NL1033190C2

NL1033190C2 - Synthese van verbindingen van borium met esters en zuren.

Info

Publication number: NL1033190C2
Application number: NL1033190A
Authority: NL
Inventors: Fang-Ting Chiu; I Fraser Pickersgill; John Bischop; Christoph Koellner; Jean-Marc Gomez; Achim Geiser; Robert Hett; Vince Ammoscato; Stephen Munk; Young Lo; Vithalanand R Kulkami
Original assignee: Millennium Pharm Inc
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2007-01-08
Publication date: 2007-11-27
Also published as: PE20110075A1; KR20070007873A; WO2005097809A2; US9862745B2; SI2377869T1; FI4008721T3; HK1164320A1; TWI386212B; EP2377868A1; AR097309A2; IL219853A; HUE056859T2; SG182999A1; DOP2011000293A; ATE521612T1; EP4008721A1; TW200616646A; NO338905B1; NZ550522A; EA200601795A1

Description

SYNTHESE VAN VERBINDINGEN VAN BORIUM MET ESTERS EN ZUREN

ACHTERGRONDEN VAN DE UITVINDING

Toepassingsgebied van de uitvinding 5 Deze uitvinding heeft betrekking op de synthese van verbindingen van borium met esters en zuren. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op grootschalige synthetische procédés voor de bereiding van verbindingen van borium met esters en zuren door middel van door Lewiszuur bevorderde herschikking van borium" aat" verbindingen.

Achtergronden van de uitvinding 10 Verbindingen van borium met esters en zuren vertonen een verscheidenheid aan farmaceutisch bruikbare biologische werkingen. Shenvi et al., U.S. Pat. No. 4.499.082 (1985), toont dat peptide boriumzuren inhibitoren zijn van bepaalde proteolytische enzymen. Kettner en Shenvi, U.S. Pat. No. 5.187.157 (1993), U.S. Pat. No. 5.242.904 (1993), en U.S. Pat No. 5.250.720 (1993) beschrijven een klasse peptide boriumzuren die trypsine-achtige proteasen afremmen. 15 Kleeman et al., U.S. Pat. No. 5.169.841 (1992), toont N-terminaal gemodificeerde peptide boriumzuren die de werking van renine vertragen. Kinder et al., U.S. Pat. No. 5.106.948 (1992), toont dat bepaalde tripeptide boriumzuur-verbindingen de groei van kankercellen afremmen.

Meer recentelijk is aangetoond dat boriumzuur- en esterverbindingen bijzonder veelbelovend zijn als inhibitoren van de proteasome, een multikatalytische protease die verantwoordelijk is 20 voor het merendeel van de intracellulaire omzet van proteïne. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), toont dat de proteasome de proteolytische component is van het ubiquitine-proteasome-pad, waarin proteïnen het doelwit zijn van afbraak door conjugatie tot meervoudige ubiquitine-moleculen. Ciechanover toont ook dat het ubiquitine-proteasome-pad een sleutelrol speelt in verscheidene belangrijke fysiologische processen.

25 Adams et al., U.S. Patent No. 5.780.454 (1998), U.S. Patent No. 6.066.730 (2000), U.S. Patent No. 6.083.903 (2000), U.S. Patent No. 6.297.217 (2001), U.S. Patent No. 6.548.668, en U.S. Patent No. 6.617.317 (2003), hierin door verwijzing als geheel opgenomen, beschrijven verbindingen van peptide borium met esters en zuren als nuttig als inhibitoren van proteasomen. Ook beschrijven de verwijzingen het gebruik van verbindingen van borium met esters en zuren om 30 het afbraaktempo van spierproteïne te verlagen, om de werking van NF-κΒ in een cel te 1033190 2 beperken, om het afbraaktempo van p53 protein in een cel te verlagen, om de afbraak van cycline in een cel af te remmen, om de groei van een kankercel af te remmen, om het voorkomen van antigenen in een cel af te remmen, om van NF-κΒ afhankelijke cel-adhesie af te remmen, en om de verveelvoudiging van het HIV af te remmen.

5 Albanell en Adams, Drugs of the Future 27: 1079-1092 (2002), toont dat zulk een inhibitor van peptide boriumzuur proteasomen, bortezomib (N-2-pyrazinecarbonyl-L-phenylalanine-L-Ieucineboriumzuur), toont belangrijke antitumorwerking in menselijke tumor xenotransplantatiemodellen en ondergaat klinische evaluatie. Richardson et al., New Engl. }. Med., 348:2609 (2003), meldt de resultaten van een Fase 2 studie van bortezomib en toont de 10 effectieve werking daarvan in de behandeling van recidief en moeilijk te genezen multipel myeloom.

Studies van inhibitoren van boriumzuur proteasen zijn belangrijk vooruitgegaan door de ontwikkeling van chemie voor de bereiding van gefunctionaliseerde boriumzuurverbindingen, in het bijzonder alfa-halo- en alfa-aminoborium-zuren. Matteson en Majumdar, J. Am. Chem. 15 Soc., 102:7590 (1980), toont een methode voor de bereiding van alpha-chloroboriumzuur esters door homologatie van boriumzuur esters, en Matteson en Ray, ƒ. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980), meldt dat chirale beheersing van de homologatie- reactie bereikt kan worden door het gebruik van pinanediol boriumzuur esters. De bereiding van verbindingen van alpha-aminoboriumzuur en esters uit de desbetreffende alpha-chloroboriumzuur esters is ook gemeld 20 (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); Shenvi, U.S. Patent No. 4,537,773 (1985)).

Matteson en Sadhu, U.S. Patent No. 4,525,309 (1985), beschrijft een verbeterde procedure voor de homologatie van boriumzuuresters door de herschikking van de intermediaire borium "aat" verbinding in aanwezigheid van een Lewiszuurcatalysator. Er wordt gemeld dat het Lewiszuur de herschikkingsreactie bevordert en de epimerisatie van het alfa-carbon atoom. 25 Echter nauwgezette uitsluiting vein water en zorgvuldige beheersing van de stoichiometrie van Lewiszuur zijn vereist voor optimale resultaten. Door deze kenmerken kan de reactie moeilijk met succes op productieschaal uitgevoerd worden en wordt de beschikbaarheid van farmaceutisch belangrijke verbindingen van borium met esters en zuren, zoals bortezomib, beperkt Bijgevolg blijft in deze branche de noodzaak bestaan van verbeterde methoden voor 30 grootschalige produktie van verbindingen van borium met esters en zuren.

3

BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding verschaft verbeterde procédés voor de grootschalige produktie van verbindingen van borium met esters en zuren. Deze procédés bieden meer rendement en zuiverheid, grotere verwerkte hoeveelheden en meer gemak in de afhandeling in vergelijking 5 met eerdere vervaardigingsmethoden. Met name de hierin beschreven procédés zijn geschikt voor serieproductie op grote schaal, in vele kilo's, slechts beperkt door de omvang van de beschikbare productiecapaciteit. De procédés van de uitvinding zijn in het bijzonder voordelig voor de synthese van chirale verbindingen van borium met esters en zuren, met inbegrip van verbindingen van alfa-aminoborium met esters en zuren. Ongeacht de schaal, worden de 10 gewenste produkten voortgebracht met zeer hoge chemische en stereochemische zuiverheid.

De octrooi- en wetenschappelijke literatuur waarnaar hierin verwezen wordt, legt kennis vast die ter beschikking staat aan hen die in deze vaardigheid kundig zijn. Tenzij anders gedefinieerd, hebben alle technische en wetenschappelijke termen die hierin gebruikt worden, dezelfde betekenis als veelal aangenomen wordt door iemand die de vaardigheden bezit die 15 gangbaar zijn in de branche waarop deze uitvinding betrekking heeft. Ofschoon er in de praktijk of de beproeving van de onderhavige uitvinding methoden en stoffen gebruikt kruinen worden die gelijksoortig of gelijkwaardig zijn aan die welke hierin beschreven worden, zijn de hierin beschreven methoden en stoffen te verkiezen. De af gegeven octrooien, toepassingen en vermeldingen die hierin worden aangehaald, worden door de aanhaling in zoverre hierin 20 opgenomen als ware ieder bepaaldelijk en afzonderlijk aangegeven als door de aanhaling hierin opgenomen. In geval van onverenigbaarheid, geldt deze bekendmaking, met inbegrip van de definities. Daarnaast zijn de stoffen, werkwijzen en voorbeelden slechts als illustratie en niet limitatief bedoeld.

De term "ongeveer" wordt hierin gebruikt in de betekenis van bij benadering, om en nabij, 25 ruwweg of omstreeks. Wanneer de term "ongeveer" gebruikt wordt in combinatie met een numerieke reikwijdte, wordt die reikwijdte gewijzigd door een zodanige verlegging van de grenzen dat ze hoger en, respectievelijk, lager komen te liggen dan de aangegeven numerieke waarden. In het algemeen wordt de term "ongeveer" hierin gebruikt om aan te duiden dat ten aanzien van een numerieke waarde een afwijking naar boven en naar beneden van 10% 30 toegestaan is.

De term "omvat" wordt hierin gebruikt in de betekenis van "behelst, maar is niet beperkt tot."

De term "alifatisch", zoals hierin gebruikt, betekent een koolwaterstof met rechte keten, een koolwaterstof met vertakte keten of een cyclische Ci.» koolwaterstof die geheel verzadigd is of 4 die één of meer eenheden van onverzadigdheid bevat, maar niet aromatisch is. Bijvoorbeeld, geschikte alifatische groepen omvatten gesubstitueerde of ongesubstitueerde lineaire, vertakte of cyclische alkyl-, alkenyl-, alkynyl-groepen en hybriden daarvan, zoals (cylcoalkyl) alkyl, (cycloalkenyl)alkyl of (cycloalkyl)alkenyl. In verschillende uitvoeringsvormen heeft de 5 alifatische groep 1-12,1-8,1-6, of 1-4 koolstofatomen.

De termen "alkyl'’, "alkenyl", en "alkynyl", afzonderlijk gebruikt of als onderdeel van een groter deel, duiden op een alifatische groep met rechte en vertakte keten met 1 tot 12 koolstofatomen, optioneel gesubstitueerd door één, twee of drie substituenten. Met betrekking tot de onderhavige uitvinding wordt de term "alkyl" gebruikt wanneer het koolstofatoom dat de 10 alifatische groep aan de rest van de molecule bindt, een verzadigd koolstofatoom is. Echter een alkylgroep kan onverzadigdheid aan andere koolstofatomen inhouden. Zo omvatten alkylgroepen, zonder beperking, methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl en hexyl.

Met betrekking tot de onderhavige uitvinding wordt de term "alkenyl" gebruikt wanneer het koolstofatoom dat de alifatische groep aan de rest van de molecule bindt, deel uitmaakt van een 15 dubbele koolstofbinding. Alkenylgroepen omvatten, zonder beperking vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, en 1-hexenyl. Met betrekking tot de onderhavige uitvinding wordt de term "alkynyl" gebruikt wanneer het koolstofatoom dat de alifatische groep aan de rest van de molecule bindt, deel uitmaakt van een drievoudige koolstofbinding. Alkynylgroepen omvatten, zonder beperking, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl en 1-hexynyl.

20 De termen "cycloalkyl", "carbocycle", "carbocyclyl", "carbocyclo", of "carbocyclisch", afzonderlijk gebruikt of als onderdeel van een groter deel, betekenen een verzadigd of gedeeltelijk verzadigd cyclisch alifatisch ringstelsel met 3 tot ongeveer 14 onderdelen, waarin het alifatisch ringstelsel optioneel vervangen kan worden. Cycloalkyl- groepen omvatten, zonder beperking cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, 25 cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclooctenyl en cyclooctadienyl. In sommige uivoeringsvormen heeft het cycloalkyl 3-6 koolstoffen. De termen "cycloalkyl", "carbocycle", "carbocyclyl", "carbocyclo", of "carbocyclisch" omvatten ook alifatische ringen die gefuseerd zijn met één of meer aromatische of non-aromatische ringen, zoals decahydronaphthyl of tetrahydronaphthyl, waar het radicaal of bevestigingspunt zich op de alifatische ring bevindt.

30 De termen "haloalkyl", "haloalkenyl" en "haloalkoxy" verwijzen naar een alkyl-, alkenyl- of alkoxygroep, respectievelijk, gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen. Zoals hierin gebruikt, betekent de term "halogeen" of "halo" F, C, Br, of I. Tenzij anders aangegeven, omvatten de termen "alkyl", "alkenyl" en "alkoxy" haloalkyl-, haloalkenyl- en haloalkoxygroepen, met inbegrip van die met 1-5 fluorineatomen in het bijzonder.

5

De termen "aryl" en "ar-", afzonderlijk gebruikt of als onderdeel van een groter deel, bijv., "aralkyl", "aralkoxy", of “aryloxyalkyl", duiden op een Ce-u aromatisch deel dat één tot drie aromatische ringen bevat, die optioneel vervangen worden. Bij voorkeur is de aryl- groep een Ce-io arylgroep. Arylgroepen omvatten, zonder beperking, phenyl, naphthyl en anthracenyl.

5 De term "aryl", zoals hierin gebruikt, omvat ook groepen waarin een aromatische ring gefuseerd is met één of meer non-aromatische ringen, zoals indanyl, phenanthridinyl of tetrahydronaphthyl, waar het radicaal of bevestigingspunt zich op de aromatische ring bevindt. De term "aryl" is verwisselbaar met de term "aryl-ring".

Een "aralkyl" of "arylalkyl" groep omvat een arylgroep die covalent gehecht is aan een 10 alkylgroep, waarbij één van beide onafhankelijk optioneel gesubstitueerd wordt. Bij voorkeur is de aralkylgroep een Ce-io aryI(Ct-«)alkyl, omvattende, zonder beperking, benzyl, phenethyl en naphthylmethyl.

De termen "heteroaryl" en "heteroar-", afzonderlijk gebruikt of als onderdeel van een groter deel, bijv., heteroaralkyl of "heteroaralkoxy", duiden op groepen met 5 tot 14 ringatomen, bij 15 voorkeur 5, 6, 9, of 10 ringatomen; met 6,10 of 14 π electrons, gedeeld in een cyclische stuctuur; en , naast koolstofatomen, met één tot vier heteroatomen gekozen uit de groep die bestaat uit N, O en S. Heteroarylgroepen omvatten, zonder beperking, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzothienyl, 20 benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benz thiazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl en phenazinyi. De termen "heteroaryl" en "heteroar-", zoals hierin gebruikt, omvatten ook groepen waarin een heteroaromatische ring gefuseerd is met één of meer non-aromatische ringen, waarbij het radicaal of de bevestigingspunt zich op de heteroaromatische ring bevindt. 25 Niet limitatieve voorbeelden omvatten tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl en pyrido[3,4-d] pyrimidinyl. De term "heteroaryl" is verwisselbaar met de term "heteroaryl ring" of de term "heteroaromatisch", welke termen alle ringen omvatten die optioneel gesubstitueerd worden. De term "heteroaralkyl" duidt op een alkylgroep gesubstitueerd door een heteroaryl, waarin de alkyl- en heteroaryl-delen onafhankelijk optioneel gesubstitueerd worden.

30 Zoals hierin gebruikt, duiden de termen "heterocyclus", "heterocyclyl", of "heterocyclisch radicaal" op een stabiel 5- tot 7-delig monocyclisch of 7- to 10-delig bicyclisch heterocyclisch deel dat hetzij verzadigd of gedeeltelijk verzadigd is en, naast koolstofatomen, één of meer, bij voorkeur één tot vier, heteroatomen heeft, gekozen uit de groep bestaande uit N, O en S, waarin de stikstof- en zwavel-heteroatomen optioneel geoxideerd zijn en de stikstofatomen optioneel 6 quaternair zijn. De heterocyclische ring kan gehecht zijn aan zijn hangergroep aan ieder heteroatoom of koolstofatoom dat resulteert in een stabiele structuur en ieder vim de ringatomen kan optioneel gesubstitueerd worden. Voorbeelden van zulke verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde heterocyclische radicalen omvatten, zonder beperking, 5 tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, dioxanyl, dioxolanyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl en morpholinyl. De termen "heterocyclus", "heterocyclyl" en "heterocyclisch radicaal", zoals hierin gebruikt, omvatten ook groepen waarin een non-aromatische ring die een heteroatoom bevat, is gefuseerd met één of 10 meer aromatische of non-aromatische ringen, zoals indolinyl, chromanyl, phenanthridinyl of tetrahydroquinolinyl, waar het radicaal of bevestigingspunt zich bevindt op de non-aromatische ring die heteroatomen bevat. De term "heterocyclylalkyl" duidt op een alkylgroep gesubstitueerd door een heterocyclyl, waarin de alkyl- en heterocyclyl-delen onafhankelijk optioneel gesubstitueerd worden.

