로 옮겨, 1시간동안 공기 건조시켰다.
18. 고체를 그 다음에 ≤35℃에서 수은 27"의 진공 하에서 16시간 28분 동안 진공 게이지 및 온도 기록기가 장착된 진공 오븐에서 건조시켰다.
19. 고체를 각 건조 트레이로부터 샘플화하여 건조에 따른 손실 %를 결정하였다. LOD는 얻어진 세 개의 샘플에서 0%, 0.02%, 및 0.02%이었다.
20. (1S,2S,3R,5S)-피난디올 L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트, HCl 염을 그 다음에 섬유 드럼 내 이중 폴리 백 속에 포장하였고, 라벨을 붙이고, 샘플화하였다.
21. 분리된 산출물은 1.87 kg, 79.1%였다. 그 중간체를 추가 제조에서 사용할 때까지 2-8℃에서 저장하였다.
(1S,2S,3R,5S)-
피난디올
N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신 보로네
이트
1. 통풍실에서, 클라이센(Claisen) 헤드, 온도 기록기 및 기계적 교반기가 장착된 삼목 유리 반응 플라스크는 질소로 정화되었다.
2. (1S,2S,3R,5S)-피난디올 L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트, HCl 염(1.85 kg)을 플라스크에 담았다.
3. 2-피라진카르복실산(0.564 kg)을 플라스크에 담았다.
4. 2-(H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트, TBTU(1.460 kg)를 플라스크에 담았다.
5. 디클로로메탄(18.13 L)을 플라스크에 담았다.
6. 교반 모터를 272 RPM으로 교반함을 제공하도록 조절하였다.
7. 냉각 바스를 사용하여, 반응 혼합물을 -1.2℃로 냉각시켰다.
8. N,N-디이소프로필에틸아민(1.865 kg)을 유리 플라스크에 담고, 50분 이상 반응물로 윤동성 펌프를 사용하고, -1.2℃ 내지 2.8℃의 반응 온도 범위를 유지하면서 옮겼다.
9. 반응 혼합물 속 플라스크의 디클로로메탄 린스(0.37 L)를 첨가를 마치기위해 사용하였다.
10. 반응 혼합물을 가온하고 추가 81분 동안 교반하였다.
11. 교반 시간의 시작 온도는 15℃였고, 마지막은 24.9℃였다.
12. 샘플을 그 다음에 인프로세스 검사를 위해 RP-HPLC로 제거하였다. 전환율은 99.9%이 되도록 하였다.
13. 반응 혼합물을 2개의 거의 동일한 절반으로 2개의 회전 증발기 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 두 개의 회전 증발기를 사용하고, 33-34℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 농축시켰다.
14. 에틸 아세테이트(12.95 L)를 거의 동일한 부분으로 나눠 두 개의 회전 증발기 플라스크에 담았다.
15. 각 플라스크에 혼합물을 그 다음에 감압 하에 회전 증발기를 사용하고 33-34℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 농축시켰다.
16. 각 회전 증발기 플라스크에 잔여물을 그 다음에 에틸 아세테이트(12.95 L)을 사용하여 반응 플라스크로 다시 옮겼다.
17. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 1% 인산 수용액(12.34 L)을 D.I. 물(12.19 L)과 인산(0.148 kg)을 혼합하여 제조하였다.
18. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 2% 칼륨 카르보네이트 수용액(12.34 L)을 D.I. 물(12.09 L)과 칼륨 카르보네이트(0.247 kg)를 혼합하여 제조하였다.
19. 교반기가 장착된 유리 플라스크에서, 10% 염화나트륨 수용액(12.34 L)을 D.I. 물(12.34 L)과 염화나트륨(1.234 kg)을 혼합하여 제조하였다.
20. D.I. 물(12.34 L)을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 382 RPM으로 7분 동안 혼합하였다. 그 층을 분리하도록 하고 그 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮기고, 버렸다.
21. 다시, D.I. 물(12.34 L)을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 398 RPM으로 7분 동안 혼합하였다. 그 층을 분리하도록 하고, 그 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮기고, 버렸다.
22. 단계 17에서 제조된 1% 인산 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 364 RPM으로 8분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하고, 그 산성 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮기고, 버렸다.
23. 단계 18에서 제조된 2% 칼륨 카르보네이트 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 367 RPM으로 8분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하고, 그 염기성 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮기고, 버렸다.
24. 단계 19에서 제조된 10% 염화나트륨 용액을 에틸 아세테이트 용액을 담고 있는 반응 플라스크에 담고, 그 혼합물을 374 RPM에 8분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하고, 그 수성 상(바닥 층)을 적합한 플라스크로 옮기고, 버렸다.
25. 에틸 아세테이트 용액을 진공 하에 거의 두 개의 동일한 절반으로 두 개의 회전 증발기 플라스크에 옮기고, 감압 하에 회전 증발기를 사용하여, 34℃의 외부 바스 온도를 유지하며 농축시켰다.
26. n-헵탄(14.8 L)을 두 개의 거의 동일 부분으로 나누고 두 개의 회전 증발기 플라스크에 담았다. 각 플라스크에 있는 혼합물을 그 다음에 감압 하에 회전 증발기를 사용하여, 34℃의 외부 바스 온도를 유지하며 농축시켰다.
N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
붕소산
무수물, 미정제
1. 교반기가 장치된 유리 플라스크에서, 1N 염산 용액(22.2 L)을 D.I. 물 (20.36 L)과 염산 (1.84 kg)을 혼합하여 제조하였다.
2. 교반기가 장치된 유리 플라스크에서, 2N 소듐 하이드록사이드 용액(12.03 L)을 D.I. 물(12.03 L)과 소듐 하이드록사이드(0.962 kg)를 혼합하여 제조하였다.
3. 각 회전 증발기 플라스크에 (1S,2S,3R,5S)-피난디올 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트를 담고 있는 잔여물을 그 다음에 온도 기록기 및 기계적 교반기가 장치되어 있는 삼목 유리 반응 플라스크에 n-헵탄(14.8 L) 및 메탄올(14.8 L)을 사용하여 옮겼다.
