CN107474062A - 硼的酯和酸化合物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明提供大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。所述硼的酯和酸化合物包括肽硼酸蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)。
Description
本申请是2005年3月24日递交的申请号为201310294873.3，发明名称为“硼的酯和酸化合物的合成”的分案申请。
发明领域
本发明涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明涉及通过路易斯酸促硼络合物重排来制备硼的酯和酸化合物的大规模合成方法。
发明背景
硼的酸和酯化合物表现出多种药用生物学活性。shenvi等人的美国专利第4,499,082号(1985)公开了肽硼酸是某些蛋白水解酶类的抑制剂。kettner和shenvi的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)以及美国专利第5,250,720号(1993)描述了一系列抑制胰蛋白酶类蛋白酶的肽硼酸。kleeman等人的美国专利第5,169,841号(1992)公开了抑制高血压蛋白酶作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等人的美国专利第5,106,948号(1992)公开了某些三肽硼酸化合物能抑制癌细胞的生长。
近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出特殊的前途，所述蛋白酶体是一种多催化的蛋白酶，其负责大部分细胞内蛋白质的转换。Ciechanover在文献Cell，79：13-21(1994)中公开，所述蛋白酶体是泛激素-蛋白酶体通道的分解蛋白组分，其中蛋白通过与多分子泛激素结合达到降解的目的。Ciechanover还指出，所述泛激素-蛋白酶体通道在多种重要的生理学过程中扮演了关键的角色。
在此通过引证全部并入本文的Adams等人的美国专利第5,780,454号(1998)，美国专利第6,066,730号(2000)，美国专利第6,083,903号(2000)，美国专利第6,297,217号(2001)，美国专利第6,548,668号以及美国专利第6,617,317号(2003)描述了用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。这些参考文献还描述了使用硼的酯和酸化合物来降低肌肉蛋白降解的速度、减少细胞中NF-KB的活性、降低细胞中p53蛋白的降解速度、抑制细胞中细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长、抑制细胞中抗原的产生、抑制NF-KB从属细胞粘附，并抑制艾滋病病毒复制。
Albanell和Adams在文献Drugs of the Future 27：1079-1092(2002)中公开了一种此类肽硼酸蛋白酶体抑制剂，硼替佐米(bortezomib)(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)，其在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性，并正在进行临床评估。Richardson等人在文献New Engl.J.Med.，348：2609(2003)中报道了硼替佐米(bortezomib)的第2阶段研究结果，其表明硼替佐米(bortezomib)能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。
随着多功能硼酸化合物特别是α-卤代和α-氨基硼酸制备化学的发展，对于硼酸蛋白酶抑制剂的研究已经取得长足的进步。Matteson和Majumdar在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7590(1980)中公开了一种通过硼酸酯同系化制备α-氯代硼酸酯的方法，且Matteson和Ray在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7591(1980)中报道说，使用蒎烷二醇硼酸酯可实现对所述同系化反应的手性控制。由相应的α-氯代硼酸酯制备α-氨基硼酸和酯化合物也已经有报道(Matteson等人的文献J.Am.Chem.Soc.，103：5241(1981)；Shenvi，美国专利第4,537,773号(1985))。
Matteson和Sadhu的美国专利第4,525,309号(1985)描述了一种在路易氏酸催化剂的存在下通过重排所述中间体硼酸盐络合物来同系化硼酸酯的改进方法。据报道该路易斯酸能够促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。然而，要获得最好的结果需要严密防水和小心控制路易斯酸的化学计量。上述问题使得所述反应难以在生产规模上成功地进行，由此限制了重要的硼的酯和酸化合物例如硼替佐米(bortezomib)的药学可用性。因此，本领域仍需要用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进方法。
发明详述
本发明提供了用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。这些方法提供了更高的收率和纯度、更高的产量，且与现有技术的方法相比其更容易控制。值得注意的是，本文所述的方法适用于被现有生产能力规模所限制的大规模、多千克规模的批量生产。本发明的方法特别有利于手性硼的酯和酸化合物，包括α-氨基硼的酯和酸化合物的合成。不管规模如何，得到的所述目标产品都具有非常高的化学和立体化学纯度。
本文所引用的专利和科技文献构成本领域技术人员可用的现有技术。除非特别限定，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明相关领域普通技术人员通常的理解相同。虽然也可使用与本文所述类似或等效的方法和原料来实现或检验本发明，本文还是描述了优选的方法和原料。本文所引用的已发表的专利、申请和参考文献以同样的范围引入本文作为参考，就像各自特定地且单独地引入本文作为参考。在不一致的情况下，以包括定义在内的本发明内容为准。此外，所述原料、方法和实施例仅仅用来说明而并非意图限制本发明。
本文所用的术语“约”是指大致、在范围内、粗略地或大约。当所述术语”约”用于连接数值范围时，其通过上下扩充数值限定的边界值改变所述的范围。通常，本文的术语“约”用来改变数值范围，其相对于所述设定值上下变化10％。
本文所用的术语“包括”是指“包括，但不局限于”。
本文所用的术语“脂族”是指直链、支链或环C1-12的烃，其完全饱和或包含一个或多个不饱和单元，但并非芳族。例如，合适的脂族基团包括取代或未取代的直链、支链或环烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方案中，所述脂族基团具有1-12、1-8、1-6，或1-4个碳原子。
单独使用或作为较大基团一部分使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有1到12个碳原子的直链和支链脂族基团，其任选被一个、两个或三个取代基取代。对于本发明来说，当缚在脂族分子上的碳原子是饱和碳原子时使用术语“烷基”。然而，烷基可以包括其它不饱和碳原子。因此，烷基包括但不局限于，甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。
对于本发明来说，术语“烯基”是指相对于分子中其他碳原子来说连接到所述脂族基团上的碳原子形成碳-碳双键的一部分。烯基基团包括但不局限于，乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。对于本发明来说，术语“炔基”是指相对于分子中其他碳原子来说连接到所述脂族基团上的碳原子形成碳-碳三键的一部分。炔基基团包括但不局限于，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
单独使用或作为较大基团一部分使用的术语“环烷基”、“碳环”、“碳环的”、“碳环”或“碳环的”是指具有3到14个环原子的饱和或部分不饱和的脂族环系，其中所述脂族环系任选被取代。环烷基包括但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3-6个碳原子。所述术语“环烷基”、“碳环”、“碳环”、“碳环”或“碳环的”也包括稠合一或多个芳环或非芳环的脂族环，例如，十氢萘或四氢萘，其中所述自由基或连结点在所述脂族环上。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指可被一或一个以上卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基。如本文所述，术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。除非特别指明，所述术语“烷基”、“烯基”和烷氧基包括卤代烷基、卤代烯基和卤代烷氧基，特别包括含有1-5个氟原子的那些。
单独或作为较大基团一部分使用的术语“芳基”和“芳”，例如，“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”，是指包括一至三个芳环的C6-14的芳香基团，其任选被取代。优选地，所述芳基为C6-10芳基。芳基包括但不局限于，苯基、萘基和蒽基。本文所用的术语“芳基”还包括，稠合一或多个非芳环的那些芳环，例如茚满基、菲啶基或四氢萘，其中自由基或连结点在所述芳环上。所述术语“芳基”可与术语“芳环”交替使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包括，共价连接于烷基的芳基，所述烷基和芳基各自任选被取代。优选地，所述芳烷基为C6-10芳基C1-6烷基，其包括但不局限于，苄基、苯乙基和萘甲基。
单独或作为较大基团一部分例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”，使用的术语“杂芳基”和“杂芳”，是指那些具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子的基团；环上具有6、10或14个π电子的基团；和具有除碳原子外，1至4个选自氮、氧或硫的杂原子的基团。杂芳基包括但不局限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯咪唑基、苯噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基和吩嗪基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳”还包括，稠合一或多个非芳香环的那些杂环，其中自由基或连结点在所述杂环上。非限制性实施例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[3，4-d]嘧啶基。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或术语“杂芳基的”交替使用，上述任一术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分各自任选被取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指稳定的5至7元单环或7至10元二环杂环基团，二者是饱和的或部分不饱和的，和除碳原子外，还具有一或多个，优选一至四个，选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述氮和硫杂原子任选被氧化且所述氮原子任选季铵化。所述杂环可在任一杂原子或碳原子上连接到其侧基，由此得到稳定的结构，且任一环原子任选被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基的例子包括但不局限于，四氢呋喃基、四氢噻嗯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二噁茂烷基、二氮杂、噁西平基(oxazepinyl)、噻西平基(thiazepinyl)和吗啉基。本文使用的术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”还包括稠合到一或多个芳香或非芳环的含非芳香杂原子的环，例如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基、或四氢喹啉基，其中所述自由基或连结点在含非芳香杂原子的环上。所述术语“杂环烷基”是指被杂环取代的烷基，其中所述烷基和杂环基各自任选被取代。