15 Zoals hierin gebruikt, duidt de term "gedeeltelijk onverzadigd" op een ringgedeelte dat minstens een dubbele of drievoudige binding tussen ringatomen bevat. De term "gedeeltelijk onverzadigd" is bedoeld om ringen te omvangen die één of meervoudige plekken van onverzadigdheid heeben, maar is niet bedoeld om aryl- of heteroaryl-delen, zoals hierin omschreven, te omvatten.

20 De term "gesubstitueerd", zoals hierin gebruikt, betekent dat één of meer waterstofatomen van het aangewezen gedeelte worden vervangen, met dien verstande dat de vervanging resulteert in een stabiele of chemisch mogelijke verbinding. Een stabiele verbinding of chemisch mogelijke verbinding is een verbinding waarin de chemsiche structuur niet substantieel gewijzigd wordt als die op een temperatuur van 40 °C of lager gehouden wordt, zonder 25 vochtigheid of andere chemisch reactieve omstandigheden, gedurende minstens een week, of een verbinding die haar integriteit lang genoeg behoudt om bruikbaar te zijn voor de synthetisch procédés van de uitvinding. De frase "één of meer substituenten", zoals hierin gebruikt, duidt op een aantal substituenten gelijk aan één tot het grootst mogelijke aantal substituenten op basis van het aantal beschikbare bevestigingspunten, mits aan de 30 bovengenoemde voorwaarden met betrekking tot stabiliteit en chemische haalbaarheid voldaan wordt.

Een aryl (met inbegrip van het aryl-deel in aralkyl, aralkoxy, aryloxyalky! en dergelijke) of heteroaryl (met inbegrip van het heteroaryl-deel in heteroaralkyl en heteroarylalkoxy en dergelijke) groep kan één of meer substituenten bevatten. Voorbeelden van geschikte 7 substituenten op het onverzadigd koolstofatoom van een aryl- of heteroaryl- groep zijn o.m. -halo, -NO2, -CN, -R*, -OR*, -SR°, -N(R+)z, -NR*C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+C02R°, -O-CO2R*, -0-C(0)R*, -CO2R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -0C(0)N(R+)2, -S(0)2R°, -S02N(R+)2, -S(0)R0 en -NR+S02N(R+)2. Elk R+ op zich wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit R*, 5 -C(0)R*, -C02R* en -S02R*, of twee R+ op hetzelfde stikstofatoom, tezamen genomen met het stikstofatoom, vormen een 5-8-delige aromatische of non-aromatische ring met, naast de stikstof, 0-2 ring-heteroatomen gekozen uit N, O en S. Iedere R* op zich is waterstof of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aryl, heteroaryl of heterocyclyl-groep. Iedere R° op zich is een optioneel gsubstitueerde alifatische of aryl-groep.

10 Een alifatische groep kan ook gesubstitueerd worden door één of meer substituenten. Voorbeelden van geschikte substituenten op de verzadigde koolstof van een alifatische groep of van een non-aromatische heterocyclische ring zijn onder meer, zonder beperking, de hierboven opgesomde substituenten voor de onverzadigde koolstof van een aryl of heteroaryl-groep.

De uitvinders in kwestie hebben ontdekt dat de vereiste met betrekking tot strikt droge 15 apparatuur, oplosmiddelen en reageermiddelen die kenmerkend waren voor eerder omschreven procédés voor de door Lewiszuur bevorderde omlegging van boron "aat" verbindingen, ondervangen kan worden door het gebruik van een etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft. Opmerkelijk genoeg, maakt het gebruik van zulk een oplosmiddel het mogelijk dat de reactie op multikilogramschaal wordt uitgevoerd zonder dat 20 het rendement of de zuiverheid achteruit gaat. In wezen wordt de schaal van de reactie alleen door de om vang van de beschikbare vervaardigingscapaciteit beperkt.

Ten aanzien van één aspect voorziet de uitvinding daarom in een grootschalig proces voor de bereiding van een borium-esterverbinding van formule (I): R1 ^ OR4 ÓR5 (/) 25 (i) waarin: (ii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische, of heteroaromatische groep is; (iii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; 30 (iv) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en 8 (v) van R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, vormen een optioneel gesubstitueerde 5- to 10-delige ring met 0-2 additionele ring-heteroatomen gekozen uit N, O of S.

5 Het proces kent de volgende stappen: (vi) (a) het verschaffen van een borium "aat" verbinding van formule (II): ry:%or< ÖH= M* (H) (vii) waarin (viii) Y een nucleofugische groep is; 10 (ix) M+ een kation is; en (x) van R1 tot R5 ieder is als boven is gedefinieerd; en (b) het in contact brengen van de borium "aat" verbinding van formule (II) met een Lewiszuur onder omstandigheden die de borium-esterverbinding van formule (I) bevorderen, waarbij genoemde stap om dat contact tot stand te brengen gerealiseerd wordt in een 15 reactiemengsel bevattende: (xi) (i) een coördinerend etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft; of (xii) (ii) een etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft en een 20 (xiii) coördinerend co-solvent.

De eerder gemelde procédés voor door Lewiszuur bevorderde omlegging van borium "aat" verbindingen maken gebruik van tetrahydrofuran, een etheroplosmiddel dat volledig mengbaar is met water. Het niet gebruik maken van grondig gedroogde apparatuur, oplosmiddelen en reageermiddelen in deze processen leidt tot een dramatische verlaging in de 25 diastereomerische ratio. Kenmerkend moeten de hygroscopische Lewiszuren, in het bijzonder, onmiddellijk vóór gebruik in de reactie gevlamdroogd worden. Ofschoon technieken voor het uitvoeren van vochtgevoelige reacties bekend zijn voor degenen die op dit gebied bekwaam zijn en praktijkroutine op laboratoriumschaal hebben, zijn zulke reacties kostbaar en moeilijk op grote schaal uit te voeren.

9

Bovendien leiden pogingen tot schaalvergroting van het genoemde vervaardigingsproces vaak tot verdere verslechtering in de diastereomerische ratio gedurende het verbeteren en isoleren van het product borium-esterverbinding. Matteson en Erdiik, Organometallics, 2:1083 (1983), meldt dat blootstelling van alfa-haloborium-esterproducten aan het vrije halogeenzout-ion leidt 5 tot epimerisatie in het centrum van de alfakoolstof. Zonder dat zij door de theorie gebonden willen zijn, geloven de uitvinders in kwestie dat epimerisatie in het bijzonder problematisch is gedurende het verloop van de reactie en/of daaropvolgende stappen. Bijvoorbeeld, men gelooft dat epimerisatie plaats vindt gedurende de concentratie van het reactiemengsel om het oplosmiddel tetrahydrofuran te verwijderen en verwisselen voor een oplosmiddel dat 10 mengbaar is met water. Het niet geheel verwijderen van het tetrahydrofuran heeft ook een negtieve uitwerking op de diastereomerische ratio gedurende de daaropvolgende spoelingen met water. Blootstelling van het product aan het halogeenzout-ion gedurende deze stappen is moeilijk te vermijden, in het bijzonder als de reactie op grote schaal uitgevoerd wordt.

De uitvinders in kwestie hebben ontdekt dat de omlegging van borium "aat" verbindingen 15 voordelig uitgevoerd wordt in een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water. Het gebruik van zulke oplosmiddelen ondervangt de noodzaak van verwisseling van oplosmiddelen vóór de spoelingen met water, en het organisch-oplosbare product wordt afdoende af geschermd van waterhoudend halogeenzout-ion gedurende de spoelingen, ook als die op grote schaal verricht worden. Bij voorkeur is de oplosbaarheid van water in het ether-20 oplosmiddel minder dan ongeveer 5% w/w, liever nog minder dan ongeveer 2% w/w. In verscheidene uitvoeringsvormen vormt het ether-oplosmiddel met een lage mengbaarheid met water minstens ongeveer 70%, minstens ongeveer 80%, minstens ongeveer 85%, minstens ongeveer 90%, of minstens ongeveer 95% v/v van het reactiemengsel.

Bij voorkeur is het ether-oplosmiddel er een dat geschikt is voor routinegebruik in productie op 25 grote schaal. Zoals hierin gebruikt, duidt de term "grote schaal" op een reactie die gebruik maakt van ongeveer vijf grammolecuul van minstens één basismateraal. Bij voorkeur maakt een proces op grote schaal gebruik van minstens ongeveer 10, 20, 50 of 100 grammolecuul van minstens één basismateriaal.

In deze uitvinding duidt de term "ether" op elke stof uit een klasse van chemische verbindingen 30 die gekenmerkt worden door één zuurstofatoom bevestigd aan twee koolstofatomen. Een “etheroplosmiddel" is een etherverbinding die bestaat in vloeibare vorm op de gewenste reactietemperatuur en in staat is het basismateria(a)l(en) en/of product(en) van de reactie op te lossen. Een niet uitputtende opsomming van voorbeelden van ether-oplosmiddelen die geschikt zijn voor gebruik in het procédé van deze uitvinding bevat fert-butyl methyl ether, tert- butyl ethyl ether, tert-amyl methyl ether en isopropyl ether.

10

In één uitvoeringsvorm omvat het reactiemengsel verder een coördinerende co-solvent. In een andere uitvoeringsvorm is het ether-oplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft, 5 voldoende coördinerend zodat een coördinerende co-solvent niet nodig is. In het kader van deze uitvinding duiden de termen "coördinerende co-solvent" en "coördinerende solvent" op een oplosmiddel dat in staat is het Lewiszuur te coördineren en de ionische componenten van de reactie te solvateren. Verhinderde ether-solventen, zoals terf-butyl methyl ether, zijn weinig coördinerend en worden bij voorkeur gebruikt met een coördinerende co-solvent Een niet 10 uitputtende opsomming van voorbeelden van coördinerende co-solventen die geschikt zijn voor gebruik in de praktijk van de uivinding bevat tetrahydrofuran, dioxane, water en mengsels daarvan.

In enkele uitvoeringsvormen bevat het reactiemengsel minstens ongeveer 5% of minstens ongeveer 10% v/ v van een coördinerende co-solvent. Bij voorkeur is de hoeveelheid met water 15 mengbare coördinerende co-solvent, aanwezig in het reactiemengsel, niet zo groot dat ze interfereert in fasescheiding tijdens de reactie of veredeling. In verschillende uitvoeringsvormen vormt de coördinerende co-solvent niet meer dan ongeveer 20%, ongeveer 15%, of ongeveer 10% v/v van het reactiemengsel.

Zoals hierin gebruikt duidt de term "nucleofugisch" op iedere groep die in staat is nucleofiele 20 verdringing te ondergaan onder de omstandigheden van omlegging van het onderhavige proces. Zulke nucleofugische groepen zijn bekend in dit bedrijf. Bij voorkeur is de nucleofugische groep een halogeen, liever nog chloro of bromo. In de loop van de omleggings-reactie waarbij de borium "aat" verbinding van formule (II) in de borium-esterverbinding van formule (I) wordt omgezet, komt de nucleofugische groep Y vrij als Y-. Als voorbeeld, als Y 25 chloro is, komt chloride ion vrij in stap (b).

De variabele M+ is iedere kationactieve contra-ion voor het negatief geladen tetravalent boriumatoom in de borium "aat" verbinding van formule (II). In enkele geprefereerde uitvoeringsvormen wordt M+ geselecteerd uit de groep bestaande uit Li+, Na+, en K+. Iemand die kundig is in deze vaardigheid zal erkennen dat het zout salt M+Y- wordt gevormd als 30 bijproduct in de omleggingsreactie van stap (b).

De variabele R* is bij voorkeur een groep met een goede geschiktheid voor migratie. R1 is, in enkele uitvoeringsvormen, Ci-e alifatisch, Cmo aryl, of (Có-io aryl)(Ci-6 alifatisch), welke van deze groepen dan ook optioneel wordt gesubstitueerd. R1 is, in zekere uitvoeringsvormen, Cu alifatisch, in het bijzonder isobutyl.

11

De variabele R2 is bij voorkeur waterstof, een nucleofugische groep, of een optioneel gesubstitueerde Ci-β alifatische, Ce-io aryl, of (Ce-io aryl)(Ci-6 alifatische) groep. De variabele R3 is bij voorkeur een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde Ci-β aliphatische, Cé-io aryl, of (Q-io aryl)(Ci-e alifatische) groep. Iemand die kundig is in deze vaardigheid zal 5 erkennen dat functionele substituenten aanwezig kunnen zijn op welke dan ook van R1, R2, of R3, mits de functionele substituent niet interfereert in de vorming van de borium "aat" verbinding van formule (If).

Een uitvoeringsvorm van de uitvinding is gerelateerd aan een procédé voor het bereiden van een borium-esterverbinding van formule (I), waarin R3 een nucleofugische groep is. Zulke 10 verbindingen zijn nuttig als tussenstof voor de synthese van alfa-gesubstitueerde borium-ester-en zuurverbindingen, inclusief alfa-aminoborium-ester- en zoutverbindingen, zoals hierna omschreven. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen is R3 een nucleofugische groep en is R2 waterstof.

De variabelen R4 en R5 kunnen dezelfde of verschillend zijn. In enkele uitvoeringsvormen is er 15 een directe koppeling tussen R4 en R5, zodat R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen, die 0-2 additionele ring-heteroatomen bevat, gekozen uit N, O of S. In enkele uitvoeringsvormen is de ring een 5- of 6-delige ring, bij voorkeur een 5-delige ring.

De uitvinding in kwestie is in het bijzonder voordelig voor de door Lewiszuur bevorderde 20 omlegging van borium "aat" verbindingen van formule (II), waarin R4 en R5 direct gekoppeld zijn en tezamen een chiraal gedeelte vormen. Een uitvoeringsvorm van de uitvinding is gerelateerd aan de omlegging van zulke chirale borium "aat" verbindingen om een borium-esterverbinding van formule (I) te leveren waarin het koolstofatoom dat R1, R2 en R3 draagt, een chiraal centrum is. De omleggingsreactie gebeurt bij voorkeur met een hoge graad van 25 stereobesturing door het R4-R5 chirale deel om de borium-esterverbinding van formule (I) te leveren met een diastereomerische ratio aan de koolstofatoom met R1, Rz en R3 van minstens ongeveer 96:4 in relatie tot een chiraal centrum in het R4-Rs chiraal deel. Bij voorkeur is de diastereomerische ratio minstens ongeveer 97:3.

De termen "stereoisomeer", "enantiomeer", "diastereomeer", "epimeer" en "chiraal centrum" 30 worden in dit kader gebruikt in de betekenis die ieder van hen heeft in het gangbare gebruik door degenen die een normale kundigheid hebben in deze vaardigheid. Bijgevolg zijn stereoisomeren verbindingen die dezelfde atomaire connectiviteit hebben, maar verschillen in de ruimtelijke rangschikking van de atomen. Enantiomeren zijn stereoisomeren die een spiegelbeeldrelatie hebben, d.w.z. dat de stereochemische configuratie aan alle desbetreffende 12 chirale centra tegengesteld is. Diastereomeren zijn stereoisomeren met meer dan één ehiraal centrum, die daarin van elkaar verschillen dat de stereochemische configuratie van minstens één, maar niet alle, van de desbetreffende chirale centra tegengesteld is/ zijn. Epimeren zijn diastereomeren die verschillen in stereochemische configuratie aan slechts één ehiraal centrum.

5 Zoals hierin gebruikt duidt de term "diastereomerische ratio" op de ratio tussen diastereomeren die verschillen in de stereochemische configuratie aan één ehiraal centrum vergeleken met een tweede ehiraal centrum in dezelfde molecule. Bijvoorbeeld, een chemische structuur met twee chirale centra geeft vier mogelijke stereoisomeren: R*R, R*S, S*R, en S*S, waarin de asterisk het desbetreffende chirale centrum in elke stereoisomeer aangeeft. De diastereomerische ratio voor 10 zulk een mengsel van stereoisomeren is de ratio van één diastereomeer en zijn enantiomeer met betrekking tot de andere diastereomeer en zijn enantiomeer = (R*R + S*S): (R*S + S*R).