4. 교반 모터는 284 RPM으로 교반하는 것을 제공하도록 조절되었다.
5. 2-메틸프로판붕소산(0.672 kg)를 플라스크에 담았다.
6. 단계 1에서 제조된 1N 염산(11.2 L)을 플라스크에 담았다.
7. 교반 모터는 326 RPM으로 교반하는 것을 제공하도록 조절되었다.
8. 반응 혼합물을 16.38 시간 동안 교반하였다. 시작 배치 온도는 28.6℃이고, 마지막 배치 온도는 21.6℃이었다.
9. 샘플을 그 다음에 RP-HPLC으로 인프로세스 검사를 위해 제거하였다.
10. 전환율은 100%가 되도록 하였다.
11. 교반을 멈추고 이상 혼합물을 분리하도록 하였다.
12. n-헵탄 상(상부 층)을 적합한 플라스크에 옮기고, 버렸다.
13. n-헵탄(5.37 L)을 반응 플라스크에 옮기고, 그 혼합물을 381 RPM으로 6분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하고 n-헵탄 상(상부 층)을 적합한 플라스크에 옮기고, 버렸다.
14. 다시, n-헵탄(5.37 L)을 반응 플라스크에 옮기고 그 혼합물을 340 RPM으로 6분 동안 교반하였다. 그 층을 분리하도록 하고 n-헵탄 상(상부 층)을 적합한 플라스크에 옮기고, 버렸다.
15. 메탄올 수용액을 거의 두 개의 동일한 절반으로 두 개의 회전 증발기 플라스크로 옮기고 회전 증발기를 사용하여, 33-34℃의 외부 배스 온도를 유지하면서 감압 하에 농축시켜, 15 L의 메탄올을 수집하였다.
16. 디클로로메탄(5.37 L)을 사용하여 잔여물을 회전 증발기 플라스크로부터 반응 플라스크 속으로 다시 옮겼다.
17. 단계 2에서 제조된 2N 소듐 하이드록사이드(11.2 L)를 플라스크에 담았다.
18. 디클로로메탄 층(더 낮은 층)을 적합한 플라스크에 옮기고, 버렸다.
19. 디클로로메탄(5.37 L)을 플라스크에 담고, 그 혼합물을 374 RPM으로 6 분 동안 교반하였다. 그 상을 분리하도록 하고 디클로로메탄 층(더 낮은 층)을 적합한 플라스크에 옮기고 버렸다.
20. 다시, 디클로로메탄(5.37 L)을 플라스크에 옮기고 그 혼합물을 368 RPM으로 8분 동안 교반하였다. 상을 분리하도록 하고 디클로로메탄 층(더 낮은 층)을 적합한 플라스크에 옮기고 버렸다.
21. 디클로로메탄(5.37 L)을 플라스크에 담았다.
22. 1N 염산(10.7 L)을 플라스크에 교반하면서 담았다. 수성 상의 pH를 6이 되도록 하였다.
23. 교반을 중단하고 그 상을 분리하도록 하였다.
24. 디클로로메탄 상(더 낮은 상)을 유리 수집 플라스크에 진공 하에 옮겼다.
25. 디클로로메탄(5.37 L)을 플라스크에 옮기고 그 혼합물을 330 RPM의 속도로 6분 동안 교반하였다. 그 상을 분리하도록 하고 디클로로메탄 층(더 낮은 층)을 유리 수집 플라스크에 옮겼다.
26. 다시 디클로로메탄(5.37 L)을 플라스크에 옮기고 그 혼합물을 335 RPM의 속도로 6분 동안 교반하였다. 그 상을 분리하도록 하고 디클로로메탄 층(더 낮은 층)을 유리 수집 플라스크에 옮겼다.
27. 디클로로메탄 추출물을 합치고 거의 두 개의 동일한 절반으로 두 개의 회전 증발기 플라스크로 옮기고, 감압 하에 회전 증발기를 사용하고, 33-34℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 농축시켰다.
28. 에틸 아세테이트(12.95 L)를 두 개의 거의 동일한 부분으로 나누고 두 개의 회전 증발기 플라스크에 담았다. 각 플라스크에서 그 혼합물을 그 다음에 감압 하에 회전 증발기를 사용하고, 45-46℃의 외부 바스 온도를 유지하면서 농축시켰다.
29. 다시, 에틸 아세테이트(12.95 L)를 두 개의 거의 동일한 부분으로 나누고 두 개의 회전 증발기 플라스크로 담는다. 각 플라스크에 혼합물을 그 다음에 감압 하에 회전 증발기를 사용하고, 45-46℃의 외부 바스 온도를 유지하며, 남아있는 본래의 부피의 약 10%까지 농축시켰다.
30. n-헵탄(10.2 L)을 두 개의 거의 동일한 부분으로 나누고, 두 개의 회전 증발기 플라스크에 담고, 그 슬러리를 질소 대기 하에서 2.67 시간 동안 22-23℃에서 교반하였다.
31. 고체를 폴리프로필렌 펠트 여과기 패드가 안감으로 되어 있는 부치너(Buchner) 깔데기에 여과에 의해 분리하였다.
32. 고체를 n-헵탄(2.96 L)으로 세척하였다.
33. 배기관에서, 고체를 4개의 건조 트레이에 옮기고 공기 건조를 1.25 시간동안 시켰다.
34. 고체를 그 다음에 36-50℃에서 27"의 수은의 진공 하에 18시간 27분 동안 진공 게이지 및 온도 기록기가 장착된 진공 오븐에서 건조시켰다.
35. 고체를 각 트레이로부터 샘플화하여 건조에 따른 손실(LOD) %를 결정하였다. LOD를 얻어진 4개의 샘플에 0.38%, 0.62%, 0.71%, 및 0.63%가 되도록 하였다.
36. 미정제 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물을 2개의 5 L, HDPE, 부정 조작할 수 없는 넓은 입구의 병 속에 포장하였고, 라벨을 붙였다.
37. 분리된 수득물은 1.314 kg, 83%이었다.