本文所用的术语“部分不饱和的”是指环原子间至少包括一个双键或三键的环基团。术语“部分不饱和的”意图包括具有一个或多个不饱和位置的环，但不意图包括芳基或本文定义的杂芳基。
本文所用的术语“取代”是指指定基团上的一或多个氢原子被取代，只要该取代能够得到稳定的或化学上可用的化合物。稳定的化合物或化学上可用的化合物是指，在不存在水分或其它化学反应条件的情况下，当温度为40或更低时，其化学结构至少一星期基本上不改变的化合物，或能够足够长时间保持其完整性直至用于本发明合成方法的化合物。本文所用的短语“一或多个取代基”是指，基于可用连接位一个至最大数目取代基的若干取代基，只要其满足上述稳定性和化学可用性条件。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和其类似物在内的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基和其类似物在内的杂芳基部分)可包括一或多个取代基。芳基或杂芳基不饱和碳原子上适合的取代基的例子包括：-卤素、-NO2、-CN、-R*、-OR*、-SR0、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+CO2R0、-O-CO2R*、-O-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)R*、-C(O)N(R+)2，-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R0、-SO2N(R+)2、-S(O)R0和-NR+SO2N(R+)2。R+各自独立地选自R*、-C(O)R*、-CO2R*和-SO2R*，或两个R+在同一氮原子上，与该氮原子一起构成5至8元芳环或非芳环，该环除所述氮原子外还含有0至2个选自氮、氧和硫的杂原子。R*各自独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环。R0各自独立地为任选取代的脂族或芳基基团。
脂族基还可被一或多个取代基取代。脂族基或非芳香杂环上饱和碳的合适取代基的例子包括但不局限于，上述所列芳基或杂芳基不饱和碳上的取代基。
本发明人已经发现，通过使用与水低互溶的醚溶剂，可以省去前述路易斯酸促硼酸盐络合物分子重排方法中所述对于设备、溶剂和反应物严格干燥的要求。值得注意地是，使用该溶剂允许反应在多-千克规模下进行，而不会影响其产率或纯度。实质上，所述反应的规模仅仅受现有生产能力的大小限制。
因此，本发明一方面提供了大规模制备化学式I硼酸酯化合物的方法：
其中：
R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；
R2为氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；
R3为离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；和
R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元环，该环另外还具有0至2个选自氮、氧或硫的环杂原子。
所述过程包括如下步骤：
(a)提供一种化学式(II)的硼酸盐络合物：
其中：
Y是离核基团；
M+是阳离子；和
R1至R5各自如上所定义；和
(b)将所述化学式II硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式I硼酸酯化合物的条件下接触，所述接触步骤在包含下述的反应混合物中进行：
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂。
之前报道过的路易斯酸促硼酸盐络合物分子重排的方法使用四氢呋喃，与水完全互溶的醚溶剂。如果在上述方法中不使用严格干燥的设备、溶剂和反应物，就会使得其非对映比显著降低。特别地，通常在用于反应之前所述易吸湿的路易斯酸必须立即燃烧干燥。尽管本领域技术人员熟知进行对水分敏感反应的方法，并通常以实验室规模使用，但这类反应很昂贵且难以扩大规模。
而且，当处理和分离所述产品硼酸酯化合物时，试图扩大所述现有技术方法的规模经常会导致非对映比进一步降低。Matteson和Erdiik在文献Organometallics，2：1083(1983)中报道说，将α-卤代硼酸酯产品暴露于游离卤素离子会导致在所述α-碳中心发生差向异构。不希望被理论限制，本发明人相信当进行反应处理和/或后续步骤时差向异构是特别麻烦的。例如，据信在浓缩所述反应混合物以除去所述四氢呋喃溶剂并替换成与水不互溶的溶剂时会发生差向异构。不能完全除去所述四氢呋喃也会在随后的水洗中给非对映比带来负面影响。在上述步骤中难免将所述产品暴露于卤素离子，尤其是进行大规模反应时。
本发明人已经发现，在与水低互溶的醚溶剂中进行所述硼酸盐络合物的分子重排是有利的。使用该溶剂避免了在水洗之前需要进行溶剂交换，且在水洗中，即是进行大规模的反应，所述有机可溶产物也可有效地脱离于卤素离子水溶液。水在该醚溶剂中的溶解度优选小于约5％w/w，更优选小于约2％w/w。在各实施方案中，所述反应混合物中与水低互溶的醚溶剂的组成为至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％v/v。
优选所述醚溶剂适于在大规模生产中常规使用。如本文所述，术语“大规模”是指反应使用至少约五摩尔的至少一种起始物。优选地，大规模方法中使用至少约10、20、50或100摩尔的至少一种起始物。
对于本发明来说，术语“醚”是指任何具有连接于两个碳原子的氧原子特征的化合物。“醚溶剂”是在所需反应温度下以液体形化学式存在，并能溶解所述反应的起始物和/或产品的醚化合物。适用于本发明方法的醚溶剂的非限制性例子包括叔丁基甲醚、叔丁基乙醚、叔戊基甲醚和异丙醚。
在某一实施方案中，所述反应混合物还包括配位助溶剂。另一实施方案中，所述与水低互溶的醚溶剂是充分配位的，因此不需要配位助溶剂。对于本发明来说，术语“配位助溶剂”和“配位溶剂”是指能配位所述路易斯酸并溶剂化所述反应离子组分的溶剂。后一类醚溶剂，例如叔丁基甲醚，是非充分配位的，且优选与配位助溶剂一起使用。适用于本发明方法的配位助溶剂的非限制性例子包括四氢呋喃、二噁烷、水及其混合物。
在一些实施方案中，所述反应混合物包括至少约5％或至少约10％v/v的配位助溶剂。优选地，在反应或处理过程中，存在于反应混合物中与水互溶的配位助溶剂的数量不得大到影响相分离。在各实施方案中，反应混合物中配位助溶剂的组成为至多约20％、约15％或约10％v/v。
本文所用的术语“离核”是指在本方法分子重排条件下，任何能够进行亲核取代的基团。现有技术中已知这类离核基团。优选地，该离核基团为卤素，更优选为氯或溴。在将所述化学式II硼酸盐络合物转化成所述化学式I硼酸酯化合物的重排反应期间，离核基团Y变成Y-。例如，当Y为氯时，在步骤(b)中变成氯离子。
可变的M+是化学式II硼酸盐络合物中带负电的四价硼原子的任一阳离子平衡离子。在某些优选实施方案中，M+选自Li+、Na+和K+。本领域技术人员应当理解在步骤(b)的重排反应中会生成副产物M+Y-盐。
可变的R1优选为具有良好迁移性的基团。在一些实施方案中，R1为C1-8脂肪基、C6-10芳基或(C6-10芳基)(C1-6脂肪基)，任一基团任选被取代。在某些实施方案中，R1是C1-4脂肪基，特别是异丁基。
可变的R2优选为氢、离核基团或任选取代的C1-8脂肪基、C6-10芳基或(C6-10芳基)(C1-6脂肪基)。可变的R3优选为离核基团或任选取代的C1-8脂肪基、C6-10芳基或(C6-10芳基)(C1-6脂肪基)。本领域技术人员应当理解在R1、R2或R3任一基团上可能存在官能取代基，只要该官能取代基不影响所述化学式II硼酸盐络合物的形成。
本发明的一种实施方案涉及制备化学式I硼酸酯化合物的方法，其中，R3为离核基团。这类化合物可用作合成包括下述的α-氨基硼的酯和酸化合物的α-取代硼的酯和酸化合物的中间体。在某些优选实施方案中，R3为离核基团且R2是氢。
可变基团R4和R5可以相同或不同。在一些实施方案中，R4和R５直接相连，由此R4和R５与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元环，该环还具有0至2个选自氮、氧或硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述环为5元或6元环，优选5元环。
本发明对于路易斯酸促化学式II硼酸盐络合物的分子重排是特别有利的，其中R4和R５直接相连，并一起构成手性基团。本发明的一个实施方案涉及该手性硼酸盐络合物分子重排形成化学式I硼酸酯化合物，其中R1、R2和R3连接于其上的碳原子为手性中心。该重排反应优选通过R4和R５手性部分高度立体定向以形成化学式I的硼酸酯化合物，相对于R4和R５手性部分的手性中心，该化合物中R1、R2和R3连接于其上的碳原子的非对映比为至少约96∶4。优选该非对映比为至少约97∶3。
本文所用的术语“立体异构体”、“对映异构体”、“非对映体”、“差向异构体”和“手性中心”与本领域技术人员常用的意思一致。因此，立体异构体是具有相同原子连接，但原子空间排列不同的化合物。对映异构体是具有镜像关系的立体异构体，也就是说，在所有相应手性中心上的立体化学构型是相反的。非对映体是具有多于一个手性中心的立体异构体，其由于至少一个但并非所有相应手性中心的立体化学构型相反而彼此不同。差向异构体是仅一个手性中心的立体化学构型不同的非对映体。
本文所用的术语“非对映比”是指相对于同一分子的第二手性中心，手性中心上立体化学构型不同的非对映体之间的比。例如，具有两个手性中心的化学结构可能有四种立体异构体：R*R、R*S、S*R和S*S，其中星号表示各立体异构体中相应的手性中心。这种立体异构体混合物的非对映比是非对映体及其对映异构体与另一非对映体及其对映异构体的比＝(R*R+S*S)∶(R*S+S*R)。
本领域技术人员应当理解，当分子具有多于两个手性中心时可能存在另外的立体异构体。对本发明来说，术语“非对映比”用于具有多个手性中心的化合物时与其用于具有两个手性中心的化合物时含义相同。因此，术语“非对映比”是指所有指定手性中心为R*R或S*S构型的化合物与所有指定手性中心为R*S或S*R构型的化合物的比。为方便起见，本文所述的该比是指星号碳相对指定的第二手性中心的非对映比。