Iemand met gangbare kundigheid in deze vaardigheid zal erkennen dat additionele stereoisomeren mogelijk zijn als de molecule meer dan twee chirale centra heeft. In het kader van deze uitvinding heeft de term "diastereomerische ratio" dezelfde betekenis met betrekking 15 tot verbindingen met meervoudige chirale centra als met betrekking tot verbindingen met twee chirale centra. Bijgevolg duidt de term "diastereomerische ratio" op de ratio van alle verbindingen met R*R of S*S configuratie aan de aangegeven chirale centra met betrekking tot alle verbindingen met R*S of S*R configuratie aan de aangegeven chirale centra. Gemakshalve wordt deze ratio hierin aangeduid als de diastereomerische ratio aan de koolstof met een 20 asterisk, met betrekking tot het tweede aangegeven chirale centrum.

De diastereomerische ratio kan gemeten worden met iedere analytische methode die geschikt is om onderscheid te maken tussen diastereomerische verbindingen met verschillende relatieve stereochemische configuraties aan de aangegeven chirale centra. Zulke methoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methoden met kernmagnetische resonantie (KMR), 25 gaschromatografie (GC) en vloeistofchromatografie voor grote prestaties (HPLC).

Zoals boven besproken, is een uitvoeringsvorm van de uitvinding gericht op processen die een borium-esterverbinding van formule (1) leveren met een diastereomerische ratio aan het koolstofatoom met R1, R2 en R3 van minstens ongeveer 96:4 met betrekking tot een ehiraal centrum in het R4-R5 chirale deel. Iemand die kundig is in deze vaardigheid zal erkennen dat 30 het R4-R5 chirale deel zelf meer dan één ehiraal centrum kan hebben. Indien R4-R5 wel meer dan één ehiraal centrum heeft, heeft het bij voorkeur een hoge mate van diastereomerische zuiverheid, en kan de diastereomerische ratio aan het koolstofatoom met R1, R2 en R3 gemeten worden met betrekking welke dan ook van de chirale centra in R4-R5.

13

In de procédés van de uitvinding heeft het R4-R5 chirale deel bij voorkeur een hoog niveau van enantiomerische zuiverheid. In het kader van deze uitvinding wordt de term "enantiomerische zuiverheid" gebruikt in de betekenis van "enantiomerisch exces", wat de hoeveelheid is waarmee de grootste enantiomeer de kleinere te boven gaat, uitgedrukt in een percentage van 5 het totaal. Bij voorkeur heeft het R4-R5 chiraal deel een enantiomerische zuiverheid van minstens ongeveer 98%, liever nog minstens ongeveer 99%, nog liever dan dat, bij voorkeur minstens ongeveer 99.5% en het liefst minstens ongeveer 99.9%.

Als het R4-R5 chiraal deel zeer hoge enantiomerische zuiverheid heeft, benadert de diastereomerische ratio aan het koolstofatoom met R1, R2, R3 de epimerische ratio aan dat 10 centrum, d.w.z., de diastereomerische ratio s (R*R) : (S*R) of (R*S) : (S*S) a (R*) : (S*). Zoals in dit kader gebruikt, duidt de term "epimerische ratio" op de ratio van het product met één absolute stereochemische configuratie aan een gegeven chiraal centrum met betrekking tot het product met de tegengestelde absolute stereochemische configuratie aan het desbetreffend chiraal centrum. Bij voorkeur hebben de producten identieke stereochemische configuraties 15 aan alle andere desbetreffende chirale centra. In één uitvoeringsvorm is de uitvinding dem ook gerelateerd aan de omlegging van een chirale borium "aat" verbinding van formula (IT) om een borium-esterverbinding van formule (1) te leveren, waarin de epimerische ratio aan het koolstofatoom met R1, R2 en R3 minstens ongeveer 96:4 is, nog liever minstens ongeveer 97:3.

Lewiszouten die geschikt zijn voor gebruik in de praktijk van de uitvinding zijn die welke in 20 staat zijn een verbinding te vormen met de nucleofugische groep om de verdringing daarvan na migratie van R1 te vergemakkelijken. Bij voorkeur is het Lewiszout daarnaast ook in staat te coördineren met een aan borium bevestigd zuurstofatoom. Niet uitputtende voorbeelden van geschikte Lewiszuren zijn onder meer zinkbromide, zinkchloride, ferribromide en ferrichloride. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen is het Lewiszuur zinkchloride.

25 De stap om het contact tot stand te brengen geschiedt bij voorkeur bij lage temperatuur, maar kan bij omgevingstemperatuur of verhoogde temperatuur plaats vinden. De keuze van een geschikte reactietemperatuur zal grotendeels afhangen van zowel het gebruikte Lewiszuur als de geschiktheid van het R1 deel voor migratie. Iemand die kundig is in deze vaardigheid zal een geschikte temperatuur kunnen kiezen met het oog op de omstandigheden waaronder de 30 reactie uitgevoerd wordt.

In enkele uitvoeringsvormen wordt de stap om het contact tot stand te brengen gerealieerd bij een reactietemperatuur van minstens ongeveer -100 °C, -78 °C, of -60 °C. In enkele uitvoeringsvormen wordt de stap om het contact tot stand te brengen gerealiseerd bij een reactietemperatuur die niet hoger is dan ongeveer 80 °C, 40 °C, of 30 °C. Alle temperaturen in 14 het gebied tussen deze hoge en lage temperaturen vallen binnen het kader van deze uitvinding. Bij voorkeur wordt de stap om het contact tot stand te brengen gerealiseerd bij een reacdetemperatuur binnen de reikwijdte vanaf ongeveer -100 °C tot ongeveer 80 °C, ongeveer -70 °C tot ongeveer 40 °C, ongeveer -60 °C tot ongeveer 30 °C, of ongeveer -50 °C tot ongeveer 30 5 °C. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen wordt de stap om het contact tot stand te brengen begonnen bij lage temperatuur, bij voorkeur in de orde van ongeveer -70 °C tot ongeveer -30 °C, en daarna laat men het reactiemengsel warmer worden, bij voorkeur tot omgevingstemperatuur.

Het verrassende ervan is dat het proces van deze uitvinding geen bijzondere 10 voorzorgsmaatregelen vereist om de aanwezigheid tijdens de omleggingsreactie zelf te voorkomen. In enkele uitvoeringsvormen wordt gebruik gemaakt van vochtig Lewiszuur met minimale vermindering in de diastereomerische ratio. Bij gebruik met betrekking tot het Lewiszuur betekent de term "vochtig" dat het watergehalte van het Lewiszuur hoger is dan ongeveer 100, 200, 500 of 1.000 ppm. Het merkwaardige is dat het Lewiszuur zelfs aan het 15 reactiemengsel toegevoegd kan worden in de vorm van een waterhoudende oplossing zonder schadelijke invloed op de diastereomerische ratio.

In enkele uitvoeringsvormen kent het proces van de uitvinding dan ook de volgende stappen: (xiv) (a) het verschaffen van een oplossing die een borium "aat" verbinding van formule (II) bevat en 20 (xv) (i) een coördinerend etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft; of (xvi) (ii) een etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft en een coördinerende co-solvent; en (b) het aan de oplossing van stap (a) toevoegen van een Lewiszuuroplossing die water 25 en een Lewiszuur bevat.

In enkele andere uitvoeringsvormen bevat de Lewiszuuroplossing tetrahydrofuran en een Lewiszuur.

Bijgevolg is het proces van de uitvinding, anders dan het eerdere vervaardigingsproces, gemakkelijk handelbaar voor productie op grote schaal. In verschillende uitvoeringsvormen 30 worden minstens ongeveer 5, 10, 20, 50, 100, 500 of 1000 grammolecules van borium "aat" verbinding van formula (II) in contact gebracht met een Lewiszuur onder omstandigheden waarbij de borium-esterverbinding van formule (I) haalbaar is. De uitvinding verschaft verder een mengsel dat een borium-esterverbinding van formula (J), als hierin beschreven, bevat en 15 een eteroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft. Het mengsel bevat bij voorkeur minstens ongeveer 5, 10, 20, 50, 100, 500, of 1000 grammolecules van de borium-esterverbinding van formule (I). In bepaalde uitvoeringsvormen zijn R4 en R5 tezamen een chiraal deel, en heeft de verbinding van formule (/), aanwezig in het mengsel, een 5 diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4 aan het koolstofatoom met R1, R2 en R3 met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel.

Het veredelen van de reactie bestaat bij voorkeur in het wassen van het reactiemengsel met een waterhoudende oplossing en het concentreren van het gewassen reactiemengsel door verwijdering van oplosmiddelen om een borium-esterverbïnding van formule (I) mogelijk te 10 maken. Bij voorkeur bevat het residu minstens ongeveer 5, 10, 20, 50, 100, 500 of 1000 grammolecules van de borium-esterverbinding van formule (I). In die uitvoeringsvormen waarin R4-R5 een chiraal deel is, heeft de borium-esterverbinding van formule (I) aanwezig in het residu bij voorkeur een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4 aan het koolstofatoom met Rl, R2 en R3, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel. 15 Nog liever is de diastereomerische ratio minstens ongeveer 97:3.

De borium "aat" verbinding van formule (II) kan volgens iedere bekende methode bereid worden, maar wordt bij voorkeur bereid door een reactie van een borium-ester van formule (III).

Rlg.OR4 OR5 (III) 20 (xvii) met een reageermiddel van formule (IV): _2R3 R%) Y*- M+ (/V) (xviii) waarin elk van M\ Y, en R1 tot R5 is zoals boven gedefinieerd is voor de borium "aat" verbinding van formule (II). In enkele uitvoeringsvormen wordt de reactie uitgevoerd bij een reactietemperatuur van minstens ongeveer -100 °C, -78 °C, of -60 °C. In enkele 25 uitvoeringsvormen wordt de reactie uitgevoerd bij een reactietemperatuur van niet hoger dan ongeveer 0 °C, -20 °C, of -40 °C. Alle temperaturen in het gebied tussen deze hoge en lage temperaturen vallen binnen het kader van deze uitvinding. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een reactietemperatuur binnen het gebied van ongeveer -100 °C tot ongeveer 0 °C, ongeveer -78 °C tot ongeveer -20 °C, of ongeveer -60 °C tot ongeveer -40 °C. In enkele 30 uitvoeringsvormen wordt de borium "aat" verbinding van formule (II) bereid in een oplossing die een etheroplosmiddel bevat met een lage mengbaarheid met water, en wordt het 16 reactiemengsel direct behandeld met een Lewiszuur om omlegging naar de borium-esterverbinding van formule (I) te bewerkstelligen.

In enkele uitvoeringsvormen wordt het reageermiddel van formule (IV) in situ gevormd. Enkele uitvoeringsvormen kennen de volgende stappen: 5 (i) het verschaffen van een oplossing die een borium- esterverbinding van formule (III) zoals boven omschreven bevat, en een verbinding van formule (V): R2 r3 Y (V) (xix) waarin R2 en R3 zijn zoals boven is gedefinieerd voor het oplosmiddel van formule (IV); 10 en (ii) het behandelen van de oplossing met een sterke, sterisch verhinderde base om de borium "aat" verbinding van formule (IT) te vormen.

In enkele uitvoeringsvormen is de sterisch verhinderde base een alkalrmetaal dialkylamide base van formule M2N(R*)2, waarin M2 is Li, Na of K, en elke R# op zich een vertakte of cyclische C3-6 15 alifatisch is. In situ vorming van het reageermiddel van formule (IV) is in het bijzonder voordelig in die uitvoeringsvormen waarin Y is a nucleofugische groep is, tengevolge van de instabiliteit van het reageermiddel van formule (IV).

De borium-ester van formule (III) kan volgens iedere bekende methode bereid worden, maar wordt kenmerkend bereid door verestering van de desbetreffende boriumzuurverbinding, 20 bijv., met methoden zoals beschreven in Brown et al., Organometallics, 2: 1311-1316 (1983). Cyclische borium-esters van formule (III) worden bij voorkeur bereid door: (a) het verschaffen van een oplossing die het volgende bevat: (i) een boriumzuurverbinding van formule R1-B(OH)2; (ii) een verbinding van formule HO-R4-R5-OH, waarin 25 R4 en Rs, tezamen genomen, een optioneel gesubstitueerde verbindingsketen is met 2-5 koolstofatomen en 0-2 heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit O, N, en S; en (iii) een organisch oplosmiddel dat met water een azeotroop vormt; en (b) het verhitten van de oplossing bij reflux met azeotropische verwijdering van 30 water.

17

Zoals gebruikt met betrekking tot R4 en R5, duidt de term "verbindingsketen" op de kortste lineaire keten van atomen die de verbinding vormt van de zuurstofatomen waaraan R4 en R5 bevestigd zijn. De verbindingsketen wordt optioneel gesubstitueerd aan een ketenatoom, en één of meer ketenatomen kunnen ook deel uitmaken van een ringsysteem dat een 5 spiroverbinding heeft met, versmolten is met de lineaire verbindingsketen of die keten overbrugt. Bijvoorbeeld, maar niet limitatief, is in enkele uitvoeringsvormen de verbinding van formule HO-R4-R5-OH pinanediol, met de volgende structuur: I&\ (xx) In enkele uitvoeringsvormen bevat de verbindingsketen R4-R5 twee koolstofatomen, die 10 tezamen één zijde van het bicyclo[3.1.1]heptaan ringsystem vormen, en waarvan er één bovendien gesubstitueerd is door een methylgroep.

In enkele uitvoeringsvormen is de verbinding van formule HO-R4-R5-OH een chiraal diol, bij voorkeur één met hoge diastereomerische en enantiomerische zuiverheid. Iemand die kundig is in deze vaardigheid zal begrijpen dat in deze uitvoeringsvorm de verbinding van formule 15 HO-R4-R5-OH wordt gebruikt als een chiraal hulpmiddel ter besturing van de stereochemische configuratie aan de koolstof met R1, R2 en R3. Chirale diolen die nuttig zijn als chirale hulpmiddelen in organische syntheses zijn bekend in het bedrijf. Niet limitatieve voorbeelden omvatten 2,3-butanediol, bij voorkeur (2R,3R)-(-)-2,3-butanediol of (2S,3S)-(+)-2,3-butanediol; pinanediol, bij voorkeur (lR,2R,3R,5S)-(-)-pinanediol of (lS,2S,3S,5R)-(+)-pinanediol; 1,2-20 cyclopentanediol, bij voorkeur (lS,2S)-(+)-tra«s-l,2-cyclopentanediol of (lR,2R)-(-)-trans-l,2-cyclopentanediol; 2,5-hexanediol, bij voorkeur (2S,5S)-2,5-hexanediol of (2R,5R)-2,5-hexanediol; 1.2- dicyclohexyl-l,2-ethanediol, bij voorkeur (lR,2R)-l,2-dicyclohexyI-l,2-ethanediol of (1S,2S)- 1.2- dicyclohexyl-l,2-ethanediol; hydrobenzoë, bij voorkeur (S,S)-(-)-hydrobenzoë of (R,R)-(+)-hydrobenzoë; 2,4-pentanediol, bij voorkeur (R,R)-(-)-2,4-pentanediol of (S,S,)-(+)-2,4- 25 pentanediol; erythronisch γ-lacton, bij voorkeur D-erythronisch γ-lacton. Carbohydraten, bijv. een 1,2,5,6-symmetrisch beschermde mannitol, kunnen ook als chirale diolen gebruikt worden.

Niet limitatieve voorbeelden van organische oplosmiddelen die geschikt zijn voor gebruik in de veresteringreactie, omvatten acetonitril, tolueen, hexaan, heptaan en mengsels daarvan. In enkele uitvoeringsvormen is het organisch oplosmiddel een etheroplosmiddel, bij voorkeur een 30 etheroplosmiddel met lage mengbaarheid met water. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen wordt de veresteringsreactie uitgevoerd in een etheroplosmiddel met lage mengbaarheid met water, en wordt de productoplossing die de borium-ester van formule (III) bevat, direct gebruikt in de volgende stap, zonder isolatie van de borium-ester.