미정제 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물의 재결정화
1. 배기관에서, 기계적 교반기, 환류 응축기 및 온도 기록기가 장착되어 있는 유리 반응 플라스크를 질소로 플러쉬하였다.
2. 에틸 아세테이트(21 L)를 플라스크에 담았다.
3. 에틸 아세테이트를 66.8℃로 질소 대기 하에 뜨거운 물/스팀 바스를 사용하여 가열하였다.
4. N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물, 미정제(1.311 kg)를 천천히 반응 플라스크에 담았다. 3분의 시간 이상 담는 과정을 하였다.
5. 그 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 1분 동안 교반하였다. 용액의 온도는 64℃였다.
6. 가열 공급원을 제거하고 그 혼합물을 냉각 바스를 사용하여 천천히 60℃로 냉각하였다.
7. 뜨거운 에틸 아세테이트 용액을 폴리 튜빙(poly tubing)을 통해 수집 플라스크 및 윤동성 펌프를 사용하여 폴리프로필렌 인라인(in-line) 필터 캡슐 속으로 옮겼다.
8. 혼합물을 27.2℃로 냉각하도록 하였고, 질소 대기 하에 교반 없이 17.75 시간 동안 두도록 하였다. 마지막 온도는 20.5℃로 기록되었다.
9. 혼합물을 얼음/물 바스를 사용하여 2.33 시간 동안 교반하면서 냉각시켰다. 그 온도를 교반 시간의 처음에는 3.8℃였고, 마지막에는 -2.8℃였다.
10. 고체를 폴리프로필렌 펠트 여과기 패드가 안감으로 되어 있는 부치너(Buchner) 깔데기에 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 수집 플라스크에 수집하였다.
11. 고체를 에틸 아세테이트(2.62 L)로 세척하고, 4.7℃로 냉각하였다.
12. 배기관에서, 고체를 두 개의 건조 트레이로 옮겼다.
13. 고체를 그 다음에 51-65℃에서 Hg의 27"의 진공 하에 19시간 10분 동안 진공 게이지 및 온도 기록기가 장착된 진공 오븐에서 건조시켰다.
14. 고체를 샘플화하여 건조에 따른 손실(LOD) %를 결정하였다. LOD는 주어진 두 개의 샘플에 0.65% 및 0.62%가 되도록 하였다.
15. N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물을 4개의 1 L, 타입 3, 암버(Amber) 넓은 입구 병 속에 테플론-라인드 캡으로 포장하였고, 라벨을 붙였다.
16. 분리된 수득물은 1.132 kg, 86.3%이었다.
17. N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물을 -25 내지 -15℃에 저장하였다.
실시예
3 : N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
붕소산
무수물 수렴 합성(Convergent Synthesis)
(1S,2S,3R,5S)-
피난디올
N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
보로네이트
(1R)-(S)-피난디올 1-암모늄 트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트(13.97 g)의 용액 및 66 mL DMF에서 N-하이드록시숙신이미드(6.23 g)를 -5℃로 냉각시켰고, 추후에 디사이클로헥실카르보디이미드(10.83 g)를 첨가하였다. 그 결과 현탁액을 1시간 동안 -5 내지 0℃의 온도로 교반하였다. 62 mL DMF 내 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌 (19.52 g; 디옥산-물 내 L-페닐알라닌과 피라진카르복실산의 미리 형성된 숙신이미드 에스테르를 결합하여 제조됨)의 용액에 0℃의 온도에서 N-메틸모르폴린 (5.7 mL)를 첨가하였고, 그 결과 용액을 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 pH 7로 N-메틸모르폴린의 또 다른 5.7 mL의 첨가에 의해 조절하였고, 밤새 교반하였고, 21℃로 천천히 온도를 올렸다. 여과 후에, 필터케이크를 두번 MTBE로 세척하고, 그 결합된 여과물을 950 mL의 MTBE로 희석시켰다. 유기층을 20% 수성 시트르산(3×150 mL), 20% 수성 NaHCO3(3×150 mL), 및 염수(2×)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 25.5 g (95.5%)의 표제 화합물을 폼 형태로 얻었다. tlc에 나타난 바와 같이, 이 물질은 약 2%의 사이클로헥실 우레아를 포함하는 사소한 불순물을 포함하였다.
N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
붕소산
무수물
207 mL MeOH 및 190 mL 헥산 내 (1S,2S,3R,5S)-피난디올 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 보로네이트(25.2 g)의 용액을 15℃로 냉각시켰고, 109.4 mL 1N HCl를 일부분 첨가하고, 15 내지 25℃ 온도를 유지한다. 2-메틸프로판붕소산(8.67 g)을 그 다음에 격렬한 교반 하에 첨가하였고, 이상 혼합물의 교반을 밤새 계속하였다. 두 상의 분리 후에, 더 낮은 층을 한번 75 mL 헥산으로 추출하였다. 더 낮은 층을 그 다음에 진공에서 탁해질 때까지 농축시키고, 추후에 109.4 mL 2N NaOH 및 100 mL Et2O를 첨가하였다. 두 상을 분리하고, 더 낮은 층을 Et2O (각 4×100 mL)로 추출하고, 그 다음에 109 mL 1N HCl의 첨가에 의해 pH 6.0으로 이끌었다. 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출한 후, 더 낮은 층을 1N HCl로 pH 6.0으로 조절하고 한번 더 75 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 반 포화 염수(2×25 mL) 및 염수(2×25 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 15.3 g (81.8%) 미정제 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물을 폼으로서 제공하였다. 미정제 물질을 150 mL 에틸 아세테이트에서 분해시키고, 진공에서 현탁액으로 농축시키고, 추후에 150 mL MTBE를 첨가하였다. 현탁액을 2 내지 8℃로 밤새 저장하고, 여과하고, 두 번 MTBE로 세척하고 높은 진공 하에서 건조시켜, 10.69 g (57.2%) N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물을 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예
4 : (1R)-(1S,2S,3R,5S)-피난디올-1-암모늄트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트의 부분입체이성질체 비율의 측정
(1R)-(1S,2S,3R,5S)-피난디올-1-암모늄트리플루오로아세테이트-3-메틸부탄-1-보로네이트(화합물 1)의 부분입체이성질체의 순도를 비-키랄 가스 크로마토그래피(GC)로 측정하였다.