非对映比可采用任何适用于区别指定手性中心上相应立体构型不同的非对映化合物的分析方法来测定。此类方法包括但不局限于，核磁共振(NMR)、气相色谱法(GC)和高效液相色谱(HPLC)方法。
如上所述，本发明的一种实施方案涉及，提供R1、R2和R3连接于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分的手性中心，非对映比为至少约96∶4化学式(I)硼酸酯化合物的方法。本领域技术人员应当理解，R4-R5手性部分本身可包含多于一个手性中心。当R4-R5确实含有多于一个手性中心时，其优选具有高非对映纯度，且R1、R2和R3连接于其上的碳原子的非对映比可相对于R4-R5中任一手性中心来测定。
在本发明的方法中，R4-R5手性基团优选具有高非对映纯度。对于本发明来说，术语“对映纯度”用来表示“对映过量”，其是主要对映异构体比次要对映异构体多的量，用总量的百分比表示。优选R4-R５手性部分的对映纯度为至少约98％、更优选至少约99％、更优选至少约99.5％和最优选至少约99.9％。
当所述R4-R5手性基团具有非常高的对映纯度时，R1、R2和R3连接于其上的碳原子的非对映比接近该中心的差向异构比，即非对映比≌(R*R)∶(S*R)或(R*S)∶(S*S)≌(R*)∶(S*)。本文所用的术语“差向异构比”是指给出的手性中心上具有一个绝对立体化学构型的产品与在相应手性中心上具有相反的绝对立体化学构型的产品的比。优选地，所述产品在其所有其他相应的手性中心上具有相同的立体化学构型。因此，在某一实施方案中，本发明涉及化学式(II)手性硼酸盐络合物分子重排以提供化学式(I)的硼酸酯化合物，其中R1、R2和R3连接于其上的碳原子的差向异构比至少约为96∶4，更优选至少约97∶3。
适用于本发明方法的路易斯酸是能够与离核基团络合以在R1迁移时能促进其易位的那些。优选地，所述路易斯酸还能与连接于硼的氧原子配位。合适的路易斯酸的非限制性例子包括：溴化锌、氯化锌、溴化铁和氯化铁。在某些优选方案中，所述路易斯酸是氯化锌。
所述接触步骤优选在低温下进行，但也可在环境温度或升高的温度下进行。选择合适的反应温度很大程度上取决于所用的路易斯酸以及所述R1部分的迁移性。本领域技术人员能够根据所用的反应条件来选择合适的温度。
在一些实施方案中，所述接触步骤在至少约-100℃、-78℃或-60℃的反应温度下进行。在某些实施方案中，所述接触步骤在不大于约80℃、40℃或30℃的反应温度下进行。高于或低于这些温度的温度也包括在本发明的范围之内。优选地，所述接触步骤在约-100℃至约80℃、约-70℃至40℃、约-60℃至约30℃或约-50℃至约30℃的反应温度下进行。在某些优选实施方案中，所述接触步骤由低温开始，优选为约-70℃至-30℃，然后将所述反应混合物升高，优选升高至环境温度。
令人惊奇地，本发明的方法在发生重排反应时无需特别的方法来避免水的存在。在一些实施方案中，使用潮湿的路易斯酸，对非对映比的影响极小。当用于指代所述路易斯酸时，术语“潮湿的″是指该路易斯酸的水含量大于约100、200、500或1,000ppm。值得注意的是，所述路易斯酸甚至可以水溶液的形化学式加入反应混合物中而不会对非对映比产生有害的影响。
因此，在一些实施方案中，本发明的方法包括如下步骤：
(a)提供含有化学式(II)硼酸盐络合物的溶液和
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂；和
(b)向步骤(a)的溶液中加入含有水和路易斯酸的路易斯酸溶液。
在其他实施方案中，所述路易斯酸溶液包括四氢呋喃和路易斯酸。
因此，与现有技术的方法不同，本发明的方法易于应用于大规模生产。各实施方案中，将至少约5、10、20、50、100、500或1000摩尔的化学式(II)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(I)硼酸酯化合物的条件下接触。本发明还提供包含本文所述的化学式(I)硼酸酯化合物和与水低互溶的醚溶剂的组合物。该组合物优选包括至少约5、10、20、50、100、500或1000摩尔化学式(I)硼酸酯化合物。在某些实施方案中，R4和R５一起构成手性部分，且所述组合物中的化学式(I)化合物中R1、R2和R3连接于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96∶4。
所述反应的后处理优选地包括用水溶液冲洗所述反应混合物，并通过除去溶剂浓缩冲洗过的反应混合物，从而得到包含化学式(I)硼酸酯化合物的剩余物。优选地，该剩余物包含至少约5、10、20、50、100、500或1000摩尔的化学式(I)硼酸酯化合物。在R4-R５为手性部分的实施方案中，剩余物中化学式(I)硼酸酯化合物中R1、R2和R3连接于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比优选为至少约96∶4。更优选地，该非对映比为至少约97∶3。
所述化学式(II)硼酸盐络合物可通过任何已知的方法制备，但优选通过化学式(III)硼酸酯
与化学式(IV)试剂反应制备：
其中M+、Y和R1至R５各自如上化学式硼酸盐络合物中所定义。在一些实施方案中，所述反应在至少约-100℃、-78℃或-60℃的反应温度下进行。在一些实施方案中，所述反应在不大于约0、-20℃或-40℃的反应温度下进行。包括高于或低于这些温度的温度范围也包括在本发明的范围之内。所述反应优选在约-100℃至0℃、约-78℃至约-20℃或约-60℃至约-40℃的反应温度下进行。在一些实施方案中，在包括与水低互溶的醚溶剂的溶液中制备化学式(II)硼酸盐络合物，然后将反应混合物直接用路易斯酸处理以实现分子重排从而生成化学式(I)硼酸酯化合物。
在一些实施方案中，原位生成化学式(IV)的试剂。这类实施方案包括如下步骤：
(i)提供一种包含如上定义的化学式(III)硼酸酯和化学式(V)化合物的溶液：
其中R2和R3如上述化学式(IV)试剂所定义；和
(ii)用具有强空间位阻的碱处理得到的溶液，以生成化学式(II)硼酸盐络合物。
在一些实施方案中，所述空间位阻的碱是化学式为M2N(R#)2的碱金属二烷基胺，其中M2是Li、Na或K，且R#各自独立地为支链或环状C3-6脂族基。在这些实施方案中由于化学式(IV)试剂的不稳定性，原位形成化学式(IV)试剂是特别有利的，其中Y为离核基团。
化学式(III)硼酸酯可通过任何已知的方法制备，但通常采用相应硼酸化合物的酯化来制备，例如，通过Brown et al.，Organometallics，2：1311-1316(1983)中所述的方法制备。化学式(III)的环状硼酸酯优选如下制备：
(a)提供一种溶液，其包括：
(i)化学式R1-B(OH)2硼酸化合物；
(ii)化学式HO-R4-R5-OH化合物，其中R4和R5一起为任选取代的连接链，其含2至5个碳原子和0至2个选自氧、氮和硫的杂原子；和
(iii)与水共沸的有机溶剂；和
(b)将所述溶液回流加热共沸除去水。
如R4和R5所定义，术语″连接链″是指与R4和R5连接的所述氧原子相连的最短直原子链。该连接链任选在任何链原子上被取代，且一个或多个链原子还可形成环系的一部分，即螺连、稠合、或桥连到所述直链连接链上。例如，但不局限于，在一些实施方案中，化学式HO-R4-R5-OH化合物为蒎烷二醇，其具有如下结构：
在这些实施方案中，所述连接链R4-R5包括两个碳原子，其同时形成所述二环[3.1.1]庚烷环系的一面，且其中之一用甲基取代。
在一些实施方案中，化学式HO-R4-R5-OH化合物为手性二醇，优选为具有高非对映和对映纯度的二醇。本领域技术人员应当理解在这类实施方案中，化学式HO-R4-R5-OH化合物用作手性助剂以形成R1、R2和R3连接于同一碳原子的立体化学构型。本领域众所周知有机合成中手性二烯可用作手性助剂。非限制性例子包括：2，3-丁二醇，优选为(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇或(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇；蒎烷二醇，优选为(1R，2R，3R，5S)-(-)-蒎烷二醇或(1S，2S，3S，5R)-(+)-蒎烷二醇；1，2-环戊二醇，优选为(1S，2S)-(+)-反式-1，2-环戊二醇或(1R，2R)-(-)-反式-1，2-环戊二醇；2，5-已二醇，优选为(2S，5S)-2，5-已二醇或(2R，5R)-2，5-已二醇；1，2-二环已基-1，2-乙二醇，优选为(1R，2R)-1，2-二环已基-1，2-乙二醇或(1S，2S)-1，2-二环已基-1，2-乙二醇；氢化苯偶姻，优选为(S，S)-(-)-氢化安息香或(R，R)-(+)-氢化安息香；2，4-戊二醇，优选为(R，R)-(-)-2，4-戊二醇或(S，S)-(+)-2，4-戊二醇；赤糖酸γ-内酯，优选为D-赤糖酸γ-内酯。碳水化合物，例如1，2，5，6-对称保护的甘露糖醇也可用作手性二醇。
适用于所述酯化反应的有机溶剂的非限制性例子包括：乙腈、甲苯、己烷、庚烷及其混合物。在一些实施方案中，该有机溶剂是醚溶剂，优选为与水低互溶的醚溶剂。在某些优选实施方案中，所述酯化反应在与水低互溶的醚溶剂中进行，且包含化学式(III)硼酸酯的产品溶液可直接用于下一步骤，而不需要分离所述硼酸酯。
如上所述，本发明的方法第一次使得大规模反应的后处理不会对非对映比产生显著的恶劣影响。因此，另一方面，本发明还提供了包含至少约5、10、20、50、100、500或1000摩尔化学式(I)硼酸酯化合物的组合物：
其中：
R1是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；
R2是氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；
R3是离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；和
R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，其还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子；
其中R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96∶4，优选至少约97∶3。
R1至R3的优选如上所述。优选地，根据本发明的这一方面，所述组合物中的溶剂组成小于30％w/w、20％w/w、10％w/w或5％w/w。在一些实施方案中，所述组合物中化学式(I)硼酸酯化合物的组成至少约为70％w/w、80％w/w、90％w/w或95％w/w。
本发明某一实施方案涉及上述的组合物，其中存在至少下述特征之一：
(a)R3是氯；
(b)化学式(I)硼酸酯化合物为：
(c)R2是氢；及
(d)R1是C1-4脂族基。
所述组合物中存在的所有化学式(I)硼酸酯化合物可通过单次间歇操作生产。对于本发明来说，术语″间歇操作″是指合成过程的实施，其中该方法中的各步骤仅进行一次。优选地，根据本发明的第一方面，所述组合物中存在的所有化学式(I)硼酸酯化合物通过本方法单次间歇操作制备。本领域技术人员应当理解，通过单次间歇操作的大规模方法制备指定量的产品是更有效的，且能提供比通过重复进行小规模方法制备同样量产品更均质的产品。
R3为离核基团的化学式(I)硼酸酯化合物可用作合成α-氨基硼酸酯化合物的中间体。因此，另一方面，本发明提供了用于制备α-氨基硼酸酯的大规模方法，优选该方法包括如下步骤：
(a)提供化学式(II)硼酸盐络合物：
其中
Y是离去基团；
M+是阳离子；
R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；
R2为氢；
R3为离核基团；和