18

Zoals boven opgemerkt, staat het proces van deze uitvinding voor het eerst veredeling van grootschalige reacties toe zonder een belangrijke achteruitgang in de diastereomerische ratio. 5 In een ander aspect geeft de uitvinding dan ook een verbinding die minstens ongeveer 5,10, 20, 50,100,500 of 1000 grammolecules van een borium-esterverbinding van formule (1) bevat: o2 R1 r^b-OR* ÓrS (J) (xxi) waarin: (xxii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatishe 10 groep is; (xxiii) R2 waterstof, een nucleofugische groep, of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (xxiv) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en 15 (xxv) R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- to 10-delige chirale ring vormen met 0-2 additionele ring-heteroatomen, gekozen uit N, O of S; (xxvi) waarin het koolstofatoom waaraan R1, R2 en R3 zijn bevestigd, een chiraal centrum is, met een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4, bij voorkeur 20 aan minstens ongeveer 97:3, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chiraal deel.

Geprefereerde waarden voor R1 tot R3 zijn als hierna omschreven. Bij voorkeur vormen oplosmiddelen minder dan ongeveer 30% w/w, 20% w/w, 10% w/w, of 5% w/w van de verbinding volgens dit aspect van de uitvinding. In enkele uitvoeringsvormen vormt de 25 borium-esterverbinding van formule (I) minstens ongeveer 70% w/w, 80% w/w, 90% w/w, of 95% w/w van de verbinding.

Eén uitvoeringsvorm is gerelateerd aan de boven omschreven verbinding, waarin minstens één van de volgende eigenschappen voorkomt: (xxvii) (a) R3ischloro; 30 (xxviii) (b) de borium-esterverbinding (I) is 19

SW

°-Ö>< ( °~G>< (xxix) V of \—' ; (xxx) (c) R2 is waterstof; en (xxxi) (d) R1 is Ci-4 alifatisch.

De gehele borium-esterverbinding van formule (1) aanwezig in de samenstelling kan in een 5 eendelige batch-verwerking geproduceerd worden. In het kader van deze uitvinding duidt de term "batch-verwerking" op de uitvoering van een synthetisch proces, waarin iedere stap van het proces eenmalig wordt uitgevoerd. Bij voorkeur wordt de borium-esterverbinding van formule (I), aanwezig in de samenstelling, bereid in een eendelige batch-verwerking als onderdeel van het proces volgens het eerste aspect van de uitvinding. Iemand met normale 10 kundigheid in deze vaardigheid zal merken dat de bereiding van een gegeven hoeveelheid product in een ééndelige batch-verwerking van een grootschalig proces efficiënter is en meer homogeen product oplevert dan bereiding van de dezelfde hoeveelheid product door herhaalde uitvoering van een kleinschalig proces.

De borium-esterverbindingen van formule (I) waarin R3 een nucleofugische groep is, zijn nuttig 15 als tussenstof voor de synthese van alfa-aminoborium-esterverbindingen. In een ander aspect verschaft de uitvinding dan ook een grootschalig proces voor de bereiding van een alfa-aminoborium-ester, bij voorkeur door een proces dat de volgende stappen kent: (xxxii) (a) het verschaffen van een borium"aat" verbinding van formule (II): _p R3 _ 1 ^ ? OR4 Y B m.

OR5 (ƒƒ) 20 (xxxiii) waarbij (xxxiv) Y een nucleofugische groep is; (xxxv) M* een kation is; (xxxvi) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; 25 (xxxvii) R2 waterstof is; (xxxviii) R3 een nucleofugische groep is; en 20 (xxxix) elk van R4 en R5, op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- to 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen gekozen uit N, O of S; 5 (xl) (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (II) met een Lewiszuur onder omstandigheden die de borium-esterverbinding van formule (I) mogelijk maken: R1 R >L qd4

r3>^OR

Ób« (I) (xli) waarin elk van R1 tot R5 is zoals boven is gedefinieerd, en genoemde stap om dat contact 10 tot stand te brengen gerealiseerd wordt in een reactiemengsel bevattende: (xlii) (i) een coördinerend etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft; of (xliii) (ii) een etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft en een coördinerende co-solvent; en 15 (xliv) (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (I) met een reageermiddel van formule MJ-N(G)2, waarin M1 een alkalimetaal is en elke G individueel of tezamen een aminogroepbeschermingsgroep is ter vorming van een bijproduct van formule ÏVP-R3 en een verbinding van formule (VIII): R1 (g)2n-Vor4 OR5 (VIII) 20 (xlv) waarin elke G en R1 tot R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; en (xlvi) (d) het verwijderen van de G-groepen ter vorming van een verbinding van formule (VII): R1 H2NArOR4 OR5 (VZI) of een zuuradditiezout daarvan.

25 In enkele uitvoeringsvormen wordt de borium-esterverbinding van formule (I) in stap (c) behandeld met een reageermiddel van formule M1-N(Si(R6)3)2, waarbij M1 een alkalimetaal is en 21 elke R6 op zich wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit alkyl, aralkyl, en aryl, waarin het aryl of aryl-gedeelte van het aralkyl optioneel gesubstitueerd wordt.

De reactie van de borium-esterverbinding van formule (I) met het reageermiddel van formule M'-N(G)2 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een reactietemperatuur in de orde van ongeveer 5 -100 °C tot ongeveer 50 °C, bij voorkeur ongeveer -50 °C tot ongeveer 25 °C, en nog liever ongeveer -30 °C tot ongeveer 0 °C. In enkele uitvoeringsvormen is R3 halo, bij voorkeur chloro, en M1 is Li. Om isolatie van het product van formule (VIII) te vergemakkelijken, bevat het reactiemengsel bij voorkeur een organisch oplosmiddel waarin het bijproduct M1-R3 een lage oplosbaarheid heeft Niet limitatieve voorbeelden van geschikte organische oplosmiddelen zijn 10 onder meer methylcyclohexaan, cyclohexaan, heptaan, hexaan, en tolueen. In enkele uitvoeringsvormen omvat stap (c) verder het filtreren van het reactiemengsel om M*-R3 te verwijderen en een filtraat te verschaffen dat de verbinding van formula (VIII) bevat. Bij voorkeur wordt het filtraat direct in step (d) gebruikt.

In die uitvoeringsvormen waarin het reactiemengsel een organisch oplosmiddel bevat waarin 15 het bijproduct M1-R3 een lage oplosbaarheid heeft, kan het reactiemengsel additioneel een oplosmiddel bevatten waarin het bijproduct M'-R3 een hoge oplosbaarheid heeft. In die gevallen wordt het oplosmiddel waarin het bijproduct MLR3 een hoge oplosbaarheid heeft, bij voorkeur vóór het filtreren van het reactiemengsel verwijderd. Bijvoorbeeld, in enkele uitvoeringsvormen wordt een reageermiddel van formule MLN(Si(R6)3)2 toegevoegd aan het 20 reactiemengsel als een oplossing die tetrahydrofuran bevat. In enkele uitvoeringsvormen omvat stap (c) verder bij voorkeur het verwijderen van het tetrahydrofuran vóór het filtreren van het reactiemengsel.

Degenen die kundig zijn in deze vaardigheid zijn zich bewust van verscheidene methoden die gebruikt kunnen worden om de beschermende groepen G in de verbinding van formule (VT17) 25 te verwijderen, met inbegrip van, bijv., waterhoudende hydrolyse of behandeling met zuur. Het product alfa-aminoborium-ester van formule (VII) heeft een lage stabiliteit en wordt bij voorkeur onmiddellijk gederiveerd (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981)) of wordt geïsoleerd als een zuuradditiezout . In enkele uitvoeringsvormen omvat stap (d) het behandelen van de verbinding van formule (VIII) met een zuur en het isoleren van de 30 verbinding van formule (VU) als het zuuradditiezout. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen is het zuur trifluoroazijnzuur, en wordt de verbinding van formule (VU) geïsoleerd als het trifluoroazijnzuuradditiezout.

Zoals boven is besproken, zijn de processen van de uitvinding bijzonder geschikt voor het bereiden van alfa-aminoborium-esterverbindingen van formule (VU), waarin de alfakoolstof 22 een chiraal centrum is. Bijgevolg is één uitvoeringsvorm van de uitvinding gerelateerd aan een grootschalig proces voor het bereiden van een alfa-aminoborium-ester-verbinding van formule (Vila) of (VJJb): R1 R1 H2NAB'OR4 H2N^rOR4 OR5 (Vila) ÓR5 (Vllb) 5 of een zuuradditiezout daarvan, waarin: (xlvii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische, of heteroaromatische groep is; en (xlviii) R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde chirale cyclische borium-ester 10 vormen; 23 waarbij genoemd proces omvat: (a) het verschaffen van een borium"aat" verbinding van formule (Ila) of (Ilb): R*!?1OR4 r2S&1or< Y^B'OR Y B" m + OR5 (Ha) OR5 (iib) 5 (xlix) waarbij (1) Y een nucleofugische groep is; (li) M+ een kation is; (lii) R2 waterstof is; (liii) R3 een nucleofugische groep is; en 10 (liv) R4 en R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; (b) het in contact brengen van de borium "aat" verbinding van formule (Ha) of (Ilb) met een Lewiszuur onder omstandigheden die een borium-esterverbinding van formule (Ia) of (Ib) toestaan: _2 R1 2 R1 R^B'OR‘ r^b'or4 OR5 (Ia) OR5 (ib) 15 (lv) waarbij elk van R1 tot R5 is zoals boven is gedefinieerd en waarbij genoemde stap om het contact tot stand te brengen, uitgevoerd wordt in een reactiemengsel omvattende: (Ivi) (i) een coördinerend ether-oplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft; of 20 (lvii) (ii) een ether-oplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft en een coördinerende co-solvent; en (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (ία) of (Ib) met een reageermiddel van formule Ml-N(G)2, waarin M1 een alkalimetaal is en G een aminogroepbeschermend deel is, ter vorming van een verbinding van formule (Villa) 25 of (Vlllb): R1 R1 (G)2n^vb^or4 (G)2N^B'OR4 ÓR5 (Villa) ÓR5 (VHIb) 24 (lviii) waarin elke G en R1 tot R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; en (d) het verwijderen van de G groepen ter vorming van een verbinding van formule {Vila) of (Vllb): R1 R1 H2NAf°R4 H2N-y°R4 5 ÓR5 (Vila) OR5 (mb) of een zuuradditiezout daarvan.

Geprefereerde waarden voor Y, M+, R1 tot R5 en G zijn zoals boven is gedefinieerd. De verbinding van formule (Vila) of {Vllb) heeft bij voorkeur een diastereomerische ratio aan de alfa-koolstof van minstens ongeveer 96:4, nog liever minstens ongeveer 97:3, met betrekking tot 10 een chiraal centrum in het R4-Rs chirale deel.

De alfa-aminoborium-esterverbindingen van formule (VII) zijn nuttige synthetische tussenstoffen voor de bereiding van peptidyl-borium-esterverbindingen. In enkele uitvoeringsvormen omvat het proces volgens dit aspect van de uitvinding verder dan ook het koppelen van de verbinding van formule (VIT) aan een verbinding van formule (IX): R7 p'-fj'Sr* 15 O (IX) (lix) waarin: (lx) P1 een aminogroepblokdeel is; (lxi) R7 wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit waterstof, Q.ioalifatisch, optioneel gesubstitueerde C^-ioaryl, of 20 Ci-ealifatisch-R8; en (lxii) R8 wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit alkoxy, alkylthio, optioneel gesubstitueerde aryl, heteroaryl en heterocyclyl-groepen, en optioneel beschermde amino, hydroxy, en guanidino-groepen; en 25 (lxiii) X is OH of een uittredende groep; (Ixiv) ter vorming van een verbinding van formule (X): 25 R7 H OR4 p1-N iTNvrB'0R5 H ° R’ (X) (lxv) waarin elk van P1, R1, R4, R5, en R7 is zoals boven is gedefinieerd.

De uittredende groep X is iedere groep die vatbaar is voor nucleofiele verdringing door de alfa-5 amino-groep van de verbinding van formule (VIT). In enkele uitvoeringsvormen is het deel -C(0)-X een geactiveerde ester, zoals een O-(N-hydroxysucccinimide) ester. In enkele uitvoeringsvormen wordt een geactiveerde ester in situ gegenereerd door het maken van contact met een verbinding van formule (IX), waarin X is OH, met een peptide-koppelend reageermiddel. Voorbeelden van geschikte peptide-koppelende reageermiddelen omvatten, 10 zonder limitatief te zijn, carbodiimide-reageermiddelen, bijv., dicyclohexylcarbodiimide (DCC) of l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC); fosfonium-reageermiddelen, bijv., benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfaat (ΒΟΡ-reageermiddel); en uronium-reageermiddelen, bijv., 0-(l H-benzotriazol-l-yI)-/V,Af,N' ,A/'-te trame thyluronium tetrafluoroboraat (TBTU).

15 Degenen die kundig zijn in deze vaardigheid zijn ook op de hoogte van procedures die de directe koppeling van door sylyl bechermde amines toestaan zonder een voorafgaande deprotectiestap. In die procedures worden de silyl-groepen in situ verwijderd onder de koppelingsreactieomstandigheden. In enkele uitvoeringsvormen van deze uitvinding wordt een verbinding van formule (VIII) in contact gebracht met een verbinding van formule (IX) 20 onder omstandigheden die de (R6)sSi groepen in situ verwijderen en een verbinding van formule (X) vormen.

In het kader van deze uitvinding duidt de term "amino-groepblokdeel " op elke groep die gebruikt wordt om een aminogroep te denveren, in het bijzonder een N-eindstandige aminogroep van een peptide of aminozuur. De term "amino-groepblokdeel" omvat, maar is 25 niet beperkt tot, beschermende groepen die gewoonlijk gebruikt worden in organische synthese, in het bijzonder peptide-synthese. Zie, bijvoorbeeld, Gross and Mienhoffer, bewerkers., The Peptides, Vol. 3, Academie Press, New York, 1981, pag. 3-88; Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d* editie, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999. Tenzij anders aangegeven echter is het niet nodig dat een amino-groepblokdeel gemakkelijk 30 splijtbaar is. Amino-groepblokdelen omvatten, bijv., alkyl, acyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl en sulfonyldelen. In enkele uitvoeringsvormen is het amino-groepblokdeel een acyl deel, afgeleid van een aminozuur of peptide, of een derivaat of analogon daarvan.

26

Zoals hierin gebruikt, dekt de term "aminozuur" zowel natuurlijk voorkomende en onnatuurlijke aminozuren. In het kader van deze uitvinding is een "derivaat” van een aminozuur of peptide er een waarin een functionele groep, bijv., een hydroxy, amino, carboxy, of guanidinogroep aan de N-terminus of aan een zijketen, is gemodificeerd met een blokgroep. 5 Zoals hierin gebruikt, is een "analogon" van een aminozuur of peptide er een met een gemodificeerde ruggegraat of zijketen. Het is de bedoeling dat onder de term "peptide-analogon" ook worden verstaan peptides waarin één of meer stereocentra zjn geïnverteerd en één of meer peptideverbindingen worden vervangen door een peptide-isostere.

In enkele uitvoeringsvormen is P1 een splijtbare beschermende groep. Voorbeelden van 10 splijtbare beschermende groepen zijn, zonder limitatief te zijn, acyl beschermende groepen, bijv., formyl, acetyl (Ac), succinyl (Sue), of methoxysuccinyl (MeOSuc), en urethan beschermende groepen, bijv., tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), of fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).

In enkele uitvoeringsvormen omvat het proces volgens dit aspect van de uitvinding de stappen: 15 (lxvi) (f) het verwijderen van de beschermende groep P1 ter vorming van een verbinding van formule (XI): R7 w OR4 h2n^ynyb'or5 O R1 (XI) (lxvii) of een zuuradditie daarvan, waarin elk van R1, R4, R5, n R7 is zoals boven is gedefinieerd; en 20 (g) het koppelen van de verbinding van formule (ΧΓ) aan een reageermiddel van formule P^X, waarin P2 een aminogroepblokdeel is zoals boven is omschreven, en X is een uittredende groep, ter vorming van een verbinding van formule (XII): R7 I* OR4 1 ** 1 ρ2_Ν lfNYB'0R5 H O R1 (XII) (lxviii) waarin elk van P2, R1, R4, R5, en R7 zijn zoals 25 boven is gedefinieerd. Iemand die kundig is in de vaardigheid zal erkennen dat in die uitvoeringsvormen waarin P2 een acylgroep is, inclusief, bijv., een acyldeel gederiveerd van een aminozuur of peptide, of een analogon of derivaat daarvan, de uittredende groep X in situ gegenereerd kan worden zoals boven besproken voor de verbinding van formule (IX).