화학물 : 아세토니트릴 (p.a. 부루커(Bruker) 또는 상응하는 것)
테트라데칸 (내부 표준) (풀루카 푸리스(Fluka puriss.) 또는 상응하는 것)
트리플루오로아세트산 무수물(TFAA) (p.a. 메르크(Merck) 또는 상응하는 것)
기기 : 트레이스(Trace)-GC 2000 시스템 또는 상응하는 것
이동상 : H2
용매 A(내부 표준을 가짐) 약 300 mg 테트라데칸의 무게를 0.1 mg의 정확도로 재고 100-mL 부피 플라스크 속에서 넣는다. 1.5 mL TFAA를 첨가하고 플라스크를 아세토니트릴로 채웠다.
샘플 제조 : 약 150 mg의 샘플의 무게를 정확하게 (0.1 mg 내) 측정하고 10-mL 부피 플라스크에 넣는다. 플라스크를 용매 A로 채운다. 용액을 15분 동안 주입 전 저장한다.
GC
파라미터 :
칼럼 : Rtx-200; 105 m×0.25 mm i.d.×0.25 μm 필름
이동상 : H2
프로그램 온도 : 130℃ (0.5 분); 0.5℃/분 내지 200℃ (0 분); 30℃/분 내지 300℃ (2 분)
흐름: 0.9 mL/분 (고정 흐름)
주사기 온도 : 250℃
탐지기 온도 : 250℃ (FID)
분할 : 1:50
주입 부피 : 1 μL
물질
화합물 1 (1R)-(1S,2S,3R,5S)-피난디올-1-암모늄트리플루오로아세테이트- -3-메틸부탄-1-보로네이트
화합물 2 (1S)-(1S,2S,3R,5S)-피난디올-1-암모늄트리플루오로아세테이트- -3-메틸부탄-1-보로네이트
용액의 안정성
화합물 1의 원액을 150.13 mg 화합물 1의 무게를 재고 10-mL 부피 플라스크에 넣고 용매 A로 채움에 의해 제조하였다. 이 용액의 안정성을 주변 온도에서 48 시간 이상 시험하였다. 원액을 6 개의 별도의 GC 작은병(vial)에 채웠다. GC 시스템에 주입을 0, 12, 24, 48, 및 72 시간 후에 이 유리병으로부터 실행하였다(각각의 작은병으로부터 두 번 주입). 화합물 1 및 화합물 2의 면적%를 결정하였다. 면적%에 변화가 없음이 관찰되었고, 용액이 주위 온도에서 72 시간 이상 안정함을 보여준다.
특이성
화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 약 150 mg의 샘플을 용매 A에서 용해시키고 GC 크로마토그래픽 시스템에 주입하였다. 화합물 1을 위한 피크를 화합물 2를 위한 피크로부터 잘 구분하였다. GC-MS에 의한 피크 순도 체크는 화합물 1 또는 화합물 2로 함께 용리되는 다른 성분이 없음을 보여준다.
탐지 한계
탐지의 한계(LOD)를 화합물 1의 신호가 3:1 이상의 노이즈에 대한 신호의 비율을 보여주는 농도가 되도록 정하였다. 이전 공백 측정을 수행하여 다른 피크가 간섭하지 않았음을 보여주었다. 노이즈에 대한 신호의 비율은 하기 공식에 의해 계산된다:
S/N = 노이즈에 대한 신호 비율
H(신호) = 화합물 1의 신호의 높이 [mm]
H(기준선) = 신호 기준선의 높이 [mm]
표준 시험 샘플 농도의 0.05%의 샘플 농도를 주입하고 노이즈에 대한 신호의 비율이 4.3이 됨을 보여주었다. 그래서, 탐지의 한계는 0.0075 mg/mL이다.
양적 한계
양적 한계(LOQ)를 화합물 1의 신호가 10:1 이상의 노이즈에 대한 신호의 비율을 보여주는 농도가 되도록 정하였다. 노이즈에 대한 신호의 비율을 상기에 언급한 바와 같이 계산하였다. 표준 샘플 농도의 0.1%의 샘플 농도를 주입하고 10.1의 노이즈에 대한 신호의 비율을 보여주었다. 그래서, 양적 한계는 0.015 mg/mL이다.
실시예
5 : N-(2-
피라진카르보닐
)-L-페닐알라닌-L-류신
붕소산
무수물을 위한 순도 측정
N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물(화합물 3)의 순도를 역상 HPLC로 측정하였다.
시약 : 물, HPLC 등급
아세토니트릴, HPLC 등급
포름산, ACS 등급, ≥ 98% 순도
3% 수소 퍼옥사이드, ACS 등급 또는 상응하는 것
기구
고성능 액체 크로마토그래프 20-υL 주입이 가능하고 5℃ 온도를 유지 가능한 자동 샘플주입기
1.0 mL/분 구배 전달이 가능한 펌프
270 nm에서 유출물 모니터링이 가능한 UV 탐지기
칼럼 대칭 C18 크로마토그래픽 칼럼, 250 mm×4.6 mm ID, 5-μm, 물, cat# WAT054275.
샘플 제조 : 약 50 mg의 화합물 3을 정확하게 무게를 재고 50-mL 부피 플라스크에 넣는다. 이동 상 B (5 mL)를 첨가하고 혼합물에 초음파처리를 하여 화합물 3을 분해하였다(약 30-60초). 용액을 상온이 되도록 하고, 이동 상 A로 희석시키고, 잘 혼합하였다. 각 샘플을 두 개 제조하고, 빛으로부터 보호하여 2-8℃에 저장될 때 7일 동안 안정하였다.