R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基集团，或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，其还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子；
(b)将所述化学式(II)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(I)硼酸酯化合物的条件下接触：
其中R1至R5各自如上所定义，所述接触步骤在包含如下的反应混合物中进行：
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂；和
(c)用化学式M1-N(G)2试剂处理所述化学式(I)硼酸酯化合物，其中M1为碱金属，且各G单独或同时为氨基封闭基团，得到化学式M1-M3副产物和化学式(VIII)化合物：
其中：G和R1至R5各自如上述定义：和
(d)除去所述G基团以生成化学式(VII)化合物：
或其酸加成盐。
在一些实施方案中的步骤(c)中，用化学式试剂处理化学式(I)硼酸酯化合物，其中M1为碱金属，且各R6独立选自烷基、芳烷基和芳基，其中所述芳基或芳烷基的芳基部分任选被取代。
化学式(I)硼酸酯化合物与化学式M1-N(G)2试剂的反应优选在范围在约-100℃至约50℃、优选在约-50℃至约25℃、更优选在约-30℃至约0℃内的某一反应温度下进行。在一些实施方案中，R3为卤素，优选为氯，且M1为锂。为易于分离化学式(VIII)产物，所述反应混合物优选包括副产物M1-R3在其中的溶解度较低的有机溶剂。合适的有机溶剂非限制性例子包括：甲基环已烷、环己烷、庚烷、己烷和甲苯。在一些实施方案中，步骤(c)还包括过滤反应混合物以除去M1-R3，并提供含有化学式(VIII)化合物的滤液。优选地，所述滤液直接用于步骤(d)。
在那些反应混合物包括副产物M1-R3在其中溶解度较低的有机溶剂的实施方案中，所述反应混合物还另外包括副产物M1-R3在其中溶解度较高的溶剂。在此情况下，优选在过滤所述反应混合物之前除去其中副产物M1-R33在其中溶解度较高的溶剂。例如，在一些实施方案中，将化学式试剂加入到反应混合物中构成包含四氢呋喃的溶液。在这类实施方案中，步骤(c)优选还包括在过滤反应混合物之前除去所述四氢呋喃。
本领域技术人员熟知可用于除去化学式(VIII)化合物中G保护基的各种方法包括，例如，水解或用酸处理。产物化学式(VII)α-氨基硼酸酯稳定性较差，且优选立刻将其衍生化(Matteson等人的文献1.Am.Chenz.Soc.，103：5241(1981))或分离得到酸加成盐。在一些实施方案中，步骤(d)包括用酸处理化学式(VIII)化合物，并分离所述化学式(VII)化合物生成酸加成盐。在某些优选实施方案中，所述酸是三氟乙酸，且所述化学式(VII)化合物分离成三氟乙酸加成盐。
如上所述，本发明的方法特别适用于制备化学式(VII)α-氨基酯化合物，其中所述α碳为手性中心。因此，本发明的一个实施方案涉及制备化学式(VIIa)或(VIIb)α-氨基酯化合物的大规模方法：
或其酸加成盐，其中：
R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；和
R4和R5与插入的氧和硼原子一起构成任选取代的手性环硼酸酯；
所述方法包括：
(a)提供化学式(IIa)或(IIb)硼酸盐络合物：
其中
Y是离核基团；
M+是阳离子；
R2是氢；
R3为离核基团；和
R4和R5如上所定义；
(b)将所述化学式(IIa)或(IIb)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(Ia)或(Ib)硼酸酯化合物的条件下接触：
其中R1至R5各自如上所定义，所述接触步骤在包括下述的反应混合物中进行：
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂；和
(c)用化学式M1-N(G)2试剂处理所述化学式(Ia)或(Ib)硼酸酯化合物，其中M1为碱金属，且各G为氨基保护基团，得到化学式(VIIIa)或(VIIIb)化合物：
其中：G和R1至R5各自如上述定义：和(d)除去G基团生成化学式(VIIa)或(VIIb)化合物：
或其酸加成盐。
Y、M+、R1至R5和G的优选如上所述。所述化学式(VIIa)或(VIIb)化合物，相对于R4-R5手性部分的手性中心，其α碳上的非对映比为至少约96∶4，更优选至少约92∶3。
所述化学式(VII)α-氨基硼酸酯化合物是制备肽酰硼酸酯化合物的有用合成中间体。因此，在一些实施方案中，根据本发明这一方面的方法还包括将所述化学式(VII)化合物与化学式(IX)化合物偶联：
其中：
P1为氨基封闭基团；
R7选自氢、C1-10脂族基、任选取代的C6-10芳基或C1-6脂族-R8；和
R8选自烷氧基、烷硫基、任选取代的芳基、杂芳基和杂环基，以及任选保护的氨基、羟基和胍基；和
X为OH或离去基团；
以生成化学式(X)化合物：
其中：P1、R1、R4、R5和R7各自如上述定义。
离去基团X为任何能够被化学式(VII)化合物的α-氨基亲核取代的基团。在一些实施方案中，基团-C(O)-X为活性酯，例如O-(N-羟基丁二酰亚胺)酯。在一些实施方案中，活性酯是通过将其中X为OH的化学式(IX)化合物与肽偶联剂接触原位生成的。合适的肽偶联剂的例子包括但不局限于，碳二酰亚胺试剂，例如，二环己基碳二酰亚胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)；金磷试剂，例如，苯并三唑-1-基-氧三(二甲氨基)金磷六氟磷酸盐(BOP试剂)；和脲阳离子试剂，例如，0-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。
本领域技术人员还了解无需预先脱保护步骤直接偶合甲硅烷基保护的胺类的方法。在该类方法中，在偶合反应条件下原位除去该甲硅烷基。因此，在本发明的一些实施方案中，将化学式(VIII)化合物与化学式(IX)化合物在原位除去所述(R6)3Si基团的条件下接触，并生成化学式(X)化合物。
对于本发明来说，术语“氨基封闭基团”是指任何可用于衍生化氨基的基团，特别是肽或氨基酸的N-末端氨基。术语“氨基封闭基团”包括但不局限于，通常用于有机合成特别是肽合成的保护基。例如参见，Gross和Mienhoffer，eds.的文献The Peptides，Vol.3，Academic Press，New York，1981，pp.3-88；美国John Wiley和Sons公司Green和Wuts的文献protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，1999。另外，除非另作说明，氨基封闭基团不必易于分离。氨基封闭基团例如包括，烷基、酰基、烷氧羰基、甲酰胺基和磺酰基部分。在一些实施方案中，所述氨基封闭基团为源自于氨基酸或肽或其衍生物或类似物的酰基。
本文所用的术语“氨基酸”包括天然存在和人造的氨基酸。对本发明来说，氨基酸或肽的″衍生物″是指其中一个官能团，例如N-末端或侧链的羟基、氨基、羧基或胍基用封闭基团修饰。本文所用的氨基酸或肽的“类似物”，是指包括经修饰的主链或支链的那些。术语″肽类似物″意图包括其中一个或多个立构中心是相反的和一个或多个肽键用肽电子等排体替换的肽。
在一些实施方案中，P1为可分离的保护基团。可分离保护基的例子包括但不局限于，酰基保护基，例如，甲酰基、乙酰基(Ac)、丁二酰基(Suc)或甲氧基丁二酰(MeOSuc)，和尿烷保护基，例如，叔-丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或芴基甲氧羰基(Fmoc)。
在一些实施方案中，根据本发明该方面的方法还包括如下步骤：
(f)除去保护基P1以生成化学式(XI)化合物：
或其酸加成盐，其中R1、R4、R5和R7各自如上述定义；和
(g)将化学式(XI)化合物与化学式P2-X试剂偶联，其中P2是如上所述的任何氨基封闭基团，和X是离去基团，以生成化学式(XII)化合物：
其中P2、R1、R4、R5和R7各自如上定义。本领域技术人员应当理解在那些P2为酰基，例如包括源自于氨基酸或肽或其类似物或衍生物的酰基部分的实施方案中，所述离去基团X可如上述化学式(IX)化合物中所述的那样原位生成。
在化合物(X)和(XII)中，所述硼酸部分被保护成硼酸酯。如果需要的话，可使用本领域已知的任何方法将所述硼酸部分脱保护。优选地，可在双相混合物中通过酯交换将所述硼酸部分脱保护。更优选地，所述硼酸脱保护步骤包括如下步骤：
(i)提供包含化学式(X)或(XII)的硼酸酯化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C5-8烃熔剂和含水无机酸的双相混合物；
(ii)搅拌该双相混合物以生成相应脱保护的化学式(Xa)或(XIII)硼酸化合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)将化学式(Xa)、(XIII)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。
步骤(i)中的有机硼酸吸收剂优选为脂族基、芳基或芳(脂族)硼酸。在一些实施方案中，所述硼酸吸收剂选自苯硼酸、苄硼酸、丁硼酸、戊硼酸、己硼酸和环己硼酸。在某些实施方案中，所述硼酸吸收剂为异丁硼酸。在一些实施方案中，选择所述硼酸吸收剂以使所述化学式(III)硼酸酯化合物作为脱保护反应的副产物生成。然后可将所述化学式(III)硼酸酯化合物用于本发明所述的另一间歇操作中。在这类实施方案中，所述R4-R5基团得到有效再利用，如果R4-R5是昂贵的手性基团的话，其可能是特别有利的。
为提高产品的纯度，优选在萃取步骤(iv)之前冲洗所述包含化学式(Xa)或(XIII)的水层以除去中性的有机杂质。在这类实施方案中，步骤(iii)优选包括如下步骤：
(1)分离其溶剂层；
(2)将水层pH值调至碱性；
(3)用有机溶剂冲洗该水层；和
(4)将水层pH值调至约小于6。
在一些实施方案中，本发明涉及生产蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)的改进方法。因此，在一实施方案中，本发明提供了生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的大规模方法：
该方法包括如下步骤：
(a)提供化学式(XV)硼酸盐络合物：
其中：
R3为离核基团；
Y为离核基团；和
M+为碱金属；
(b)将所述化学式(XV)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(XVI)硼酸酯化合物的条件下接触；
在包含下述的反应混合物中进行所述接触步骤：
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂；
(c)用化学式M1-N(G)2试剂处理所述化学式(XVI)硼酸酯化合物，其中M1为碱金属，且各G单独或同时为氨基保护基，得到化学式(XVII)化合物：
(d)除去G基团生成化学式(XVIII)化合物：
或其酸加成盐；
(e)使化学式(XVIII)化合物与化学式(XIX)化合物偶联：
其中：
P1为可分离氨基保护基团；和
X是OH或离去基团；
以生成化学式(XX)化合物；
其中P1如上定义；
(f)除去所述保护基P1以生成化学式(XXI)化合物：
或其酸加成盐；
(g)将化学式(XXI)化合物与化学式(XXII)试剂偶联，
其中X是OH或离去基团，以生成化学式(XXIII)化合物；
和
(h)将硼酸基团脱保护以生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐。