27

In elk van de verbindingen (X) en (XiJ), wordt het boriumzuurdeel beschermd als een boriumester. Desgewenst, kan deprotectie van het boriumzuurdeel bewerkstelligd worden volgens iedere in deze branche bekende methode. Bij voorkeur wordt deprotectie van het boriumzuurdeel bewerkstelligd door transesterificering in een tweefasig mengsel. Nog liever 5 omvat de stap tot bewerkstelliging van deprotectie de volgende stappen: (i) het verschaffen van een tweefasig mengsel bevattende de borium-esterverbinding van formule (X) of (XII), een organische boriumzuuracceptor, een lager alkanol, een C5-8 koolwaterstofoplosmiddel, en waterhoudend mineraal zuur; 10 (ii) het roeren van het tweefasig mengsel om de bijbehorende boriumzuurverbinding met deprotectie van formule (X«) of (XIII) te bevorderen:

R7 u OH R7 u OH

I H 1 f H 1 P1-N]fNTB'0H Ρ2-Ν^^γΝγΒ'ΟΗ H O R1 (Xe) H O R1 (XIII); (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van formule (Xe), 15 (XIII), of een boriumzuuranhydride daarvan, in een organisch oplosmiddel.

De organische boriumzuuracceptor in stap (i) is bij voorkeur een alifatische, aryl, of ar(alifatische) boriumzuur. In enkele uitvoeringsvormen wordt de boriumzuuracceptor gekozen uit de groep bestaande uit phenylboriumzuur, benzylboriumzuur, butylboriumzuur, pentylboriumzuur, hexylboriumzuur, en cyclohexylboriumzuur. In bepaalde 20 uitvoeringsvormen is de boriumzuuracceptor isobutylboriumzuur. In enkele uitvoeringsvormen wordt de boriumzuuracceptor zo gekozen dat de borium-esterverbinding van formule (III) wordt gevormd als een bijproduct van de deprotectiereactie. De borium-esterverbinding van formule (III) kan dan gebruikt worden in een andere batch-verwerking van het boven omschreven process. In zulke uitvoeringsvormen wordt het deel R4-R5 effectief gerecycleerd, 25 wat in het bijzonder voordelig kan zijn indien R4-R5 een kostbaar chiraal deel is.

Om de zuiverheid van het product te vergroten wordt de waterhoudende laag die de verbinding van formule (Xa) of (XIII) bevat, bij voorkeur gespoeld om neutrale organische onzuiverheden te verwijderen vóór de extractiestap (iv). In zulke uitvoerings-vormen omvat stap (iii) bij voorkeur de volgende stappen: 30 (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; 28 (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch oplosmiddel; en 5 (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH lager dan ongeveer 6.

In enkele uitvoeringsvormen is de uitvinding gerelateerd aan een verbeterd proces voor de aanmaak van de proteasome inhibitor bortezomib. Zo verschaft de uitvinding in één uitvoeringsvorm een grootschalig proces voor de vorming van een verbinding van formule 10 (XIV):

O fu 9H

ffN^V·1MV'1®'0H

v H ° v I (xiv) (lxix) of een boriumzuuranhydride daarvan. Het proces omvat de volgende stappen: (a) het verschaffen van een borium"aat'' verbinding 15 van formule (XV): M+ (XV) (lxx) waarin: (Ixxi) R3 een nucleofugische groep is; (lxxii) Y een nucleofugische groep is; en 20 (lxxiii) M+ een alkalimetaal is; (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (XV) met een Lewiszuur onder omstandigheden die een borium-estercomplex van formule (XVI) bevorderen: 29 Λ R3^sB"C>vL_ °·\ζχ χ (XVI) (lxxiv) waarbij de genoemde stap om het contact te bewerkstelligen wordt uitgevoerd in een reactiemengsel, bevattende: (lxxv) (i) een coördinerend etheroplosmiddel 5 met lage mengbaarheid met water; of (lxxvi) (ii) een etheroplosmiddel met lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent; (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (XVI) met een reageermiddel van formule M'-N(G)2, waarin M1 een alkalimetaal is en 10 elke G op zich of tezamen een aminogroepbeschermingsgroep is ter vorming van een verbinding van formule (XVII): /- (d) het verwijderen van de G-groepen ter vorming van een verbinding van formule (XVIII): H2Nr B"0VL_ 15 ^ (XVIII) of een zuuradditiezout daarvan; (e) het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) met een verbinding van formule (XIX);

P

P'-fj'Y* O (XIX) 20 (lxxvii) waarin: 30 (lxxviii) pi een splijtbare aminogroep beschermingsdeel is; en (lxxix) X is OH of een uittredende groep; (lxxx) ter vorming van een verbinding van 5 formule (XX): P'N iTN>^B'0 Ύ 1 (XX) (lxxxi) waarin P1 is zoals boven is gedefinieerd; (f) het verwijderen van de beschermingsgroep P1 ter vorming van een verbinding van formule (XXI): Η2Ν'γΝ>'Β'θ'

° V

10 I (XXI) (lxxxii) of een zuuradditiezout daarvan; (g) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) aan een reageermiddel van formule (XXII) ° (XXII) 15 (lxxxiii) waarin X is een OH of een uittredende groep, ter vorming van een verbinding van formule (XXIII):

JO ïaV

V H ° V

• (XXIII); en 31 (h) het bewerkstelligen van deprotectie van het boriumzuurdeel ter vorming van de verbinding van formule (XTV) of een boriumzuuranhydride daarvan.

In enkele uitvoeringsvormen wordt het proces gekenmerkt door minstens één van de volgende 5 eigenschappen (1)-(5). In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen wordt het proces gekenmerkt door alle vijf onderstaande eigenschappen (1)-(5).

(1) In de borium"aat" verbinding van formule (XV), zijn R3 en Y beide chloro.

(2) De koppelingsstap (e) omvat de stappen: 10 (i) het koppelen van de verbinding van formule (XVin) met een verbinding van formule (XIX) waarin X is OH in aanwezigheid van 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van 15 oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een spoeling met water van de ethylacetaatoplossing.

(3) De stap (f) ter verwijderingvan de beschermingsgroep omvat de stappen: 20 (i) het behandelen van de verbinding van formule (XX) met HC1 in ethylacetaat; (ii) het toevoegen van heptaan aan het reactiemengsel; en (iii) het isoleren door kristallisering van de verbinding 25 van formule (XXI) als het HC1 additiezout daarvan.

(4) De koppelingsstap (g) omvat de stappen: (i) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) met 2-pyrazinecarbonzuur in aanwezigheid van TBTU en een tertiaire amine in dichloromethaan; 32 (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing.

5 (5) De boriumzuurdeprotectiestap (h) omvat de stappen: (i) het verschaffen van een tweefasig mensgel omvattende de verbinding van formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, een lager alkanol, een Cm koolwaterstofoplosmiddel, en waterhoudend mineraalzuur; 10 (ii) het roeren van het tweefasig mengsel om de verbinding van formule (XIV) te bevorderen; (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan in een organisch oplosmiddel.

15 Bij voorkeur omvat stap (h)(iii) de volgende stappen: (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch oplosmiddel; 20 en (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH lager dan ongeveer 6;

In een andere uitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking op een grootschalig proces ter 25 vorming van een verbinding van formule (XIV)

O rjj OH rT B'OH

Μ H λ V

I (XIV) 33 (lxxxiv) of een boriumzuuranhydride daarvan, die de volgende stappen omvat (aa) het koppelen van een verbinding van formule (XVIII): - 5 {XVIII) of een zuuradditiezout daarvan, met een verbinding van formule (XIX): x?

p,-N'VX

o (XIX) (Ixxxv) waarin: (Ixxxvi) P1 is een splijtbaar 10 aminogroepbeschermingsdeel; en (lxxxvii) X is OH of een uittredende groep; (lxxxviii) ter vorming van een verbinding van formule (XX): P 'N'^vV'NXB''d^ Η M = o y I (XX) 15 (Ixxxix) waarin P1 is zoals boven is gedefinieerd, en de genoemde koppelingsstap (aa) de volgende stappen omvat: (i) het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) met een verbinding van formule (XIX) waarin X is OH in aanwezigheid van 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een 20 tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en 34 (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing; (bb) het verwijderen van de beschermingsgroep P1 ter vorming van een verbinding van formule (XXI):

° V

5 I (XXI) (xc) of een zuuradditiezout daarvan, waarbij de genoemde beschermingsgroepverwijderingsstap (bb) de volgende stappen omvat: (i) het behandelen van de verbinding van formule (XX) met HO in ethylacetaat; 10 (ii) het toevoegen van heptaan aan het reactiemengsel; en (iii) het isoleren door kristallisering van de verbinding van formule (XXI) als het HO additiezout daarvan; (cc) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) 15 met een reageermiddel van formule (XXII) ζ·τ^γχ 0 (XXII) (xci) waarin X is een OH of uittredende groep, ter vorming van een verbinding van formule (XXIII): v H ° v • (XXIII), 20 waarbij genoemde koppelingsstap (cc) de volgende stappen omvat: 35 (i) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) met 2-pyrazinecarbonzuur in aanwezigheid van TBTU en een tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van 5 oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing; en (dd) deprotectie van het boriumzuurdeel ter vorming van de verbinding van formule (XIV) of een boriumzuuranhydride daarvan, waarbij genoemde 10 deprotectiestap (dd) de volgende stappen omvat: (1) het verschaffen van een tweefasig mengsel omvattende de verbinding van formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, een lager alkanol, een Cs-e waterkoolstofoplosmiddel, en waterhoudend mineraalzuur; (ii) het roeren van het tweefasig mengsel om de 15 verbinding van formule (XIV) te bevorderen; (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuur- anhydride daarvan, in een organisch oplosmiddel.

Bij voorkeur omvat stap (dd)(iii) de volgende stappen: 20 (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch oplosmiddel; en 25 (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH lager dan ongeveer 6;

De efficiëntie van de boven beschreven processen wordt verder verhoogd door uitschuifstappen, bijvoorbeeld, door een reactiemengsel of veredelde productoplossing uit de ene reactie direct in de volgende reactie te brengen, zonder isolering van het tussenproduct. 30 Bijvoorbeeld, in enkele uitvoeringsvormen bevordert stap (e)(iii) of (aa)(iii) een ethylacetaatoplossing die een verbinding van formule (XX) bevat, en wordt de ethylacetaatoplossing in stap 36 (f) of (bb) direct onderworpen aan omstandigheden die de beschermingsgroep P1 effectief verwijderen. In enkele uitvoeringsvormen is de beschermingsgroep P1 een zuurlabiele beschermingsgroep, bijvoorbeeld, ferf-butoxycarbonyl (Boe), en wordt de ethylacetaatoplossing uit stap (e)(iii) of (aa)(iii) met zuur behandeld. In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen is 5 de ethylacetaatoplossing uit stap (e)(iii) of (aa)(iii) azeotropisch gedroogd en dan met gasvormige HC1 behandeld.

Wanneer de deprotectiestap (f) of (bb) wordt verricht onder watervrije omstandigheden zoals boven beschreven, kan het product van formule (XXI) geïsoleerd worden door kristallisering uit het reactiemengsel als het HCl-additiezout daarvan. Kristallisering van het product zout 10 wordt bevordered door toevoeging van een koolwaterstofoplosmiddel zoals π-heptaan. In enkele uitvoeringsvormen wordt het reactiemengsel gedeeltelijk geconcentreerd vóór toevoeging van het koolwaterstofoplosmiddel. De uitvinders in kwestie hebben ontdekt dat kristallisering van de verbinding van formule (XXZ) op deze manier iedere tripeptide onzuiverheid die eventueel gevormd is tijdens koppelingsstap (e) of (aa) op efficiënte wijze 15 verwijdert. Zulke onzuiverheden zijn in latere stadia in de synthese moeilijk te verwijderen.

1033190

Claims

1. In een afzuigkap werd een glazen reactiekolf, voorzien van een mechanische roerinrichting, een refluxkoeler en een temperatuurregisteertoestel, met stikstof gespoeld.

1. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een lN-oplossing van zoutzuur (22,2 L) bereid door D.I. water (20,36 L) en zoutzuur (1,84 kg) te mengen.

1. In een afzuigkap werd een driehalzige gazen reactiekolf, voorzien van een Gaisenkolf, 20 temperatuurregistreertoestel en een mechanische roerinrichting, met stikstof gespoeld. 2. (7S,2S,3R,5S)-Pinanediol L-phenylalanine-L-leucine boraat, HQ-zout (1,85 kg) werd in de kolf geladen. 3. 2-Pyrazinecarbonzuur (0,564 kg) werd in de kolf geladen. 4. 2-(H-Benzotriazol-l-y 1)-1,1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroboraat, TBTU (1,460 kg) 25 werd in de kolf geladen.

1. De ethylacetaatoplossing bevattende (lS,2S,3R,5S)-pinanediol N-BOC-L-phenylalanine-L-leucine boraat werd door middel van een ijs/ waterkoelbad gekoeld tot -0.9 °C.

1. In een afzuigkap werd een driehalzige reactiekolf, voorzien van een Claisenkolf 25 temperatuurregistreertoestel en een mechanisch roerapparaat, gespoeld met stikstof. 2. (lR)-(S)-Pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3-methylbutaan-l-boraat (2,0 kg), werd in de kolf geladen.

1. Trifluoroazijnzuur, (12 kg) werd geladen in een ander reactievat dat onder een stikstofatmosfeer gehouden werd.

1. Lithium bis(trimethylsilyl)amide in tetrahydrofuran (19,4 gewichts% oplossing), (41,8 kg) werd geladen in een reactievat dat onder een stikstofatmosfeer werd gehouden en gekoeld 25 werd tot -19 °C met roering.

2. Een grootschalig proces voor de bereiding van een boriumester-verbinding van formule (I): „.R1 ^ *^L OR4

2. Er werd ethylacetaat (21 L) in de kolf geladen.

2. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 2N-natriumhydroxide- oplossing (12,03 L) bereid door D.I. water (12,03 L) en natriumhydroxide (0,962 kg) te mengen.

2. Gedurende een periode van 1,48 uur liet men waterstofchloride (1,115 kg) gas in het reactiemengsel bubbelen. Aan het begin van de toevoeging was de temperatuur -0,9 °C, en aan 10 het eind 6,8 °C.

2. Trifluoroazijnzuur (31 kg) werd geladen in het reactievat en het resulterend mengsel werd gekoeld to 4 °C met roering. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

2. Isopropylether (78 kg) werd geladen in het trifluoroazijnzuur en het resulterend mengsel werd gekoeld tot -10 °C met roering.

2. Het methylcyclohexaanmengsel bevattende (lS)-(S)-pinanediol l-chloro-3-methylbutaan-l-boraat werd toegevoegd gedurende een periode van 55 minuten, terwijl de reactietemperatuur werd gehandhaafd op -19 °C tot -13 °C.

3. Het procédé van stelling 2, waarin het reactiemengsel een coördinerende co-solvent omvat.

3. Het ethylacetaat werd onder een stikstofatmosfeer tot 66,8 °C verwarmd, met 25 gebruikmaking van een heetwater/stoombad.

3. De residu's bevattende (2S,2S,3R,5S)-pinanediol N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine boraat in iedere roterende verdamingskolf werden toen overgebracht in een driehalzige glazen reactiekolf, voorzien van een temperatuurregistreertoestel en een mechanische roerinrichting, met gebruikmaking van n-heptaan (14,8 L) en methanol (14,8 L).

3. Men liet de reactie toen gedurende 50 minuten warmer worden tot 14,4 °C, met handhaving van een stikstofatmosfeer.

3. BOC-L-phenylalanine (1,398 kg) werd in de kolf geladen. 4. 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroboraat, TBTU (1,864 kg) 30 werd in de kolf geladen.