HPLC 파라미터 :
이동 상 A : 아세토니트릴/물/포름산, 30:70:0.1 (v/v/v), 가스제거
이동 상 B : 아세토니트릴/물/포름산, 80:20:0.1 (v/v/v), 가스제거
흐름속도 : 1.0 mL/분
탐지기 : 270 nm에서 UV
주입 부피 : 20 μL
칼럼 온도 : 주위 온도
샘플 트레이 온도 : 5℃
구배 프로그램 :
시간
%A
%B
0 100 0
15 100 0
30 0 100
45 0 100
47 100 0
55 100 0
물질
화합물 3 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물
화합물 4 N-(2-피라진카르보닐)-D-페닐알라닌-L-류신 붕소산 무수물
화합물 5 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-D-류신 붕소산 무수물
화합물 3의 지연 시간은 1.3 분 체류(dwell) 부피를 가진 HPLC 시스템을 사용하는 경우 전형적으로 10 내지 14 분이었다. 화합물 4 및 5는 ≥2.0의 오차를 가진 더욱 긴 지연 시간에서 함께 용리되었다.
표준 크로마토그램에 대한 샘플 크로마토그램에서 화합물 3의 상대적 지연을 하기 공식에 따라 계산하였다.
상기 식에서,
Rr = 상대적 지연
tsam= 샘플 크로마토그램에서 화합물 3 피크의 지연 시간, 분
tstd = 가장 가까운 이전 표준 크로마토그램에서 약 물질 피크의 지연 시간, 분
평가 결과를 각 샘플에 대해 하기 공식에 따라 계산하였다.
상기 식에서,
Asam = 샘플 제조에서 화합물 3의 피크 영역 반응
Astd = 작업중 표준 제조에서 화합물 3의 평균 피크 영역 반응
Wstd = 표준 중량, mg
P = 표준에 할당된 순도 (십진법 형태)
Wsam = 샘플의 무게, mg
M = 샘플의 습기 함량, %
100 = 백분율로 전환
각 샘플에서 상대적 지연 및 순도 수준을 하기 공식에 따라 계산하였다.
상기 식에서,
Rr = 상대적 지연
ti = 단일 불순물의 지연 시간
tds = 화합물 3 피크의 지연 시간
상기 식에서,
Ii = 단일 불순물
Ai = 샘플 제조에서 단일 불순물의 피크 영역 반응
Astd ,1% = 1% 표준 제조에서 화합물 3의 평균 피크 영역 반응
Wstd = 표준 중량, mg
Wsam = 샘플 중량, mg
P = 표준의 할당된 순도 (십진법 형식)
DF = 희석 인자, 1/100
RFi = 단일 불순물의 상대적 반응 인자
100 = 백분율로 전환
이 방법에 의한 평가의 경우에, 실시예 2로부터의 N-(2-피라진카르보닐)-L-페닐알라닌-L-류신붕소산 무수물은 1% 미만의 총 불순물을 보여준다.
전술된 발명이 명확성 및 이해를 목적으로 상세히 기재되어 있는 반면, 이러한 특징적 구체예는 예시적인 것으로 간주되고, 제한되지 않는다. 이 기재로부터 당업자는 형태 및 세목에서의 다양한 변화는 본 발명 및 첨부된 청구범위의 진정한 범위로부터 벗어남 없이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
Claims (91)
- (a) 하기 화학식(II)의 보론 "에이트"(boron "ate") 복합체를 제공하는 단계; 및(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 단계를 포함하는하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제조하기 위한 방법:(I)
(II)
상기 식에서:R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+은 양이온이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 반응 혼합물이 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 삭제
- 제 3 항에 있어서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 반응 혼합물의 15% v/v 이하를 구성함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매에서 물의 용해도가 2% w/w 미만임을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매가 3차-부틸 메틸 에테르, 3차-부틸 에틸 에테르, 3차-아밀 메틸 에테르, 이소프로필 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매가 반응 혼합물의 70% v/v 이상을 구성함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 5 몰 이상의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 단계(a)에서 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 20 몰 이상의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 단계(a)에서 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 50 몰 이상의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 단계(a)에서 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 100 몰 이상의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 단계(a)에서 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 루이스 산이 염화아연, 브롬화아연, 염화제이철, 및 브롬화제이철로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 루이스 산이 습기가 있음을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(a)에서 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매를 포함하는 용액에 제공되고, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% 미만이며,접촉 단계(b)가(i) 루이스 산 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및(ii) 단계(a)로부터의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체의 용액에 상기 루이스 산 용액을 첨가하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 단계(a)에서 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가 물에 대한 낮은 혼화성을 가지는 에테르 용매를 포함하는 용액에 제공되고, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% 미만이며,접촉 단계(b)가(i) 루이스 산 및 물을 포함하는 용액을 제공하는 단계; 및(ii) 단계(a)로부터의 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체의 용액에 상기 루이스 산 용액을 첨가하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, Y가 할로겐임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, Y가 클로로임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, R1이 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 또는 (C6-10)아릴(C1-6)지방족임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, M+가 Li+, Na+, 및 K+로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, R4 및 R5가 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 5 원 고리를 형성하며, 이러한 5 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 또는 -NR+SO2N(R+)2로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, R4 및 R5가 함께 키랄 부분임을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체가또는
임을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 단계(b)가 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하며, 여기서 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자가 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 대해 96:4 이상의 부분입체이성질체 비율을 가지는 키랄 중심임을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 단계(b)가 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하며, 여기서 R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자가 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 대해 97:3 이상의 부분입체이성질체 비율을 가지는 키랄 중심임을 특징으로 하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 하기 특성 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:(a) 접촉 단계(b)가 3차-부틸 메틸 에테르를 포함하는 반응 혼합물에서 수행되고;(b) 루이스 산이 염화아연이고;(c) 5 몰 이상의 화학식(II)의 붕소산 에스테르가 단계(a)에서 제공되고;(d) 접촉 단계(b)가 -60℃ 내지 -30℃의 범위의 반응 온도에서 수행되고;(e) 루이스 산이 습기가 있고;(f) Y가 클로로이고;(g) R3가 클로로이고;(h) R2가 수소이고;(i) R1이 C1-4지방족이다.