在一些实施方案中，所述方法特征在于至少具有下述(1)-(5)特性之一。在某些优选实施方案中，所述方法特征在于具下述(1)-(5)全部特性。
(1)化学式(XV)硼酸盐络合物中，R3和Y都为氯。
(2)所述偶联步骤(e)包括下述步骤：
(i)在2-(1H-苯三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下，将化学式(XVIII)化合物与X是OH的化学式(XIX)化合物偶联；
(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和
(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液。
(3)脱除保护基的步骤(f)包括如下步骤：
(i)用溶于乙酸乙酯的HCl处理化学式(XX)化合物；
(ii)将庚烷加入到反应混合物中；和
(iii)通过结晶将化学式(XXI)化合物分离成其盐酸加成盐。
(4)所述偶联步骤(g)包括如下步骤：
(i)将化学式(XXI)化合物与2-吡嗪羧酸在TBTU和溶于二氯甲烷的叔胺存在的条件下偶联；
(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和
(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液。
(5)所述硼酸脱保护步骤包括如下步骤：
(i)提供包含化学式(XXIII)化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C5-8烃熔剂和含水无机酸的双相混合物；
(ii)搅拌该双相混合物以生成化学式(XIV)化合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)将化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。
优选地，步骤(h)(iii)包括如下步骤：
(1)分离其溶剂层；
(2)调水层pH值至碱性；
(3)用有机溶剂冲洗该水层；和
(4)将水层pH值调至约小于6；
在另一实施方案中，本发明涉及生产化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的大规模方法，
其包括如下步骤：
(a)将化学式(XVIII)化合物：
或其酸加成盐与化学式(XIX)化合物偶联：
其中：
P1为可分离氨基保护基团、和
X是OH或离去基团，
以生成化学式(XX)化合物：
其中P1如上定义，所述偶联步骤(aa)包括如下步骤：
(i)将化学式(XVIII)化合物与X是OH的化学式(XIX)化合物在2-(1H-苯三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下偶联；
(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和
(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；
(bb)除去保护基P1以生成化学式(XXI)化合物：
或其酸加成盐，所述保护基脱除步骤(bb)包括如下步骤：
(i)用溶于乙酸乙酯的HCl处理化学式(XX)化合物；
(ii)将庚烷加入到反应混合物中；和
(iii)通过结晶将化学式(XXI)化合物分离成其盐酸加成盐。
(cc)将化学式(XXI)化合物与X是OH或离去基团的化学式(XXII)试剂偶联，
以生成化学式(XXIII)化合物：
所述偶联步骤(cc)包括如下步骤：
(i)将化学式(XXI)化合物与2-吡嗪羧酸在TBTU和溶于二氯甲烷的叔胺存在条件下偶联；
(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和
(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；和
(dd)将所述硼酸基团脱保护以生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐，所述脱保护步骤(dd)包括如下步骤：
(i)提供包含化学式(XXIII)化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C5-8烃熔剂和含水无机酸的双相混合物；
(ii)搅拌该双相混合物以生成化学式(XIV)化合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)将化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。
优选地，步骤(dd)(iii)包括如下步骤：
(1)分离其溶剂层；
(2)调水层pH值至碱性；
(3)用有机溶剂冲洗该水层；和
(4)将水层pH值调至约小于6；
还可通过伸展步骤增加上述方法的效率，例如，使反应混合物或后处理产品溶液由一反应直接进行下述反应，而无需分离中间产物。例如，在一些实施方案中，步骤(e)(iii)或(aa)(iii)生产得到包含化学式(XX)化合物的乙酸乙酯溶液，且该乙酸乙酯溶液在步骤(f)或(bb)条件下直接有效除去保护基P1。在这类实施方案中，该保护基P1为酸-易分解保护基，例如，叔丁氧羰基(Boc)，并用酸处理步骤(e)(iii)或(aa)(iii)的乙酸乙酯溶液。在某些优选实施方案中，共沸干燥步骤(e)(iii)或(aa)(iii)的乙酸乙酯溶液，然后用气态HCl处理。
当如上所述在无水条件下进行脱保护步骤(f)或(bb)时，化学式(XXI)产物可通过结晶从反应混和物中分离成其盐酸加成盐。可通过加入例如正庚烷的烃熔剂促进所述产物盐的结晶。在一些实施方案中，在加入烃溶剂之前部分浓缩反应混合物。本发明人现已发现，以此方化学式将化学式(XXI)化合物结晶能够有效地除去偶联步骤(e)或(aa)中形成的任何三肽杂质。这种杂质在合成后期难以除去。
该方法进一步的伸展可能将偶联步骤(g)或(cc)的产物混合物直接带入所述硼酸基团脱保护步骤(h)或(dd)。优选地，首先将偶联反应的有机溶剂用乙酸乙酯替换以便易于水洗。用第二溶剂替换烃熔剂，然后使得步骤(g)或(cc)的产品溶液直接用于双相硼酸脱保护步骤(h)或(dd)中，而无需分离化学式(XXIII)化合物。
可选择性的采用会聚方法来合成化学式(XIV)化合物。因此，在另一实施方案中，本发明提供了生产化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的大规模方法：
该方法包括下述步骤：
(a)提供化学式(XV)硼酸盐络合物；
其中：
R3是离核基团；
Y是离核基团；和
M+为碱金属；
(b)将化学式(XV)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(XVI)硼酸酯化合物的条件下进行接触；
所述接触步骤在包含如下的反应混合物中进行：
(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或
(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂；
(c)用化学式M1-N(Si(R6)3)2试剂处理化学式(XVI)硼酸酯化合物，其中，M1是碱金属，且各R6独立地选自烷基、芳烷基和芳基，其中所述芳基或芳烷基的芳基部分任选被取代，以生成化学式(XVII)化合物：
(d)除去所述(R6)3Si基团以生成化学式(XVIII)化合物：
或其酸加成盐；
(e′)将化学式(XIXa)化合物与化学式(XVIII)化合物偶联：
其中：X是OH或离去基团，以形成化学式(XXIII)化合物：
和
(f′)将所述硼酸基团脱保护，以生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐。
在一些实施方案中，所述方法特征在于具有至少一个下述(1)-(3)特征。在某些优选实施方案中，所述方法特征在于具下述(1)-(3)全部特征。
(1)化学式(XV)硼酸盐络合物中，R3和Y都为氯。
(2)所述偶联步骤(e′)包括下述步骤：
(i)在2-(1H-苯三唑-1-基-1，1，3，3四甲基四氟硼酸盐(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下，将化学式(XVIII)化合物与X是OH的化学式(XIXa)化合物偶联；
(ii)进行溶剂交换以用乙酸乙酯替换二氯甲烷；和
(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液。
(3)所述硼酸脱保护步骤(f′)包括如下步骤：
(i)提供包含化学式(XXIII)化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C5-8烃熔剂和含水无机酸的双相混合物；
(ii)搅拌该双相混合物以生成化学式(XIV)化合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)将化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。
优选地，步骤(f′)(iii)包括如下步骤：
(1)分离其溶剂层；
(2)调水层pH值至碱性；
(3)用有机溶剂冲洗该水层；和
(4)将水层pH值调至约小于6；
上述方法的步骤(h)(iv)、(dd)(iv)或(f′)(iv)中，化学式(X1V)化合物或其硼酸酐优选用乙酸乙酯萃取并加入己烷或庚烷结晶。在一些实施方案中，该方法还包括分离化学式(XIV)化合物硼酸酐，优选为化学式(XXIV)三聚硼酸酐：
本发明的方法能够大规模地生产化学和立体化学纯度极高的硼替佐米(bortezomib)。现有技术的方法受规模的限制，且得到的产物总体纯度较低。因此，另一方面，本发明提供了包括至少一千克化学式(XXIV)化合物的组合物：
化学式(XXIV)化合物优选根据上述方法制备，且根据本发明该方面，优选其在所述组合物中的组成为至少99％w/w。
实施例
缩略语
BOC 叔丁氧羰基
D.I. 去离子
DMF N，N-二甲基甲酰胺
GC 气相色谱
GC-MS 气相色谱-质谱
h 小时
HDPE 高密度聚乙烯
HPLC 高效液相色谱
LDA 二异丙酰胺锂
LOD 干燥失重
Min 分钟
MTBE 叔丁基甲酯
RP-HPLC 反相高效液相色谱
RPM 每分钟转数
TBTU O-苯三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基
脲四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
实施例1：(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐生产方法
(1s)-(1s)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸盐
1.将(S)-蒎烷二醇-2-甲基丙烷-1-硼酸盐(12.0千克，50.8摩尔)进料到保持氮气氛的反应器中。
2.进料叔丁基甲醚(53千克)和二氯甲烷(22.5千克)，并将反应混和物搅拌下冷却至-57℃。
3.将二异丙胺(6.7千克)进料到另一保持氮气氛的反应器中。
4.向所述二异丙胺中进料叔丁基甲醚(27千克)，并在搅拌下将得到的混和物冷却至-10℃。
5.在57分钟内将溶于己烷的己基锂(质量百分比为33.2％的溶液)(17.6kg)加入二异丙胺混合物中，同时将反应温度维持在-10℃至-7℃
6.使用前将该混和物(LDA-混合物)在-9℃至-7℃下搅拌33分钟。
7.向保持氮气氛的第三反应器中加入氯化锌(12.1千克)。