3. Toen de vaste stof eenmaal geheel was opgelost, met achterlating van een lichtelijk troebel mengsel, werd isopropylether (29 kg) toegevoegd gedurende een periode van 57 minutes, terwijl de reactietemperatuur werd gehandhaafd op 2 °C tot 3 °C.

3. Het methylcyclohexaan/isopropylethermengsel bevattende (lR)-(S)-pinanediol 1- bis(trimethylsilyl)amino-3-methylbutaan-l-boraat werd toegevoegd gedurende een periode van 53 minuten, waardoor het produkt neersloeg, terwijl de reactietemperatuur werd gehandhaafd op -10 °C tot -5 °C.

3. Een methylcyclohexaanspoeling (5 kg) werd gebruikt om de toevoeging te voltooien.

3. Diisopropylamine (6.7 kg) werd geladen in een ander reactievat dat onder een stikstof atmosfeer gehouden werd. 4. terf-Butyl methyl ether (27 kg) werd geladen in de diisopropylamine en het resulterend mengsel weer gekoeld tot -10 °C met roering van het mengsel. 5. n-Hexyllithium in hexaan (33,2 gewichts% oplossing) (17,6 kg) werd toegevoegd aan het diisopropylamine-mengsel gedurende een periode van 57 minuten, terwijl de reactie-temperatuur werd gehouden op -10 °C tot -7 °C.

4. Het procédé van stelling 3, waarin de coördinerende co-solvent wordt geselecteerd uit de gToep bestaande uit tetrahydrofuran, dioxaan, water en mengsels daarvan.

4. N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride, ongezuiverd (1,311 kg), werd langzaam in de reactiekolf geladen. Het Iaden vond plaats gedurende een periode van 3 minuten.

4. Het roermechanisme werd afgesteld op 284 RPM. 5. 2-Methylpropaanboriumzuur (0,672 kg) werd in de kolf geladen.

4. Er werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door RP-HPLC. Het conversiepercentage was 68,9 % (insnoerings%).

4. Na volledige toevoeging werd het mengsel door een filter in een opvangbak gefiltreerd 5 die onder een stikstofatmosfeer gehouden werd.

4. Een isopropyletherspoeling (5 kg) werd gebruikt om de toevoeging te voltooien.

4. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende nog eens 65 minuten op -13 °C tot -12 °C en toen verwarmd tot 25 °C gedurende een periode van 25 minuten.

5 OH (VI) (xiii) waarin R1 is zoals boven is gedefinieerd; (ii) een verbinding van formule HO-R4-R5-OH, waarin R4 en R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; en (iii) een organisch oplosmiddel dat met water een azeotroop vormt; 10 (b) het verwarmen van de oplossing van stap (a) bij reflux met azeotropische verwijdering van water om een borium-ester van formule (III) te vormen: R^d.OR4 tJ OR5 (III) (xiv) waarin R1, R4 en R5 zijn zoals boven is gedefnieerd; 15 (xv) (c) het verschaffen van een oplossing bevattende: (i) de borium-ester van formule (III); (ii) een verbinding van formule (V): R2 R3 I H Y (V) 20 (xvi) waarin Y een nucleofugische groep is en R2 en RJ zijn zoals boven is gedefinieerd; en (iii) een oplosmiddel bevattende: (aa) een coördinerend etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of 25 (bb) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent; (d) het behandelen van de oplossing uit stap (c) met een krachtige, sterisch verhinderde base om een borium"aat" verbinding van formule (II) te vormen: r2 R3ri Ls m+ OR5 (II) waarin M+ een van de base afgeleide kation is, en van Y en R1 tot R5 ieder is als boven is 5 gedefinieerd; en (e) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (II) met een Lewiszuur in een oplossing bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water om de borium-esterverbinding van formule (I) te vormen.

5. Het procédé van stelling 4, waarin de coördinerende co- solvent niet meer dan ongeveer 20% v/v van het reactiemengsel vormt.

5 OR5 (ƒ) (i) waarbij: (ii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (iii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of 10 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (iv) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (v) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, 15 tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- to 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen geselecteerd uit N, O of S; waarbij genoemd proces het volgende omvat: (b) het verschaffen van een borium"aat" verbinding 20 van formule (II): RA'0R4 jLs M + OR5 (ƒƒ) (i) waarin (ii) Y een nucleofugische groep is; (iii) M+ een kation is; en 25 (iv) van R1 tot R5 ieder is als boven is gedefinieerd; en (c) het in contact brengen van de borium "aat" verbinding van formule (II) met een Lewiszuur onder omstandigheden die de borium-esterverbinding van formule (I) bevorderen, waarbij genoemde stap om dat contact tot stand te 5 brengen gerealiseerd wordt in een reactiemengsel bevattende: (i) een coördinerend etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft; of (ii) een etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft en een coördinerende co-solvent

5. Het mengsel werd gedurende 1 minuut geroerd totdat al de vaste stof was opgelost. De 30 temperatuur van de oplossing was 64 °C.

5. Dichloromethaan (18,13 L) werd in de kolf geladen.

5. De reactie werd gedurende 35 minuten geroerd. De temperatuur aan het begin was 14 °C, en aan het eind 14,8 °C.

5. Dichloromethaan (15,8 L) werd in de kolf geladen.

5. Het reactievat en filter werden gespoeld met een mengsel van trifluoroazijnzuur (3,8 kg) en isopropylether (5 kg). De spoeling werd toegevoegd aan hetfiltraat.

5. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende nog eens 8 uur en 20 minuten op -9 °C tot -7 °C

5. Een suspensie van Celite (2,5 kg) in methylcyclohexaan (22 kg) werd toegevoegd aan het reactiemengsel.

6. Het procédé van stelling 4, waarin de coördinerende co-solvent niet meer dan ongeveer 15% v/v van het reactimengsel vormt.

6. De verwarmingsbron werd verwijderd en het mengsel werd langzaam gekoeld tot 60 °C door middel van een koud bad.

6. Het in Stap 1 (11,2 L) bereide IN zoutzuur werd in de kolf geladen.

6. Het roermechanisme werd afgesteld op 272 RPM.

6. Er werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door RP-HPLC. Het conversiepercentage was 94,7 % (insnoerings%).

6. De roerinrichting werd afgesteld op 260 RPM.

6. Isopropylether (126 kg) werd toegevoegd gedurende een periode van 15 minuten waardoor het produkt neersloeg, terwijl de reactietemperatuur werd gehandhaafd op 16 °C tot 10 18 °C.

6. De vaste stof werd verzameld door filtrering, gespoeld met isopropylether (70 kg) in twee gedeelten, en gedroogd onder gereduceerde druk (pmin = 56 mbar) op 41 °C tot 42 °C gedurende 2 uur en 15 minuten.

6. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder gereduceerde druk (pmiI, = 25 mbar), met handhaving van een externe (mantel/bad)temperatuur van 45 °C tot 50 °C, waarbij een residu 5 ontstond dat werd opgelost in methylcyclohexaan (36 kg).

6. Het mengsel (LDA-mengsel) werd gedurende 33 minuten geroerd op -9 °C tot -7 °C voordat het gebruikt werd.

7. Het procédé van stelling 1, waarin de oplosbaarheid van 20 water in het etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water minder dan ongeveer 2% w/w is.

7. De warme ethylacetaatoplossing werd overgebracht in een opvangkolf via polybuismateriaal en een polypropyleen lijnfiltercapsule door middel van een peristaltische 5 pomp.

7. Het roermechanisme werd afgesteld op 326 RPM.

7. Door middel van een koelbad werd het reactiemengsel gekoeld tot -1.2 °C. 8. Ν,Ν-Diisopropylethylamine (1,865 kg) werd geladen in een glazen kolf en overgebracht in de reactie gedurende een periode van 50 minuten met gebruikmaking van een peristaltische pomp, met handhaving van een reactietemperatuurbereik van -1.2 °C tot 2.8 °C.

7. De reactie werd gedurende nog eens ongeveer 50 minuten geroerd, met handhaving van 20 een temperatuur van 10 °C ± 5 °C.

7. Door middel van een ijs/waterkoelbad werd het reactiemengsel gekoeld tot 1,0 °C, met handhaving van een stikstofatmosfeer. 5 8. N,N-Diisopropylethylamine (2,778 L) werd geladen in een glazen kolf en in het reactiemengsel overgebracht gedurende een periode van 117 minuten, met gebruikmaking van een peristaltische pomp met handhaving van een reactietemperatuurbereik van 0.7 °C - 2.1 °C. De totale toevoegingssnelheid was 23,7 mL/min.

7. Het mengsel werd geroerd op 16 °C tot 18 °C gedurende 15 minuten, toen gekoeld tot -5 °C gedurende een periode van 67 minuten, en geroerd op -3 °C tot -5 °C onder een stikstofatmosfeer gedurende 89 minuten.

7. De vaste stof werd met D.I. water (60 kg) gedurende 24 minuten op omgevingstemperatuur geroerd, voordat het D.I. water werd verwijderd door filtrering.

7. Toen werd een monster genomen ter testing tijdens het proces op tetrahydrofuran-gehalte door GC.

7. Zinkchloride (12,1 kg) werd geladen in een derde reactievat dat onder een stikstofatmosfeer gehouden werd. 8. ferf-Butyl methyl ether (16 kg) werd geladen in het zinkchloride en het resulterend 15 mengsel werd verwarmd tot 30 °C met roering van het mengsel.

8. Het procédé van stelling 6, waarin het etheroplosmiddel dat een lage mengbaarheid met water heeft, geselecteerd wordt uit de groep bestaande uit terf-butyl methyl ether, ferf-butyl ethyl ether, tert- 25 amyl methyl ether, isopropyl ether, en mengsels daarvan.

8. Men liet het mengsel afkoelen tot 27,2 °C en gedurende 17,75 uur onder een stikstofatmosfeer staan zonder roering. De eindtemperatuur werd geregistreerd op 20,5 °C.

8. Het reactiemengsel werd gedurende 1638 uur geroerd. De batch-temperatuur aan het 10 begin was 28,6 °C en de batch-tempcratuur aan het einde was 21,6 °C.

8. Er werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door RP-HPLC. Het conversiepercentage was 97,3 %.

8. De vaste stof werd toen geïsoleerd door filtrering, in twee gedeelten gespoeld met 15 isopropylether (48 kg), en gedroogd in vacuüm (pmin = 2 mbar) op 34 °C tot 40 °C gedurende 2 uur en 55 minuten; na die tijd was het drogingsverlies 0,32%, wat voldoet aan de vereiste van 0. 5..

8. De vaste stof werd gespoeld met D.I. water (12 kg).

8. Het tetrahydrofuran-essaai was 0,58%.

9. Het procédé van stelling 7, waarin het etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water minstens ongeveer 70% v/v van het reactiemengsel vormt.

9. Het mengsel werd gedurende 2,33 uur door middel van een ijs/waterbad afgekoeld, met roering. De temperatuur aan het begin van de roertijd was 3,8 °C en aan het eind -2,8 °C.

9. Toen werd een monster genomen voor testing tijdens het proces door RP-HPLC.

9. Een dichloromethaanspoeling (0,37 L) van de kolf in het reactiemengsel werd gebruikt 5 om de toevoeging te voltooien.

9. De reactie werd gedurende nog eens ongeveer 50 minuten geroerd, met handhaving van een temperatuur van 10 °C ± 5 °C. De eindtemperatuur was 14,6 °C.

9. A dichloromethaan (0,2 L) spoeling van de kolf in het reactiemengsel werd gebruikt om 10 de toevoeging te voltooien.

9. Het product, (lR)-(S)-pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3-methylbutaan-l-boraat, werd toen verpakt in dubbele polyethyleen zakken in fiberdrums en van etiketten 20 voorzien. Het rendement was 86%. Voorbeeld 2: U-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride Vervaardigingsproces (7S,2S J?R,5S)-Pinanediol N-BOC-L-phenylalanine-L-leucine boraat

9. De vaste stof werd toen in vacuüm (pmin = 4 mbar) gedroogd op 40 °C tot 44 °C gedurende 9 uur en 22 minuten; na die tijd was het drogingsverlies 0,51%/ wat voldoet aan de vereiste van s 1%.

9. De vaste stoffen werden verwijderd door filtratie, het filtraat werd gefiltreerd door een 10 plug van Silica Gel (2,0 kg).

9. Tetrahydrofuran (53 kg) werd toegevoegd aan de zinkchloride-suspensie gedurende een periode van 18 minuten, terwijl de reactie tempera tuur werd gehouden op 35 °C tot 40 °C.

10 X (XVI) (lii) waarbij genoemde stap om het contact tot stand te brengen geschiedt in een reactiemengsel dat een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water bevat; (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (XVI) met een 15 reageermiddel van formule M'-N(G)2, waarbij M1 een alkalimetaal is en iedere G op zich of tezamen een aminogroepbeschermingsgroep is ter vorming van een verbinding van formule (XVII): £ '« 5%< (XVII) (d) het verwijderen van de G-groepen ter vorming van een verbinding van formule 20 {XVIII): A. ν-ν (XVIII) of een zuuradditiezout daarvan; (e) het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) aan een verbinding van formule (XIX); ρ'-« ¥X 5 ° (XIX) (liii) waarin: (liv) P1 een splijtbaar aminogroepbeschermingsdeel is; en (Iv) X is OH of een uittredende groep; 10 (lvi) ter vonning van een verbinding van formule (XX): P 'N ffNv/BO H U : o -γ I (XX) (lvii) waarin P1 is zoals boven gedefinieerd is; (f) het verwijderen van de beschermingsgroep P1 ter 15 vonning van een verbinding van formule (XXI): h2nV^8^ ° V I (XXI) (Iviii) of een zuuradditiezout daarvan; (g) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) met een reageermiddel van formule (XXII) ° (XXII) (lix) waarin X een OH of een uittredende groep 5 is, ter vorming van een verbinding van formule (XXIII): JO V H ° V I (XXIII); en (h) het ongedaan maken van de bescherming van het boriumzuurdeel ter vorming van de verbinding van formule (XIV) of een boriumzuur-anhydride daarvan.

10 M1-N(Si(R6)j)2 aan het reactiemengsel wordt toegevoegd als een oplossing bevattende tetrahydrofuran, en stap (c) verder omvat het verwijderen van het tetrahydrofuran voor het filtreren van het reactiemengsel.

10. Het procédé van stelling 1, waarin minstens ongeveer 5 grammoleculen van de borium"aat" verbinding van formule (II) worden verschaft in stap (a).

10 Specificiteit Ongeveer 150 mg van een monster omvattende verbinding 1 en verbinding 2 werden opgelost in oplosmiddel A en ingespoten in het GC chromatografisch systeem. De piek voor verbinding 1 werd goed gescheiden van de piek voor verbinding 2. Een piekzuiverheids-controle door GC-MS gaf niet aan dat andere samenstellende delen met verbinding 1 of verbinding 2 mee 15 uitspoelden. Detec tiegrens De detectiegrens werd gedefinieerd als die concentratie waarbij het signaal van verbinding 1 een signaal-ruis-verhouding vein minstens 3:1 aangaf. Vooraf werd een blanco-meting verricht om aan te tonen dat er geen interferentie van andere pieken was. De signaal-ruis-verhouding 5 werd berekend door middel van de vergelijking: (cii) SiN..HJs‘gnaal) H (basislijn) (ciii) S/R = signaal-ruis-verhouding (civ) H(signaal) = hoogte van signaal voor verbinding 1 [mm] 10 (cv) H(basislijn) = hoogte van signaal basislijn [mm] Er werd een monsterconcentratie van 0,05% van de standaardtestmonster-concentratie ingespoten en die gaf een signaal-ruis-verhouding van 4,3 aan. Derhalve is de detectiegrens 0,0075 mg/mL.

10. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie in een Buchner-trechter, gevoerd met een polypropyleenviltfilterkussen. Het filtraat werd in een vergaarkolf vergaard.

10. Het conversiepercentage werd bepaald op 100%.

10. Men liet het reactiemengsel warmer worden en roerde het gedurende nog eens 81 minuten.

10. Er werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door RP-HPLC. De totale reactietijd na toevoeging van waterstofchloridegas was vier (4) uur.