- 제 26 항에 있어서, 특성 (a)-(i) 중 둘 이상을 특징으로 하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 특성 (a)-(i) 중 셋 이상을 특징으로 하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 모든 9개의 특성 (a)-(i)을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서,(c) 반응 혼합물을 수용액으로 세척하는 단계; 및(d) 세척된 반응 혼합물을 용매의 제거에 의해 농축시켜 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 잔류물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 잔류물이 5 몰 이상의 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 잔류물에 존재하는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물이 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 대해, R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에서 96:4 이상의 부분입체이성질체 비율을 가짐을 특징으로 하는 방법.
- 제 31 항에 있어서, 잔류물에 존재하는 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물이 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 대해, R1, R2, 및 R3를 가지는 탄소 원자에서 97:3 이상의 부분입체이성질체 비율을 가짐을 특징으로 하는 방법.
- 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 10 몰 이상의 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 조성물로서, 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 조성물:(I)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족 또는 방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다. - 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 10 몰 이상의 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 조성물로서, R1, R2, 및 R3이 부착되어 있는 탄소 원자가 R4-R5 키랄 부분에 있는 키랄 중심에 대해 96:4 이상의 부분입체이성질체 비율을 가지는 키랄 중심이며, 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 조성물:(I)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족 또는 방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다. - 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 10 몰 이상의 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 포함하는 조성물로서, R1, R2, 및 R3이 부착되어 있는 탄소 원자가 96:4 이상의 에피머 비율을 가지는 키랄 중심이며, 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 조성물:(I)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족 또는 방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다. - 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 에테르 용매에서 물의 용해도가 2% w/w 미만임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 에테르 용매가 3차-부틸 메틸 에테르, 3차-부틸 에틸 에테르, 3차-아밀 메틸 에테르, 이소프로필 에테르, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-8 지방족, C6-10 아릴, 또는 (C6-10)아릴(C1-6)지방족임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징 중 하나 이상을 특징으로 하는 조성물:(a) R3가 클로로이고;(b) R2가 수소이고;(c) R1이 C1-4 지방족이다.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 5 원 고리를 형성하며, 이러한 5 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 또는 -NR+SO2N(R+)2로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이또는
임을 특징으로 하는 조성물.
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- 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제조하는 방법으로서,상기 방법이(a) (i) 하기 화학식(III)의 붕소산 에스테르; 및 (ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매를 포함하는 용액을 제공하는 단계;(b) 하기 화학식(IV)의 시약으로 상기 용액을 처리하여 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 형성하는 단계;(c) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 방법:(I)
(II)
(III)
(IV)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+는 양이온이다. - 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,상기 방법이(a) (i) 하기 화학식(III)의 붕소산 에스테르;(ii) 하기 화학식(V)의 화합물; 및(iii) (aa) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 용매; 또는(bb) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 용매로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 용매의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물을 포함하는 용액을 제공하는 단계;(b) 단계(a)의 용액을 입체 장애된 강염기로 처리하여 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 형성하는 단계; 및(c) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 방법:(I)
(II)
(III)
(V)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+는 염기로부터 유래된 양이온이다. - 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,(a) (i) 하기 화학식(VI)의 붕소산 화합물;(ii) 화학식 HO-R4-R5-OH의 화합물(여기서 R4 및 R5는 하기 정의된 바와 같음); 및(iii) 물을 가지는 공비 혼합물을 형성하는 유기 용매를 포함하는 용액을 제공하는 단계;(b) 물의 공비 제거(azeotropic removal)와 함께 단계(a)의 용액을 환류에서 가열시켜 하기 화학식(III)의 붕소산 에스테르를 형성하는 단계;(c) (i) 하기 화학식(III)의 붕소산 에스테르;(ii) 하기 화학식(V)의 화합물; 및(iii) (aa) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 용매; 또는(bb) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 용매로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 용매의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물을 포함하는 용액을 제공하는 단계;(d) 단계(c)로부터의 용액을 입체 장애된 강염기로 처리하여 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 형성하는 단계; 및(e) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 방법:(I)
(II)
(III)
(V)
(VI)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소, 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R3는 이핵성 기, 또는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 2 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 포함하는 연결 사슬을 형성하며, 이러한 연결 사슬은 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 또는 -NR+SO2N(R+)2로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+는 염기로부터 유래된 양이온이다. - 제 50 항 또는 제 51 항에 있어서, 입체 장애된 염기가 화학식 M2N(R#)2의 알칼리 금속 디알킬아미드 염기이며, 여기서 M2가 Li, Na, 및 K로 구성되는 군으로부터 선택되고, 각 R#가 독립적으로 분지형 또는 고리형 C3-6 지방족임을 특징으로 하는 방법.
- 제 51 항에 있어서, 단계(a)에서 유기 용매가 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 헵탄, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 51 항에 있어서, 단계(a)에서 유기 용매가 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매이며, 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만임을 특징으로 하는 방법.
- 제 54 항에 있어서, 단계(a) 및 (c)에서 용액 각각이 동일한 에테르 용매를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 55 항에 있어서, 단계(b)가 화학식(III)의 붕소산 에스테르를 포함하는 생성물 용액을 제공하고, 단계(b)로부터의 생성물 용액이 화학식(III)의 붕소산 에스테르의 분리 없이 단계(c)에서 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식(VII)의 아미노붕소산 에스테르 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하기 위한 방법으로서,상기 방법이(a) 하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(II)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 단계;(c) 화학식(I)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약으로 처리하여 화학식 M1-R3의 부산물 및 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서 M1은 알칼리 금속이고, R3는 이핵성 기이고, 각 R6은 독립적으로 알킬, 아르알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 또는 아르알킬의 아릴 부분은 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro 또는 -NR+SO2N(R+)2로 치환되거나 비치환되며;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다);및(d) G 기를 제거하여 하기 화학식(VII)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계를 포함하는 방법:(I)
(II)
(VII)
(VIII)
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R2는 수소이고;R3는 이핵성 기이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이거나, R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 N, O, 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 10 원 고리를 형성하며, 이러한 5 내지 10 원 고리는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+은 양이온이고,각 G는 -Si(R6)3 이다. - 제 57 항에 있어서, 단계(c)에서 반응 혼합물이 부산물 M1-R3가 낮은 용해도를 가지는 유기 용매를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 58 항에 있어서, M1이 Li이고 R3가 Cl임을 특징으로 하는 방법.