8.向所述氯化锌中进料叔丁基甲醚(16千克)，并在搅拌下将得到的混和物加热至30℃。
9.向所述氯化锌悬浮液中于18分钟内加入四氢呋喃(53千克)，同时将反应温度维持在35℃至40℃。
10.使用前，将该混合物(ZnCl2混合物)在38℃至39℃搅拌4小时28分钟。
11.于60分钟内向含有(S)-蒎烷二醇-2-甲基丙烷-1-硼酸盐的反应器加入所述LDA混合物(3#-6#)，同时将反应温度维持在-60℃至-55℃。
12.用叔丁基甲醚洗液(10千克)完成添加。
13.将反应混合物在-59℃至-55℃下另外搅拌20分钟。
14.将反应混合物于11分钟内加热到-50℃。
15.将ZnCl2混合物(7#-10#)于48分钟内加入到含有(S)-蒎烷二醇-2-甲基丙烷-1-硼酸盐和所述LDA混和物的反应器中，同时将反应温度维持在-50℃至-45℃。
16.用叔丁基甲醚洗液(10千克)完成添加。
17.将所述反应混合物在-45℃至-40℃下另外搅拌30分钟，然后于81分钟内加热到10度。
18.向所述反应器中于40分钟内加入10％硫酸溶液(72千克)，同时将反应温度维持在10℃至21℃。
19.分离水相之前在环境温度下将反应混合物搅拌16分钟。
20.用去离子水(32千克)和10％氯化钠溶液(26.7千克)连续冲洗有机相，冲洗同时在环境温度下强烈搅拌15到17分钟。
21.将反应混和物减压(Pmin＝81毫巴)浓缩，外部(夹套/浴液)温度保持在50℃至55℃，将得到的剩余物溶于甲基环己烷(56千克)。
22.将反应混合物减压(Pmin＝67毫巴)回流(在用于水分离的Dean-Stark冷凝器中进行)，将外部(夹套/浴液)温度保持在50℃至55℃2小时7分钟，直至不再分离出水。
23.减压(Pmin＝81毫巴)下馏出约35升所述溶剂，将外部(夹套/浴液)温度保持在50℃至55℃。
24.将得到的包含(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸盐的干燥甲基环已烷混合物冷却至14℃。
(1R)-(S)-蒎烷二醇1-双(三甲基甲硅烷基)氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐
1.将溶于四氢呋喃(质量百分比为19.4％溶液)的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(41.8千克)加入到保持氮气氛的反应器中，并在搅拌下冷却至-19℃。
2.于55分钟内加入含有(1S)-(S)-蒎烷二醇1-氯-3-甲基丁烷-1-硼酸盐的甲基环已烷混合物，同时将反应温度保持在-19℃至-13℃。
3.用甲基环已烷洗液(5千克)完成添加。
4.将反应混合物在-13℃至-12℃下另外搅拌65分钟，然后在25分钟内加热至25℃。
5.向反应混合物中加入硅藻土(2.5千克)的甲基环已烷(22千克)悬浮液。
6.将反应混合物混和物减压(Pmin＝25毫巴)浓缩，外部(夹套/浴液)温度保持在45℃至50℃，将得到的剩余物溶于甲基环己烷(36千克)。
7.取出样品通过GC在线检测其四氢呋喃含量。
8.所述四氢呋喃检测值为0.58％。
9.过滤除去固相，滤液用硅胶滤件(2.0千克)过滤。
10.两种过滤装置用异丙醚(30千克)冲洗。
11.将得到的含有(1R)-(S)蒎烷二醇1-双(三甲基甲硅烷基)氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐的甲基环已烷/异丙醚混合物在用于下一步之前，于环境温度下储存在容器中。
(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐
1.将三氟乙酸(12千克)进料到保持氮气氛的另一反应器中。
2.向所述三氟乙酸中加入异丙醚(78千克)，并将得到的混合物搅拌下冷却至-10℃。
3.在53分钟内加入包含(1R)-(S)-蒎烷二醇1-双(三甲基甲硅烷)氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐的甲基环已烷/异丙醚混合物，引起产物沉淀，同时将反应温度维持在-10℃至-5℃。
4.用异丙醚洗液(5千克)完成添加。
5.反应混合物在-9℃至-7℃下另外搅拌8小时20分钟。
6.过滤收集固体，分两份用异丙醚(70千克)冲洗，并在41℃至42℃下减压(Pmin＝56毫巴)干燥2小时15分钟。
7.过滤除去去离子水之前，将所述固体与去离子水(60千克)在环境温度下搅拌24分钟。
8.用去离子水(12千克)冲洗所述固体。
9.然后将该固体在40℃至44℃下真空(Pmin＝4毫巴)干燥9小时22分钟，之后干燥失重为0.51％，其满足≤1％的要求。
10.将该中间体，(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐粗品在聚丙烯罐中用单层聚乙烯袋包装并贴标。产率为72％。
(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐粗品的重结晶
1.将(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐粗品(13千克)进料到保持氮气氛的反应器中。
2.向所述反应器中进料三氟乙酸(31千克)，并将得到的混合物搅拌下冷却至4℃。
3.全部固体溶解形成微混浊的混合物后，于57分钟内加入异丙醚(29千克)，同时将反应温度维持在2℃至3℃。
4.添加完成后，将该混合物用过滤器过滤至保持氮气氛的接收容器中。
5.用三氟乙酸(3.8千克)和异丙醚(5千克)的混合物冲洗反应器和过滤器。洗液加入到所述滤液中。
6.在15分钟内加入异丙醚(126千克)引起产物沉淀，同时将反应温度保持在16℃至18℃。
7.在16℃至18℃下将混合物搅拌15分钟，然后于67分钟内冷却至5℃，并在氮气氛-3℃至-5℃下搅拌89分钟。
8.过滤分离所述固体，用异丙醚(48千克)分两份冲洗，并在34℃至40℃下真空(Pmin＝2毫巴)干燥2小时55分钟，之后其干燥失重为0.32％，其符合≤0.5％的要求。
9.将所述产物，(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐在纤维罐中用双层聚乙烯袋包装并贴标。产率为86％。
实施例2：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐的生产过程
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐
1.在通风橱内，向装有Claisen头温度记录仪和机械搅拌器的三口玻璃反应烧瓶中充氮。
2.向该烧瓶中进料(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐粗品(2.0千克)。
3.向该烧瓶中进料BOC-L-苯丙氨酸(1.398千克)。
4.向该烧瓶中进料2-(1H-苯三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，TBTU(1.864千克)。
5.向该烧瓶进料二氯甲烷(15.8升)。
6.将搅拌发动机调至搅拌速度为260RPM。
7.反应混合物在氮气氛下用冰/水冷浴冷却至1.0℃。
8.向玻璃烧瓶中进料N，N-二异丙基乙胺(2.778升)，并在117分钟内用螺形压缩泵移入所述反应混合物中，反应温度保持在0.7℃至2.1℃。总加入速率为23.7毫升/分钟。
9.向所述反应混合物中加入烧瓶的二氯甲烷(0.2升)洗液来完成添加。
10.反应混合物另外搅拌35分钟。搅拌开始时温度为1.8℃，结束时为2.5℃。
11.然后取出样品通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)进行在线检测。确定转化百分比为99.3％。
12.将所述反应混合物分成约两等份移到两个旋转蒸发瓶中。使用旋转蒸发将所述反应混合物减压浓缩，保持外部浴液温度为29-30℃。
13.将乙酸乙酯(4.0升)分成约两等份并进料到上述两个旋转蒸发瓶中。
14.使用旋转蒸发器将每个烧瓶中的混合物再次浓缩，保持外部浴液的温度为29-30℃。
15.用乙酸乙酯(13.34升)将各旋转蒸发器烧瓶中的剩余物移回所述反应烧瓶中。
16.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(13.18升)和磷酸(0.160千克)制备1％磷酸水溶液。
17.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(11.76升)和碳酸钾(0.24千克)制备2％碳酸钾水溶液(12.0升)。
18.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(13.34升)和氯化钠(1.334千克)制备10％氯化钠水溶液(13.34升)。
19.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料去离子水(13.34升)，并将该混合物以380RPM搅拌7分钟。使其分层并将其水相(下层)真空下移入合适的烧瓶并丢弃。
20.再次向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料去离子水(13.34升)，并将该混合物以385RPM搅拌7分钟。使其分层并将其水相(下层)真空下移入合适的烧瓶并丢弃。
21.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤16制备的1％磷酸溶液，并将该混合物以365RPM搅拌7分钟。使其分层并将其酸性水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
22.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤17制备的2％碳酸钾溶液，并将该混合物以367RPM搅拌7分钟。使其分层并将其碱性水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
23.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤18制备的10％氯化钠溶液，并将该混合物以373RPM搅拌6分钟。使其分层并将其水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
24.将所述乙酸乙酯溶液移入旋转蒸发器烧瓶中，并使用旋转蒸发器减压浓缩，保持浴液温度为29-30℃，得到剩余物。
25.然后将所述剩余物再溶解在乙酸乙酯(4.68升)中。
26.将所述溶液使用旋转蒸发器真空浓缩，，保持浴液温度为29-30℃，再次得到剩余物。
27.然后，将得到的剩余物再次溶解在乙酸乙酯(4.68升)中，并取出两份样品通过Karl Fisher滴定法测定其水含量。确定两个样品的水含量为0.216％和0.207％。
28.用更多量的乙酸乙酯(12.66升)将所述混合物从旋转蒸发器烧瓶移入干燥的装有温度记录仪、机械搅拌器和玻璃气体分散管(fritted gas dispersion tube)的反应烧瓶中，并用氮净化。
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐，盐酸盐
1.用冰/水浴冷却将含有(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-BOC-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐的乙酸乙酯溶液冷却至-0.9℃。2.在1.48小时内将氯化氢(1.115千克)气体鼓泡加入所述反应混合物中。添加开始时的温度为-0.9℃，结束时为6.8℃。3.然后将所述反应于50分钟内加热到14.4℃，同时保持氮气氛。