10. Het reactiemengsel werd geroerd gedurende nog eens 81 minuten.

10. Het als tussenstof dienende (ljR)-(S)-pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3- methylbutaan-l-boraat, ongezuiverd, werd toen verpakt in enkelvoudige polyethyleen zakken in polypropyleen tommels en van etiketten voorzien. Het rendement was 72%. Herkrystallisering van of (lRl-fSl-pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3-methvlbutaan-l-boraat. ongezuiverd 10 1. (lR)-(S)-Pinanediol 1-ammonium trifluoroacetat-3-methylbutaan-l-boraat, ongezuiverd, (13 kg) werd geladen in een reactievat dat onder een stikstofatmosfeer gehouden werd.

10. Beide filtersecties werden gespoeld met isopropylether (30 kg).

10. Dit mengsel (ZnCk-mengsel) werd gedurende 4 uur en 28 minuten geroerd op 38 °C tot 39 °C totdat het gebruikt werd.

11. Het procédé van stelling 1, waarin minstens ongeveer 20 5 grammoleculen van de borium"aat" verbinding van formule (II) worden verschaft in stap (a).

11. De vaste stof werd gespoeld met ethylacetaat (2,62 L), gekoeld tot 4,7 °C.

11. Het roeren werd stopgezet en men liet het dubbelfasige mengsel zich afscheiden.

11. De temperatuur aan het begin van roertijd was 15 °C en aim het einde 24,9 °C.

11. Het conversiepercentage was 99 %.

11. De temperatuur aan het begin van de roertijd was 1,8 °C, en 2,5 °C aan het eind.

11. Het resulterende methylcyclohexaan/isopropylethermengsel bevattende (1R)-(S)-pinanediol l-bis(trimethylsilyl)amino-3-methylbutaan-l-boraat werd opgeslagen in een reservoir op omgevingstemperatuur totdat het gebruikt werd in de volgende stap. 15 (ÏRHSI-Pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3-methylbutaan-l-boraat

11. Het LDA-mengsel (van #3-6) werd gedurende een periode van 60 minuten toegevoegd aan het reactievat bevattende (S)-pinanediol-2-methylpropaan-l-boraat, terwijl de reactie-temperatuur werd gehouden op -60 °C tot -55 °C.

12. Het procédé van stelling 1, waarin minstens ongeveer 50 grammoleculen van de borium"aat" verbinding van formule (IJ) worden verschaft in stap (a).

12. In een afzuigkap werd de vaste stof overgebracht in twee droogbakken.

12. De n-heptaanlaag (bovenste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en 15 verwijderd. 13. n-Heptaan (5,37 L) werd in de reactiekolf geladen en het mengsel werd gedurende 6 minuten met een snelheid van 381 RPM geroerd. Men liet de lagen scheiden en de n-heptaan-fase (bovenste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

12. Toen werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door RP-HPLC. Het 10 conversiepercentage werd bepaald op 99,9%.

12. Er werd een supensie waargenomen.

12. Toen werd een monster genomen ter testing tijdens het proces door tegenfase vloeistofchromatografie (RP-HPLC) met groot prestatievermogen. Het conversiepercentage 15 werd bepaald op 99,3%.

12. Een ferf-butyl methyl ether spoeling (10 kg) werd gebruikt om de toevoeging te voltooien.

13. Het procédé van stelling 1, waarin minstens ongeveer 100 grammoleculen van de borium"aat'' verbinding van formule (II) worden verschaft in stap (a).

13. De vaste stof werd toen gedurende 19 uur en 10 minuten op 51-65 °C in een vacuüm van 15 27" van Hg gedroogd in a vacuümoven, voorzien van een vacuümdrukmeter en een temperatuurregistreertoestel.

13. Het reactiemengsel werd in ongeveer twee gelijke helften overgebracht in twee roterende verdampingskolven. Het reactiemensgel werd gconcentreerd onder gereduceerde druk met gebruikmaking van twee roterende verdampers, met handhaving van een externe badtemperatuur van 33-34 °C.

13. Er werd n-Heptaan (8.8 L) in het reactiemengsel geladen.

13. Het reactiemengsel werd in ongeveer twee gelijke helften overgebracht in twee roterende verdampingskolfsen. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder gereduceerde druk met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe bad-temperatuur van 29-30 °C.

13. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 20 minuten geroerd op -59 °C tot -55 °C.

14. Het procédé van stelling 1, waarin het Lewiszuur wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit zinkchloride, zinkbromide, 15 ferrichloride en ferribromide.

14. Er werd een monster van de vaste stof genomen om het % drogingsverlies te bepalen. Het drogingsverlies werd bepaald op 0,65 % en 0,62 % van de twee genomen monsters.

14. Opnieuw werd n-heptaan (537 L) geladen in de reactiekolf en het mengsel gedurende 6 20 minuten met een snelheid van 340 RPM geroerd. Men liet de lagen scheiden en de n-heptaan- fase (bovenste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

14. Ethylacetaat (12,95 L) werd verdeeld in ongeveer twee gelijke delen en in de twee roterende verdampingskolven geladen.

14. De suspensie werd gedurende 2 uur geroerd. De temperatuur aan het begin van de roertijd was 12,7 °C, en aan het einde 15.3 °C.

14. Ethylacetaat (4,0 L) werd verdeeld in twee ongeveer gelijke gedeelten en in de twee roterende verdampingskolven overgebracht.

14. Het reactiemengsel werd gedurende een periode van 11 minuten verwarmd tot -50 °C.

15 I (XIV) (lx) of een boriumzuuranhydride daarvan, die de volgende stappem omvat: (aa) het koppelen van een verbinding van formule (XVIII): V-V ^ (XVHI) of een zuuradditiezout daarvan, aan een verbinding van formule (XIX): P P’-ti'T o (XIX) (lxi) waarin: 5 (lxii) een splijtbaar aminogroepbeschermingsdeel is; en (Ixiii) X is OH of een uittredende groep; (lxiv) ter vorming van een verbinding van formule (XX): pn\Nn/Bso^ Η M : o y, 10 1 (XX) (lxv) waarin P1 is zoals boven is gedefinieerd en genoemde koppelingsstap (aa) de volgende stappen omvat: (i) het koppelen van formule (XVIII) aan een verbinding van formule (XIX) waarin X is OH in aanwezigheid van 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3- 15 tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing; 20 (bb) het verwijderen van de beschermingsgroep P1 ter vorming van een verbinding van formule (XXI): η2ν^Υν^βό ο γ I (χχΐ) (lxvi) of een zuuradditiezout daarvan, waarbij de genoemde stap (bb) ter verwijdering van de beschermingsgroep de volgende stappen omvat: (i) het behandelen van de verbinding van formule (XX) met HC1 in 5 ethylacetaat; (ii) het toevoegen van heptaan aan het reactiemengsel; en (iii) het isoleren door krystallisatie van de verbinding van formule (XXJ) als het HCl-additiezout daarvan; (cc) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) aan een reageermiddel van 10 formule (XXII) ζ»\·χ o (XXII) (lxvii) waarin X is een OH of een uittredende groep, ter vorming van een verbinding van formule (XXIII): jD v H ° V I (XXIII), 15 waarbij genoemde koppelingsstap (cc) de volgende stappen omvat: (i) het koppelen van de verbinding van formule (XXI) aan 2-pyrazine-carbonzuur in aanwezigheid van TBTU en een tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en 20 (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing; en (dd) het ongedaan maken van de bescherming van het boriumzuurdeel ter vorming van de verbinding van formule (XTV) of een boriumzuur-anhydride daarvan, waarbij de genoemde stap (dd) om de bescherming ongedaan te maken de volgende stappen omvat: (i) het verschaffen van een dubbelfasig mengsel bevattende de verbinding van 5 formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, een lager alkanol, een C5-8 koolwaterstofoplosmiddel en waterhoudend mineraalzuur; (ii) het roeren van het dubbelfasig mengsel ter bevordering van de verbinding van formule (XIV); (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en 10 (iv) het extraheren van de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, in een organisch oplosmiddel.

15. Het procédé van stelling 13, waarin het Lewiszuur vochtig is.

15 Kritische concentratie De kritische concentratie werd gedefinieerd als die concentratie waaarbij het signaal van verbinding 1 een signaal-ruis-verhouding van minstens 10:1 aangaf. De signaal-ruis- verhouding werd berekend zoals boven is omschreven. Er werd een monsterconcentratie van 0,1% van de standaardmonsterconcentratie ingespoten en die gaf een signaal-ruis-verhouding 20 van 10,1 aan. Derhalve is de kritische concentratie 0.015 mg/mL. Voorbeeld 5: Zuiverheidsproef voor N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L- phenytaianine-L-ieucine borium anhydride De zuiverheid van N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride (verbinding 3) werd beproefd door middel van tegenfase HPLC. Reageermiddelen: Water, HPLC kwaliteit Acetonitril, HPLC kwaliteit Mierezuur, ACS kwaliteit, 2 98% zuiver 3% Waterstofperoxide, ACS kwaliteit of equivalent Instrument Vloeistofchromatografie Automatische monsternemer met een capaciteit van 20-vL voor grote prestaties inspuitingen en die een temperatuur van 5 °C kan handhaven Pomp met een capaciteit voor graderende levering van 1,0 mL/min UV detector met capaciteit om afvoervloeistof met 270 nm te meten Kolom Symmetrie C18 chromatografische kolom, 250 mm x 4.6 mm ID, 5-pm, Waters, cat# WAT054275. Monsterbereiding: Ongeveer 50 mg van verbinding 3 werd nauwkeurig gewogen in een 50-mL volumetrische kolf. Mobiele fase B (5 mL) werd toegevoegd en het mengsel werd sonisch gemaakt om verbinding 3 op te lossen (ongeveer 30-60 seconds). Men liet de oplossing op kamertemperatuur komen, ze werd op volume verdund met Mobiele Fase A, en mengde goed. Elk monster werd in duplo bereid en was gedurende 7 dagen stabiel indien bewaard op 2-8 °C en beschermd tegen het licht. HPLC Parameters: Mobiele faseA: acetonitril/water/mierezuur, 30:70:0.1 (v/v/v), ontgast Mobiele fase B: acetonitril/water/mierezuur, 80:20:0.1 (v/v/v), ontgast Volumestroomsterkte: 1,0 mL/min Detector: UV op 270 nm Injectievolume: 20 pL Kolomtemp.: Omgeving Monsterbaktemp.: 5 °C Gradiëntprogramma: Tijd %A %B O 100 O 15 100 O

15 Een oplossing van (7S,2S,JR,5S)-Pinanediol N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine boraat (25,2 g) in 207 mL MeOH en 190 mL hexaan werd gekoeld tot 15 °C, en 109,4 mL IN HO werden in gedeelten toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 15 en 25 °C gehouden werd. 2-Methylpropaneboriumzuur (8,67 g) werd toen onder krachtig roeren toegevoegd, en het roeren van het tweefasig mengsel werd tot daags daarna voortgezet. Na scheiding van de 20 twee fasen werd de onderste laag eenmaal met 75 mL hexaan geëxtraheerd. De onderste laag werd toen in vacuüm geconcentreerd totdat ze troebel werd, gevolgd door toevoegoing van 109,4 mL 2N NaOH en 100 mL Et20. De twee fasen werden gescheiden en de onderste laag werd geëxtraheerd met Et2Ü (4 χ 100 mL elk), en toen op pH 6.0 gebracht door toevoeging van 109 mL IN HC1. Na extractie met 100 mL ethylacetaat werd de onderste laag afgesteld op pH 25 6.0 met IN HQ en nog een keer geëxtraheerd met 75 mL ethyl-acetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden gespoeld met halfverzadigd pekelwater (2 χ 25 mL) en pekelwater (2 χ 25 mL), gedroogd op Na2SC>4, gefiltreerd, en geconcentreerd om de vorming van 15,3 g (81,8 %) ongezuiverde N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride als een schuim mogelijk te maken. De ongezuiverde stof werd opgelost in 150 mL ethylacetaat en in 30 vacuüm geconcentreerd tot een suspensie, gevolgd door toevoeging van 150 mL MTBE. De suspensie werd tot de volgende dag tussen 2 en 8 °C opgeslagen, gefilterd, twee maal met MTBE gespoeld, en in hoog vacuüm gedroogd, en leverde 10,69 g (57,2 %) N-(2- pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride als een witte vaste stof. Voorbeeld 4: Meting van Diastereomerische Ratio van (1 R> (1 S,2S,3R,5S)-Pinanediol-1 -ammoniumtrifluoroacetaat-3-methylbutaan-1 -boraat De diastereomerische zuiverheid van (lR)-(lS,2S,3R,5S)-pinanediol-l- 5 ammoniumtrifluoroacetaat-3-methylbutaan-l-boraat (verbinding 1) werd bepaald door non- chirale gaschromatografie (GC). Chemicaliën: Acetonïtril (p.a. Bruker of equivalent) Tetradecaan (interne standaard) (Fluka puriss. of equivalent) Trifluoroazijnzuuranhydride (TFAA) (p.a. Merck of equivalent) Instrument: Trace-GC 2000 system of equivalent Mobiele fase: H2 Oplosmiddel A (met Ongeveer 300 mg tetradecaan werd gewogen met een nauw-interne standaard) keurigheid van 0,1 mg in een 100-mL volumetrische kolf. 1.5 mL TFAA werd toegevoegd en de kolf werd met acetonitril op volume gebracht. Monsterbereiding: Ongeveer 150 mg van het monster werd nauwkeurig gewogen (binnen 0,1 mg) in een 10-mL volumetrische kolf. De kolf werd met oplosmiddel A op volume gebracht. De oplossing werd gedurende 15 minuten vóór inspuiting opgeslagen. GC Parameters: Kolom: Rtx-200; 105m x 0,25 mm i.d. x 0,25 pm laag Mob iele fase: H2 Temp. programma: 130 °C (0,5 min); 0,5 °C/min tot 200 °C (0 min); 30 °C/min tot 300 °C (2 min) Doorstroming: 0.9 mL/min (const, doorstroming) Injectortemperatuur: 250 °C Detectortemperatuur: 250 °C (FID) Splits: 1:50 Injectievolume: 1 pL Substanties Verbinding 1 (l/?)-( 15,25,3/?,55)-pinanediol-1 -ammoniumtrifluoroacetaat-3- methylbutaan-l-boraat NH2 F3OCOOH Verbinding 2 (15)-(15,25,3/?,55)-pinanediol-l-ammoniumtrifluoroacetaat-3- methy lbutaan-1 -boraat F3C-COOH Stabiliteit van de oplossing Een voorraadoplossing van verbinding 1 werd bereid door 150,13 mg van verbinding 1 in een 10-mL volumetrische kolf te mengen en die op volume te brengen met oplosmiddel A. De stabiliteit van de oplossing werd gedurende 48 uur op omgevings-temperatuur gestest. Zes 5 aparte GC-flesjes werden met de voorraadoplossing gevuld. Uit deze flesjes werden inspuitingen in het GC-systeem verricht na 0,12, 24, 48 en 72 uur (dubbele inspuiting uit ieder flesje. Het insnoerings% van verbinding 1 en verbinding 2 werd bepaald. Er werden geen veranderingen in insnoerings% waargenomen, wat erop duidt dat de oplossing gedurende 72 uur stabiel is op omgevingstemperatuur.

15. N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride werd verpakt in 20 vier 1L, Type 3, amber flessen met wijde mond, met teflongevoerde deksels, en van etiketten voorzien.

15. De waterhoudende methanoloplossing werd in ongeveer twee gelijke helften overgebracht in twee roterende verdampingskolven en geconcentreerd onder gereduceerde druk, met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe 25 badtemperatuur van 33-34 °C. Er werd 15 L methanol vergaard.

15. De mengsels in iedere kolf werden toen onder gereduceerde druk geconcentreerd met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 33-34 °C.

15. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie in een Buchner-trechter, gevoerd met een polypropyleenviltfilterkussen.

15. De mengsels in iedere kolf werden weer geconcentreerd onder gereduceerde druk, met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 29-30 °C.

15. Het ZnCU-mengsel (van # 7 - 10) werd gedurende een periode van 48 minuten toegevoegd aan het reactievat bevattende (S)-pinanediol-2-methylpropaan-l-boraat en het LDA-mengsel, terwijl de reactietemperatuur gehouden werd op -50 °C tot -45 °C.