- 제 59 항에 있어서, 단계(c)에서 반응 혼합물이 메틸사이클로헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 톨루엔, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기 용매를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 57 항에 있어서, 단계(c)에서 반응이 -100℃ 내지 50℃ 범위의 반응 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 61 항에 있어서, 반응 온도가 -50℃ 내지 25℃ 범위임을 특징으로 하는 방법.
- 제 61 항에 있어서, 반응 온도가 -30℃ 내지 0℃ 범위임을 특징으로 하는 방법.
- 제 57 항에 있어서, 단계(d)가 화학식(VIII)의 화합물을 산으로 처리하는 단계 및 화학식(VII)의 화합물을 산 부가염으로서 분리하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 64 항에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산임을 특징으로 하는 방법.
- 제 57 항에 있어서, 단계(c)가 반응 혼합물을 여과하여 화학식(VIII)의 화합물을 포함하는 여과물을 제공하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 단계(c)에서 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약이 테트라하이드로푸란을 포함하는 용액으로서 반응 혼합물에 첨가되고, 단계(c)가 반응 혼합물을 여과하기 전에 테트라하이드로푸란을 제거하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 여과물이 단계(d)에서 직접 사용됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 57 항에 있어서,(e) 화학식(VII)의 화합물과 하기 화학식(IX)의 화합물을 결합시키는 단계를 추가로 포함하여 하기 화학식(X)의 화합물을 형성함을 특징으로 하는 방법:(IX)
(X)
상기 식에서,P1은 아미노기 차단 부분이며;R7는 수소, C1-10지방족, C6-10아릴, 또는 C1-6지방족-R8로 구성되는 군으로부터 선택되고;R8는 알콕시, 알킬티오, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 보호되거나 보호되지 않은 아미노, 하이드록시, 및 구아니디노 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;X는 OH 또는 이탈기이고,상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;R1, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. - 제 69 항에 있어서, P1이 절단 가능한 보호기임을 특징으로 하는 방법.
- 제 70 항에 있어서,(f) 보호기 P1을 절단하여 하기 화학식(XI)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계;(g) 하기 화학식(XI)의 화합물을 화학식 P2-X의 시약과 결합시켜 하기 화학식(XII)의 화합물 형성하는 단계(여기서, P2는 아미노기 차단 부분이고, X는 이탈기이다); 및(h) 붕소산 부분을 탈보호시켜서 하기 화학식(XIII)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:(XI)
(XII) 및
(XIII)
상기 식에서,R1, R4, R5, R7, P1 및 P2 각각은 상기 정의된 바와 같다. - 하기 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 아미노붕소산 에스테르 화합물 또는 이의 산 부가염을 제조하기 위한 방법으로서,상기 방법이(a) 하기 화학식(IIa) 또는 (IIb)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 단계;(c) 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(G)2의 시약으로 처리하여 하기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고, 각 G는 아미노기 보호 부분이다); 및(d) G 기를 제거하여 하기 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:,
,
,
,
상기 식에서,R1은 지방족, 방향족, 또는 헤테로방향족 기이고;R4 및 R5는 개재된 산소 및 붕소 원자와 함께 취해져 키랄 사이클릭 붕소산 에스테르를 형성하며, 이러한 키랄 사이클릭 붕소산 에스테르는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;상기 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족 기 중 어느 하나는 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro, 및 -NR+SO2N(R+)2로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;R2는 수소이고;R3는 이핵성 기이며;Y는 이핵성 기이고;M+는 양이온이고,G는 상기 정의된 바와 같다. - (a) 하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 단계;(c) 화학식 M1-N(G)2의 시약으로 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 처리하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고 각 G는 개별적으로 또는 함께 아미노기 보호기이다);(d) G 기를 제거하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계;(e) 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XIX)의 화합물과 결합시켜 하기 화학식(XX)의 화합물을 형성하는 단계;(f) 보호기 P1을 제거하여 하기 화학식(XXI)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계;(g) 하기 화학식(XXI)의 화합물을 하기 화학식(XXII)의 시약과 결합시켜 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 형성하는 단계;(h) 붕소산 부분을 탈보호시켜서 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 포함하는,하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물을 형성하기 위한 방법:(XIV)
(XV)
(XVI)
(XVII)
(XVIII)
(XIX)
(XX)
(XXI)
(XXII)
(XXIII)
상기 식에서,R3는 이핵성 기이고,Y는 이핵성 기이고,M+은 알칼리 금속이고,P1은 절단 가능한 아미노기 보호 부분이고,X는 OH 또는 이탈기이고,G는 상기 정의된 바와 같다. - 제 73 항에 있어서,(1) 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체에서, R3 및 Y가 둘 모두 클로로인 특성;(2) 결합 단계(e)가(i) 화학식(XVIII)의 화합물을 디클로로메탄 내에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 삼차 아민의 존재하에서 화학식(XIX)의 화합물 (여기서, X는 OH이다)과 결합시키는 단계;(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함하는 특성;(3) 보호기 제거 단계(f)가(i) 에틸 아세테이트에서 화학식(XX)의 화합물을 HCl로 처리하는 단계;(ii) 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계; 및(iii) 화학식(XXI)의 화합물을 이의 HCl 부가염으로서 결정화에 의해 분리하는 단계를 포함하는 특성;(4) 결합 단계(g)가(i) 화학식(XXI)의 화합물을 디클로로메탄 내에서 TBTU 및 삼차 아민의 존재 하에서 2-피라진카르복실산과 결합시키는 단계;(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함하는 특성; 및(5) 붕소산 탈보호 단계(h)가(i) 화학식(XXIII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8탄화수소 용매, 및 무기산 수용액을 포함하는 이상(biphasic) 혼합물을 제공하는 단계;(ii) 이상 혼합물을 교반하여 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및(iv) 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이의 붕소산 무수물을 유기 용매내로 추출하는 단계를 포함하는 특성인 상기 특성 (1) 내지 (5) 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
- 제 74 항에 있어서, 상기 특성 (1)-(5)의 5개 특성 전부를 특징으로 하는 방법.