4.取出样品通过RP-HPLC在线检测。其转化率为68.9％。
5.反应搅拌35分钟。搅拌开始时温度为14℃，结束时为14.8℃。
6.取出样品通过RP-HPLC在线检测。其转化百分比为94.7％(区域％)。
7.将反应继续搅拌约50分钟，保持温度为10℃±5℃。
8.取出样品通过RP-HPLC在线检测。其转化百分比为97.3％。
9.将反应继续搅拌约50分钟，保持温度为10℃±5℃。最终温度为14.6℃。
10.取出样品通过RP-HPLC在线检测。添加氯化氢后的总反应时间是四(4)小时。
11.其转化百分比为99％。
12.观察到浆状物。
13.向所述反应混合物进料正庚烷(8.8升)。
14.将所述浆状物搅拌2小时。搅拌开始时温度为12.7℃，结束时为15.3℃。
15.在连有聚丙烯粘合滤板的布氏漏斗上过滤分离固体。
16.用正庚烷(4.68升)冲洗所述固体。
17.在通风橱内，将所述固体移入三个至多1″深的干燥盘中，并风干1小时。
18.然后将所述固体在≤35℃下在装有真空计和温度记录仪的真空箱中真空(27″Hg)干燥16小时28分钟。
19.从各干燥盘固体中取样检测其干燥失重％。测得所取三个样品的LOD为0％，0.02％和0.02％。
20.然后将(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐的盐酸盐在纤维罐中用双层聚合袋包装，贴标，并取样。
21.其分离产率为1.87千克，79.1％。在用于下一次生产之前将所述中间体在2-8℃下储存。
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐
1.在通风橱内，向装有Claisen头温度记录仪和机械搅拌器的三口玻璃反应烧瓶中充氮。
2.向该烧瓶中进料(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐酸盐(1.85千克)。
3.向该烧瓶中进料2吡嗪羧酸(0.564千克)。
4.向该烧瓶中进料2-(H-苯三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，TBTU(1.460千克)。
5.向该烧瓶进料二氯甲烷(18.13升)。
6.将搅拌发动机调至搅拌速度为272RPM。
7.用冷水浴将所述反应混合物冷却至-1.2℃。
8.向玻璃烧瓶中加入N，N-二异丙基乙胺(1.865千克)，并在50分钟内用螺形压缩泵移入反应中，保持反应温度为-1.2℃至2.8℃。
9.向所述反应混合物中加入二氯甲烷烧瓶洗液(0.37升)来完成添加。
10.加热所述反应混合物并另外搅拌81分钟。
11.搅拌开始时温度为15℃，结束时为24.9℃。
12.然后取出样品通过RP-HPLC在线检测。测得其转化百分比为99.9％。
13.将所述反应混合物分成约两等份移到两个旋转蒸发瓶中。用两个旋转蒸发器将所述反应混合物减压浓缩，保持外部浴液温度为33-34℃。
14.将乙酸乙酯(12.95升)分成约两等份并进料到两个旋转蒸发器烧瓶中。
15.然后使用旋转蒸发器将各烧瓶中的混合物减压浓缩，保持外部浴液温度为33-34℃。
16.然后用乙酸乙酯(12.95升)将各旋转蒸发器烧瓶中的剩余物移回所述反应烧瓶中。
17.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(12.19升)和磷酸(0.148千克)制备1％磷酸水溶液。
18.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(12.09升)和碳酸钾(0.247千克)制备2％碳酸钾水溶液(12.34升)。
19.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(12.34升)和氯化钠(1.234千克)制备10％氯化钠水溶液(12.34升)。
20.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料去离子水(12.34升)，并将该混合物以382RPM搅拌7分钟。使其分层并将其水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
21.再次向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料去离子水(12.34升)，并将该混合物以398RPM搅拌7分钟。使其分层并将其水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
22.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤17制备的1％磷酸溶液，并将该混合物以364RPM搅拌8分钟。使其分层并将其酸性水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
23.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤18制备的2％碳酸钾溶液，并将该混合物以367RPM搅拌8分钟。使其分层并将其碱性水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
24.向含有乙酸乙酯溶液的反应烧瓶中进料步骤19制备的10％氯化钠溶液，并将该混合物以374RPM搅拌8分钟。使其分层并将其水相(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
25.将所述乙酸乙酯溶液分成约两等份真空下移到两个旋转蒸发瓶中，并用旋转蒸发器减压浓缩，保持外部浴液温度为34℃。
26.将正庚烷(14.8升)分成约两等份，并进料到所述两个旋转蒸发器烧瓶中。然后用旋转蒸发器将各烧瓶中的混合物减压浓缩，保持外部浴液温度为34℃。
N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，粗品
1.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(20.36升)和盐酸(1.84千克)制备1N盐酸溶液(22.2升)。
2.在装有搅拌器的玻璃烧瓶中，通过混合去离子水(12.03升)和氢氧化钠(0.962千克)制备2N氢氧化钠溶液(12.03升)。
3.然后用正庚烷(14.8升)和甲醇(14.8升)将各旋转蒸发器烧瓶中含有(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐的剩余物移入装有温度记录仪和机械搅拌器的三口玻璃反应烧瓶中。
4.将搅拌发动机调至搅拌速度为284RPM。
5.向该烧瓶中进料2-甲基丙烷硼酸(0.672千克)。
6.向该烧瓶中进料步骤1制备的1N盐酸(11.2升)。
7.将搅拌发动机调至搅拌速度为326RPM。
8.将所述反应混合物搅拌16.38小时。起始物料温度为28.6℃，结束时物料温度为21.6℃。
9.然后取出样品通过RP-HPLC在线检测。
10.测得其转化百分比为100％。
11.停止搅拌并分离所述双相混合物。
12.将所述正庚烷层(上层)移入合适的烧瓶中并丢弃。
13.向所述反应烧瓶中进料正庚烷(5.37升)，并将该混合物以381RPM搅拌6分钟。使其分层并将正庚烷相(上层)移入合适的烧瓶并丢弃。
14.再次向所述反应烧瓶中进料正庚烷(5.37升)，并将该混合物以340RPM搅拌6分钟。使其分层并将正庚烷相(上层)移入合适的烧瓶中并丢弃。
15.将甲醇水溶液分成约两等份移入两个旋转蒸发器烧瓶中，并用旋转蒸发器减压浓缩，保持外部浴液温度为33-34℃。收集得到15升甲醇。
16.用二氯甲烷(5.37升)将剩余物从所述旋转蒸发器烧瓶转移回反应烧瓶中。
17.向该烧瓶中进料步骤2制备的2N氢氧化钠(11.2升)。
18.将所述二氯甲烷层(下层)移入合适的烧瓶中并丢弃。
19.向所述反应烧瓶中进料二氯甲烷(5.37升)，并将该混合物以374RPM搅拌6分钟。进行相分离并将二氯甲烷层(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
20.再次向所述反应烧瓶中进料二氯甲烷(5.37升)，并将该混合物以368RPM搅拌8分钟。进行相分离并将二氯甲烷层(下层)移入合适的烧瓶并丢弃。
21.向该烧瓶进料二氯甲烷(5.37升)。
22.搅拌下向该烧瓶中进料1N盐酸(10.7升)。测得其水相的pH值为6。
23.停止搅拌并进行相分离。
24.真空下将所述二氯甲烷相(下层)移入玻璃接收瓶中。
25.向所述反应烧瓶中进料二氯甲烷(5.37升)，并将该混合物以330RPM搅拌6分钟。进行相分离并将二氯甲烷层(下层)移入玻璃杯接收瓶中。
26.再次向所述反应烧瓶中进料二氯甲烷(5.37升)，并将该混合物以335RPM搅拌6分钟。进行相分离并将二氯甲烷层(下层)移入玻璃杯接收瓶中。
27.将所述二氯甲烷萃取液合并，并分成约两等份移到两个旋转蒸发瓶中，并使用旋转蒸发器减压浓缩，保持外部浴液温度为33-34℃。
28.将乙酸乙酯(12.95升)分成约两等份并进料到所述两个旋转蒸发器烧瓶中。然后用旋转蒸发器减压浓缩各烧瓶中的混合物，保持外部浴液温度为45-46℃。
29.再次将乙酸乙酯(12.95升)分成约两等份并进料到所述两个旋转蒸发器烧瓶中。然后用旋转蒸发器减压浓缩各烧瓶中的混合物，保持外部浴液温度为45-46℃，直到剩余原始体积的10％。
30.将正庚烷(10.2升)分成约两等份并进料到所述两个旋转蒸发器烧瓶中，将该浆状物在氮气氛22-23℃下搅拌2.67小时。
31.在连有聚丙烯粘合滤板的布氏漏斗上过滤分离固体。
32.用正庚烷(2.96升)冲洗所述固体。
33.在通风橱内，将所述固体移入四个干燥盘中，并风干1.25小时。
34.然后将所述固体在36-50℃下在装有真空计和温度记录仪的真空箱中真空(27″Hg)干燥18小时27分钟。
35.从各干燥盘固体中取样检测其干燥失重％(LOD)。测得所取四样品的LOD为，0.38％，0.62％，0.71％和0.63％。
36.将N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品装入两个5升的高密度聚乙烯防干扰广口瓶中并贴标。
37.其分离产率为1.314千克，83％。
N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品重结晶
1.在通风橱内，向装有机械搅拌器，回流冷凝器和温度记录仪的玻璃反应烧瓶中充氮。
2.向该烧瓶进料乙酸乙酯(21升)。
3.用热水/蒸汽浴在氮气氛下将该乙酸乙酯加热至66.8℃。
4.向该反应烧瓶中缓慢进料N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品。3分钟内完成进料。
5.搅拌该混合物1分钟直到全部固体溶解。该溶液的温度为64℃。
6.除去热源并用冷水浴将该混合物缓慢冷却至60℃。
7.用蠕动泵经由塑料管和聚丙烯直列式过滤膜将所述热乙酸乙酯溶液移入接收瓶中。
8.将该混合物冷却至27.2℃，并不加搅拌在氮气氛下放置17.75小时。记录的最终温度为20.5℃。
9.用冰/水浴将该混合物冷却，同时搅拌2.33小时。搅拌开始时温度为3.8℃，结束时为-2.8℃。
10.在连有聚丙烯粘合滤板的布氏漏斗上过滤分离固体。将滤液收集到收集烧瓶中。
11.用乙酸乙酯(2.62升)冲洗所述固体，并冷却至4.7℃。
12.在通风橱内，将所述固体移入两个干燥盘中。
13.然后将所述固体在51-65℃下在装有真空计和温度记录仪的真空箱中真空(27″Hg)干燥19小时10分钟。