- 제 74 항에 있어서, 단계(h)(iii)가(1) 용매 층을 분리하는 단계;(2) 수성층을 염기성 pH로 조정하는 단계;(3) 수성층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및(4) 수성층을 8 미만의 pH로 조정하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 76 항에 있어서, 단계(h)(iii)(3)에서, 수성층이 디클로로메탄으로 세척됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 76 항에 있어서, 단계(h)(iv)에서, 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이의 붕소산 무수물이 디클로로메탄내로 추출되고, 용매가 에틸 아세테이트로 교환되고, 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물이 헥산 또는 헵탄의 첨가에 의해 결정화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 78 항에 있어서, 헥산 또는 헵탄의 첨가가 하기 화학식(XXIV)의 사이클릭 삼량체 붕소산 무수물의 결정화를 일으킴을 특징으로 하는 방법:(XXIV).
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- (a) 하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 제공하는 단계;(b) i) 물에 대한 혼화성이 낮은, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 에테르 용매를 포함하는 반응 혼합물; 또는ii) 물에 대한 혼화성이 낮은 에테르 용매 및 루이스산과 배위 결합할 수 있는 공용매를 포함하는 반응 혼합물로서, 루이스산과 배위 결합할 수 있는 상기 공용매가 상기 반응 혼합물의 20% v/v 이하를 구성하는 반응 혼합물에서 수행되는,하기 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체를 루이스 산과 접촉시켜서 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 제공하는 단계로서, 여기서 물에 대한 혼화성이 낮은 상기 에테르 용매 중의 물의 용해도가 5% w/w 미만인 단계;(c) 하기 화학식(XVI)의 붕소산 에스테르 화합물을 화학식 M1-N(Si(R6)3)2의 시약으로 처리하여 하기 화학식(XVII)의 화합물을 형성하는 단계(여기서, M1은 알칼리 금속이고, 각 R6은 독립적으로 알킬, 아르알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 또는 아르알킬의 아릴 부분은 -할로, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SRo, -N(R+)2, -NR+C(O)R*, -NR+C(O)(R+)2, -NR+CO2Ro, -O-CO2R*, -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -OC(O)N(R+)2, -S(O)2Ro, -SO2N(R+)2, -S(O)Ro 또는 -NR+SO2N(R+)2로 치환되거나 비치환되며;각각의 R+는 독립적으로 R*, -C(O)R*, -CO2R*, 및 -SO2R*로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 동일한 질소 원자 상의 2개의 R+는 질소 원자와 함께 취해져 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 고리 헤테로원자를 가지는 5 내지 8 원 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고;각각의 R*는 독립적으로 수소이거나, -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이고;각각의 Ro은 독립적으로 -할로, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRCO2R, -O-CO2R, -O-C(O)R, -CO2R, -C(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -S(O)2R, -SO2N(R)2, -S(O)R 또는 -NRSO2N(R)2로 치환되거나 비치환된 지방족 또는 아릴 기이고;각각의 R은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이다);(d) (R6)3Si 기를 제거하여 하기 화학식(XVIII)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 형성하는 단계;(e') 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 하기 화학식(XIXa)의 화합물과 결합시켜 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 형성하는 단계;(f') 붕소산 부분을 탈보호시켜서 하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물을 형성하는 단계를 포함하는,하기 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물을 형성하기 위한 방법:(XIV)
(XV)
(XVI)
(XVII)
(XVIII)
(XIXa)
(XXIII)
상기 식에서,R3는 이핵성 기이고;Y는 이핵성 기이고;M+는 알칼리 금속이고;R6는 상기 정의된 바와 같고;X는 OH 또는 이탈기이다. - 제 84 항에 있어서,(1) 화학식(XV)의 보론 "에이트" 복합체에서, R3 및 Y 둘 모두가 클로로인 특성;(2) 결합 단계(e')가(i) 화학식(XVIII)의 화합물을 디클로로메탄 내에서 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 및 삼차 아민의 존재하에서 화학식(XIXa)의 화합물 (여기서, X는 OH이다)과 결합시키는 단계;(ii) 용매를 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 교환하는 단계; 및(iii) 에틸 아세테이트 용액의 수성 세척을 수행하는 단계를 포함하는 특성; 및(3) 붕소산 탈보호 단계(f')가(i) 화학식(XXIII)의 화합물, 유기 붕소산 수용체, 저급 알칸올, C5-8 탄화수소 용매, 및 무기산 수용액를 포함하는 이상 혼합물을 제공하는 단계;(ii) 이상 혼합물을 교반하여 화학식(XIV)의 화합물을 제공하는 단계;(iii) 용매 층을 분리하는 단계; 및(iv) 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이의 붕소산 무수물을 유기 용매내로 추출하는 단계를 포함하는 특성인 상기 특성 (1) 내지 (3) 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법.
- 제 85 항에 있어서, 단계(f')(iii)가(1) 용매 층을 분리하는 단계;(2) 수성층을 염기성 pH로 조정하는 단계;(3) 수성층을 유기 용매로 세척하는 단계; 및(4) 수성층을 8 미만 pH로 조정하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 86 항에 있어서, 단계(f')(iii)(3)에서, 수성 층이 디클로로메탄으로 세척됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 86 항에 있어서, 단계(f')(iv)에서, 화학식(XIV)의 화합물, 또는 이의 붕소산 무수물이 디클로로메탄내로 추출되고, 용매가 에틸 아세테이트로 교환되고, 화학식(XIV)의 화합물 또는 이의 붕소산 무수물이 헥산 또는 헵탄의 첨가에 의해 결정화됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 88 항에 있어서, 헥산 또는 헵탄의 첨가가 하기 화학식(XXIV)의 사이클릭 삼량체 붕소산 무수물의 결정화를 일으킴을 특징으로 하는 방법:(XXIV).
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