14.从各干燥盘固体中取样检测其干燥失重％(LOD)。测得所取两样品的LOD为0.65％和0.62％。
15.将N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品装入四个1升3型带有用聚四氟乙烯密封的盖子的琥珀色广口瓶中并贴标。
16.其分离产率为1.132千克，86.3％。
17.将N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐在-25℃至-15℃下储存。
实施例3：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐的会聚合成
(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐
将(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐(13.97克)和溶于66毫升DMF的N-羟基丁二酰亚胺的溶液冷却至-5℃，随后加入二环己基碳二酰亚胺(10.83克)。将得到的悬浮液在-5℃至0℃的某一温度下搅拌1小时。0℃下向溶于62毫升DMF的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸(19.52克；通过将预先形成的吡嗪羧酸丁二酰亚胺酯与溶于二噁烷-水的L-苯丙氨酸偶联制备)中加入N-甲基吗啡(5.7毫升)，并将得到的溶液加入到所述悬浮液中。通过另外加入5.7毫升N-甲基吗啡将所述悬浮液的pH值调至7，并搅拌过夜，将温度慢慢升至21℃。过滤后，用MTBE将滤饼冲洗两次，并将合并的滤液用950毫升MTBE稀释。用20％柠檬酸(3x150毫升)水溶液，20％NaHCO3(3x150毫升)和盐水(2x)冲洗所述有机层。在Na2SO4上干燥所述有机层，过滤并浓缩，得到25.5克(95.5％)泡沫状标题化合物。tlc结果显示，该物质中含有少量杂质，其中包括约2％的环己基脲。
N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐
将溶于207毫升甲醇和190毫升己烷的(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸盐(25.2克)溶液冷却至15℃，并分批加入109.4毫升1N HCl，温度保持在15至25℃。然后在强烈搅拌下加入2-甲基丙烷硼酸(8.67克)，并继续搅拌该双相混合物过夜。两相分离后，将其下层用75毫升己烷萃取一次。然后将该下层真空浓缩直至其变浑浊，随后加入109.4毫升2N NaOH和100毫升Et2O。分离两相，将其下层用Et2O(各4×100毫升)萃取，然后加入109毫升1N HCl将pH值调至6.0。用100毫升乙酸乙酯萃取后，用1N HCl将下层pH值调至6.0，并用75毫升乙酸乙酯再萃取一次。用半饱和盐水(2×25毫升)和盐水(2×25毫升)冲洗合并的乙酸乙酯层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩得到15.3克(81.8％)N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐泡沫状粗品。将该粗品溶于150毫升乙酸乙酯中并真空浓缩得到悬浮液，随后加入150毫升MTBE。将所述悬浮液在2至8℃储存过夜，过滤，用MTBE冲洗两次，并在高度真空下干燥，得到10.69克(57.2％)N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐白色固体。
实施例4：测量(1R)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸
盐的非对映比
通过非手性气相色谱法(GC)测定(1R)-(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐(化合物1)的非对映纯度。
溶液的稳定性
称量150.13毫克化合物1放入10毫升容量瓶中，并用溶剂A定容，从而制得化合物1储备溶液。在环境温度下放置48小时以上测试该溶液的稳定性。将所述储备溶液装入6个单独的GC瓶中。0、12、24、48和72小时后在所述GC系统上通过这些小瓶进样(各小瓶进样两次)。测得化合物1和化合物2的峰面积。未观察到峰面积的变化，这表明在环境温度下所述溶液稳定超过72小时。
特性
将约150毫克包括化合物1和化合物2的样品溶于溶剂A，并进样到GC色谱系统中。化合物1和化合物2的峰完全分离。GCMS检验峰纯度表明没有其他组分与化合物1和化合物2一起流出。
检出限
将所述检出限(LOD)定义为化合物1信号与噪声信号之比至少为3∶1的浓度。预先进行的空白测试显示不存在其他干扰峰。通过下述方程式计算信噪比：
S/N＝H(信号)/H(基线)
S/N＝信噪比
H(信号)＝化合物1的信号峰高[毫米]
H(基线)＝基线的信号峰高[毫米]
将浓度为标准实验样品浓度0.05％的样品进样，其信噪比显示为4.3。因此，检出限为0.0075毫克/毫升。
定量限
定量限(LOQ)定义为化合物1的信号与噪声信号之比至少为10∶1的浓度。如上所述计算信噪比。将浓度为标样浓度0.1％的样品进样，其信噪比显示为10.1。所述定量限为0.015毫克/毫升。.
实施例5：测定N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐的纯度
通过反相HPLC测定N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐(化合物3)的纯度。
当采用住留体积为1.3分钟的HPLC系统时，化合物3的保留时间一般为10至14分钟。化合物4和5在更长的保留时间后共同流出，分离度≥2.0。
化合物3的样品谱图相对于其标准谱图的相对保留值通过下述方程式计算：
其中：
Rr＝相对保留值
tsam＝化合物3在样品谱图中的保留时间峰，分钟
tstd＝所述药物在最近一次标准谱图中的保留时间峰，分钟
各样品的试验结果根据下列方程化学式计算：
其中：
Asam＝样品制剂中化合物3的响应峰面积
Astd＝工作标准制剂中化合物3的平均响应峰面积
Wstd＝标样重，毫克
P＝标样的指定纯度(十进小数)
Wsam＝样品重，毫克
M＝样品的水含量，％
100＝转化率百分数
各样品的相对保留值和杂质含量根据下述方程式计算：
其中：
Rr＝相对保留值
ti＝各杂质的保留时间
tdS＝化合物3峰的保留时间
其中：
Ii＝各杂质
Ai＝样品制剂中各杂质的响应峰面积
Astd，1％＝1％标准制剂中化合物3的平均响应峰面积
Wstd＝标样重，毫克
Wsam＝样品重，毫克
P＝标样的指定纯度(十进小数)
DF＝稀释因子，1/100
Rfi＝各杂质的相对响应因子
100＝转化率百分数
当采用该方法进行测试时，实施例2的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐显示出的杂质总量小于1％。
虽然上述发明为清楚和便于理解起见，已进行了较详细的描述，但这些具体实施方案应认为是阐释性的而非限制性的。通过阅读本发明公开的内容本领域技术人员应当理解，在不背离本发明和所附权利要求实际的范围的情况下，可以在形式和细节方面进行各种改变。
Claims (10)
1.一种制备化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的方法：
该方法包括如下步骤：
(e’)将化学式(XVIII)化合物：
或其酸加成盐与化学式(XIXa)化合物偶联：
其中：
基团-C(O)-X为活性酯，其是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸与肽偶联剂接触原位生成的，
以生成化学式(XXIII)化合物：
以及
(f’)将所述硼酸基团脱保护，以生成所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述化学式(XIXa)中，基团-C(O)-X是O-(N-羟基丁二酰亚胺)酯。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述化学式(XIXa)是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸与碳二酰亚胺肽偶联剂和N-羟基丁二酰亚胺接触原位生成的。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述碳二酰亚胺肽偶联剂是二环己基碳二酰亚胺。
5.如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述的偶联步骤(e’)包括如下步骤：
(i)在DMF中N-甲基吗啡的存在下，将所述化学式(XVIII)化合物的酸加成盐与化学式(XIXa)的化合物偶联；
(ii)对反应混合物进行过滤；以及
(iii)收集过滤物。
6.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述脱保护步骤(f’)包括如下步骤：
(i)提供包括所述化学式(XXIII)化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C5-8烃溶剂和含水无机酸的双相混合物；
(ii)搅拌该双相混合物以生成所述化学式(XIV)化合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)将所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。
7.如权利要求6所述的方法，其中步骤(f')(iii)包括如下步骤：
(1)分离其溶剂层；
(2)调节所述水层至碱性pH值；
(3)用有机溶剂冲洗该水层；和
(4)将所述水层pH值调至约小于8。
8.如权利要求7所述的方法，其中在步骤(f')(iv)中，所述水层的pH至被调至约小于6。
9.如权利要求6所述的方法，其中在步骤(f')(iv)中，用二氯甲烷萃取所述化学式(XlV)化合物或其硼酸酐，将所述溶剂替换成乙酸乙酯，并通过加入己烷或庚烷使所述化学式(XlV)化合物或其硼酸酐结晶。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述方法用于生产N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，
其中将化学式(XVIII)化合物或其酸加成盐与化学式(XIXa)化合物偶联的步骤(e’)包括：
(i)提供(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐和在DMF中的N-羟基丁二酰亚胺的溶液，随后加入二环己基碳二酰亚胺以形成悬浮液；
(ii)提供在DMF中的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸和加入N-甲基吗啡的溶液；
(iii)将来自步骤(ii)的溶液加入到步骤(i)的悬浮液中，通过加入N-甲基吗啡调节所得到的悬浮液的pH值至7，过滤所述悬浮液，用叔丁基甲酯冲洗其过滤物，收集所述过滤物；
以及其中所述的脱保护步骤(f’)包括如下步骤：
(i)提供包括所述化学式(XXIII)化合物、甲醇、己烷和盐酸的双相混合物并在其中加入2-甲基丙烷硼酸；
(ii)搅拌该双相混合物；
(iii)分离其溶剂层；和
(iv)用乙酸乙酯萃取N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，随后通过加入叔丁基甲酯使其结晶。
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