16. Het procédé van stelling 13, waarin in stap (a) de borium''aat" verbinding van formule (II) wordt verschaft in een oplossing 20 bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water, en stap (b) die het contact tot stand brengt, omvat de volgende stappen: (i) het verschaffen van een oplossing bevattende een Lewiszuur en tetrahydrofuran; en (ii) het toevoegen van het Lewiszuuroplossing aan de oplossing van 25 de borium"aat" verbinding van formule (II) uit stap (a).

16. Het geïsoleerde rendement was 1,132 kg, 86,3%.

16. Er werd dichloromethaan (5,37 L) gebruikt om het residu weer over te brengen van de roterende verdampingskolven naar de reactiekolf.

16. De residu's in iedere roterende verdampingskolf werden toen weer overgebracht naar de reactiekolf, met gebruikmaking van ethylacetaat (12,95 L).

16. De vaste stof werd gespoeld met n-heptaan (4,68 L).

16. The residu's in iedere roterende verdampingskolf werden toen weer overgebracht in de reactiekolf met gebruikmaking van ethylacetaat (13,34 L).

16. Een fert-butyl methyl ether spoeling (10 kg) werd gebruikt om de toevoeging te voltooien.

17. Het procédé van stelling 14, waarin in stap (a) de borium"aat" verbinding van formule (II) wordt verschaft in een oplossing bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water, en stap (b) die het contact tot stand brengt, omvat de volgende stappen: (i) het verschaffen van een oplossing bevattende een Lewiszuur en water; en (ii) het toevoegen van de Lewiszuuroplossing aan de oplossing van de borium"aat" verbinding van formule (ii) uit stap (a).

17. N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine boriumanhydride werd opgeslagen op - 25 tot -15 °C.

17. De in Stap 2 bereide 2N natriumhydroxide (11,2 L) werd in de kolf geladen.

17. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 1% waterhoudende fosforzuuroplossing (12,34 L) bereid door D.I. water (12,19 L) en fosforzuur (0,148 kg) te mengen.

17. In een afzuigkap werd de vaste stof overgebracht in drie droogbakken van niet meer dan 1" diep en gedurende 1 uur luchtgedroogd.

17. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 1% waterhoudende fosforzuuroplossing bereid door D.I. water (13,18 L) en fosforzuur (0,160 kg) te mengen.

17. Het reactiemengsel weTd gedurende nog eens 30 minuten op -45 °C tot -40 °C geroerd en verwarmd tot 10 °C gedurende een periode van 81 minuten.

18. Het procédé van stelling 2, waarin Y een halogeen is.

18. De dichloromethaanlaag (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en 30 verwijderd.

18. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 2% waterhoudende kaliumarbonaatoplossing (12,34 L) bereid door D.I. water (12,09 L) en kaliumcarbonaat (0,247 kg) te mengen.

18. De vaste stof werd toen gedurende 16 uur en 28 minuten op <35 °C in een vacuüm van 27" van Hg gedroogd in a vacuümoven, voorzien van een vacuümdrukmeter en een 10 temperatuurregistreertoestel.

18. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 2% waterhoudende 30 kaliumcarbonaatoplossing (12,0 L) bereid door D.I. water (11.76 L) en kaliumcarbonaat (0,24 kg) te mengen.

18. Een 10% zwavelzuuroplossing (72 kg) werd gedurende een periode van 40 minuten toegevoegd aan het reactievat, terwijl de reactietemperatuur werd gehouden op 10 °C tot 21 °C.

19. Het procédé van stelling 2, waarin Y een chloro is.

19. Er werd dichloromethaan (5,37 L) in de kolf geladen en het mengsel werd gedurende 6 minuten met een snelheid van 374 RPM geroerd. Men liet de fasen scheiden en de dichloromethaanlaag (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

19. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 10% waterhoudende natriumchlorideoplossing (12,34 L) bereid door D.I. water (12,34 L) en natriumchloride (1,234 30 kg) te mengen.

19. Van elke droogbak werd een monster van de vaste stof genomen ter vaststelling van het % drogingsverlies. Het drogingsverlies werd bepaald op 0 %, 0,02 %, en 0,02 % van de drie genomen monsters. 20. (lS,2S,3R,5S)-Pinanediol L-phenylalanine-L-leucine boraat, HCI-zout werd toen verpakt 15 in dubbele polyzakken in fiberdrums en voorzien van etiketten en bemonsterd.

19. In een glazen kolf, voorzien van een roerinrichting, werd een 10% waterhoudende natriumchloride-oplossing (13,34 L) bereid door D.I. water (13,34 L) en natriumchloride (1,334 kg) te mengen.

19. Het reactiemengsel werd gedurende 16 minuten geroerd op omgevingstemperatuur, voordat de waterfase werd afgescheiden.

20. Het procédé van stelling 2, waarin M+ wordt geselecteerd uit de groep bestaande 10 uit Li+, Na+, en K+.

20. Het procédé van stelling 2, waarin R1 is Ci-β aliphatisch, Có-io aryl, of (O-io aryl)(Cj^ alifatisch).

20. Opnieuw werd dichloromethaan (5,37 L) in de kolf geladen en het mengsel werd 5 gedurende 8 minuten met een snelheid van 368 RPM geroerd. Men liet de fasen scheiden en de dichloromethaanlaag (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

20. D.I. water (12,34 L) werd geladen in de reactiekolf bevattende de ethylacetaatoplossing en het mengsel werd gedurende 7 minuten op 382 RPM geroerd. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

20. D.I. water (13,34 L) werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het 5 mengsel gedurende 7 minuten met een snelheid van 380 RPM geroerd. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd in vacuüm overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

20. De organische fase werd successievelijk gespoeld met gedeïoniseerd (D.I.) water (32 kg), en 10% natriumchloride-oplossing (26,7 kg); iedere spoeling omvatte krachtig roeren gedurende 15 tot 17 minuten op omgevingstemperatuur.

20 De processen van de uitvinding staan grootschalige vervaardiging van bortezomib van zeer hoge chemische en stereochemische zuiverheid toe. Eerdere veraardigingsprocessen geschiedden op beperkte schaal en verschaften produkten van mindere totale zuiverheid. In nog een ander aspect verschaft de uitvinding daarom een verbinding bevattende minstens een kilogram van een verbinding van formule (XXIV): JO Λ o f u Ο π I Η I yna ι3 I (xxiv) (ci) De verbinding van formule (XXIV) wordt bij voorkeur bereid volgens het bovenomschreven proces en vormt bij voorkeur minstens 99% w/w van de verbinding volgens dit aspect van de uitvinding. 5 VOORBEELDEN Afkortingen BOC ieri-butoxycarbonyl D.I. gedeïoniseerd DMF //./^-dimethyl formamide GC Gaschromatografie GC-MS gaschromatografie-massaspectrometrie H Uren HDPE hoogdicht polyethyleen HPLC vloeistofchromatografie met groot prestatievermogen LDA lithium diisopropylamide LOD Drogingsverlies Min Minuten MTBE /-butyl methyl ether RP-HPLC tegenfase vloeistofchromatografie met groot prestatievermogen RPM omwentelingen per minuut TBTU <9-benzotriazol-l-yl-/V,7V, A^N'-tetramethyluronium tetrafluoroboraat THF Tetrahydrofuran Voorbeeld 1: (1 R)-(S)-Pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3- 5 methylbutaan-1-boraat Vervaardigingsproces (lSHSVPinanediol l-chloro-3-methylbutaan-l-boraat 1. (S)-Pinanediol-2-methylpropaan-l-boraat (12.0 kg, 50.8 grammoleculen) werd geladen in een reactievat dat onder een stikstofatmosfeer gehouden werd. 2. terf-Butyl methyl ether (53 kg) en dichloromethaan (22,5 kg) werden geladen en het resulterend mengsel werd gekoeld tot -57 °C met roering van het mengsel.

20 N (XlXa) (c) waarin X is OH of een uittredende groep ter vorming van een verbinding van formule (ΧΧΙΠ): ijr9 ^ rrNV'N'SrN-Bv H * V 1 (XXIII); en (f') het bewerkstelligen van deprotectie van het 5 boriumzuurdeel ter vorming van de verbinding van formule (XIV) of een boriumzuur-anhydride daarvan. In enkele uitvoeringsvormen wordt het proces gekenmerkt door minstens één van de volgende eigenschappen (1)-(3). In bepaalde geprefereerde uitvoeringsvormen wordt het proces gekenmerkt door al de drie onderstaande eigenschappen (1)-(3). 10 (1) In de borium"aat'' verbinding van formula (XV), zijn RJ en Y beide chloro. (2) De koppelingsstap (e') bevat the volgende stappen: (i) het koppelen van de verbinding van formule (XVIil) met een verbinding van formule (XlXa) waarin X is OH in aanwezigheid van 2- 15 (lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de 20 ethylacetaatoplossing. (3) De stap (f) ter bewerkstelliging van deprotectie van het boriumzuur omvat de volgende stappen: (i) het verschaffen van een tweefasig mengsel omvattende de verbinding van formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, 25 een lagere alkanol, een Cm koolwaterstofoplosmiddel en waterhoudend mineraalzuur; (ii) het roeren van het tweefasig mengsel ter bevordering van de verbinding van formule (XIV); (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van formule {XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, in een organisch oplosmiddel. Bij voorkeur omvat stap (f')(iii) de volgende stappen: 5 (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; (2) het aanpassen van waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag door een organisch oplosmiddel; en 10 (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH van minder dan ongeveer 6; In stap (h)(iv), (dd)(iv) of (f)(iv) van de boven omschreven processsen, wordt de verbinding van formule (XIV) of een boriumzuuranhydride daarvan bij voorkeur geëxtraheerd in ethylacetaat en gekristalliseerd door toevoeging van hexaan of heptaan. In enkele 15 uitvoeringsvormen omvat het proces verder de isolering van een boriumzuuranhydride van de verbinding van formule (XIV), bij voorkeur een trimerisch boriumzuuranhydride van formule (XXIV): jO j- S Γ h v V H ° V I (xxiv)

21. Het procédé van stelling 2, waarin R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, vormen een optioneel gesubstitueerde 5-delige ring.

21. Er werd dichloromethaan (5,37 L) in de kolf geladen.

21. Weer werd D.I. water (12,34 L) geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en werd het mengsel gedurende 7 minuten met een snelheid van 398 RPM geroerd. Men liet de 5 lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

21. Het geïsoleerde rendement was 1,87 kg, 79,1%. De tussenstof werd opgeslagen op 2-8 °C tot het gebruik ervan in verdere produktie. (lS.2S,3R,5S)-Pinanediol N-(2-ρνΓ3ζϊη€€3^>οην11-ί-ρ1ΐ6ηνΐ3ΐ3ηϊη6-Ρ1βιιΠη6 boraat

21. Weer werd D.I. water (13,34 L) geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengel werd gedurende 7 minuten met een snelhied van 385 RPM geroerd. Men liet de 10 lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd in vacuüm overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

21. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder gereduceerde druk (ρ™ = 81 mbar), onder handhaving van een externe (mantel/bad)temperatuur van 50 °C tot 55 °C, waarbij een residu ontstond dat werd opgelost in methylcyclohexaan (56 kg).

22. Het procédé van stelling 0, waarin R4 en Rs tezamen een chiraal deel zijn.

22. Er werd IN zoutzuur (10,7 L) in de kolf geladen met roering. De pH van de waterhoudende fase werd bepaald op 6.

22. De in Stap 17 bereide 1% fosforzuuroplossing werd geladen in de reactiekolf met de ethyl-acetaatoplossing en het mengsel werd gedurende 8 minuten met een snelheid van 364 RPM geroerd. Men Het de lagen van elkaar scheiden en de zuurrijke waterhoudende fase 10 (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

22. De 1% fosforzuuroplossing, bereid in Stap 16, werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengsel werd gedurende 7 minuten met een snelheid van 365 RPM geroerd. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de zuurrijke waterhoudende fase 15 (onderste laag) werd in vacuüm overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

22. Het reactiemengsel werd gerefluxt (in een condenser voor waterafscheiding van het Dean-Stark-type) onder gereduceerde druk (pmin = 67 mbar), met handhaving van een externe 15 (mantel/bad)temperatuur van 50 °C tot 55 °C gedurende 2 uur en 7 minuten, totdat er geen water meer werd afgescheiden.

23. Het procédé van stelling 0, waarin de borium "aat" verbinding van formule (II) is: «wijf Y - Y O' M+ of M+

23. Het roeren werd stopgezet en men liet de fasen zich scheiden.

23. De in Stap 18 bereide 2% kaliumcarbonaatoplossing werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengsel werd gedurende 8 minuten met een snelheid van 367 RPM geroerd. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de basische waterhoudende fase (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

23. De in Stap 17 bereide 2% kaliumcarbonaatoplossing werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengsel gedurende 7 minuten geroerd met een snelheid van 367 RPM. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de basische waterhoudende fase (onderste laag) werd in vacuüm overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

23. Ongeveer 35 L van de oplosmiddelen werd afgedestilleerd onder gereduceerde druk (pmin = 81 mbar), met handhaving van een externe (mantel/bad) temperatuur van 50 °C tot 55 °C.

24. Het procédé van stelling 0, waarin stap (b) de borium-esterverbinding van formule (I) verschaft waarin de koolstofatoomdragende R1, R2 en R3 een chiraal centrum is met 20 een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4 met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chiraal deel.

24. De dichloromethaanfase (onderste laag) werd in vacuüm in een glazen opvangkolf overgebracht.

24. De in Stap 19 bereide 10% natriumchorideoplossing werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengsel werd gedurende 8 minuten met een snelheid van 374 RPM geroerd. Men Het de lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

24. De in Stap 18 bereide 10% natriumchlorideoplossing werd geladen in de reactiekolf met de ethylacetaatoplossing en het mengsel gedurende 6 minuten geroerd met een snelheid van 373 RPM. Men liet de lagen van elkaar scheiden en de waterhoudende fase (onderste laag) werd in vacuüm overgebracht in een geschikte kolf en verwijderd.

24. Het resulterende droge methylcyclohexaanmengsel bevattende (lS)-(S)-pinanediol 1- chloro-3-methylbutaan-l-boraat werd gekoeld tot 14 °C. (ÏR)-(SI-Pinanediol l-bisftrimethvlsilyllamino-3-methylbutaan-l-boraat

25. Het procédé van stelling 0, waarin stap (b) de borium-esterverbinding van formule (1) verschaft, waarin de koolstofatoomdragende R1, R2«" R3 een chiraal centrum is met een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 97:3 met betrekking tot een chiraal centrum 25 in het R4-R5 chirale deel.

25 Voorbeeld 3: N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride Convergente Synthese (IS^^mSI-Pinanediol N-(2-pvrazinecarbonylV L-phenvlalanine-L-leucine boraat Een oplossing van (lR)-(S)-Pinanediol 1-ammonium trifluoroacetaat-3-methylbutaan-l-boraat (13,97 g) en N-hydroxysuccinimide (6,23 g) van in 66 mL DMF werd gekoeld tot -5 °C, gevolgd 30 door toevoeging van dicyclohexylcarbodiimide (10,83 g). De resulterende suspensie werd gedurende een uur op een temperatuur van -5 tot 0 °C geroerd. Aan een oplossing van N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine (19,52 g), bereid door koppeling van de voorgevormde succinimide ester van pyrazinecarbonzuur met L-phenylalanine in dioxaanwater) in 62 mL DMF werd N-methylmorpholine (5,7 mL) op een temperatuur van 0 °C toegevoegd, en de 5 resulterende oplossing werd aan de suspensie toegevoegd. De suspensie werd afgesteld op pH 7 door de toevoeging van nog eens 5,7 mL N-methylmorpholine en van de ene dag op de andere geroerd, waarbij de temperatuur langzaam tot 21 °C werd verhoogd. Na filtratie werd de filterkoek twee maal gespoeld met MTBE en de gecombineerde filtraten werden verdund met 950 mL MTBE. De organische laag werd gespoeld met 20% waterhoudende citroenzuur (3 10 x 150 mL), 20% waterhoudende NaHCCb (3 χ 150 mL), en pekelwater (2x). De organische laag werd gedroogd op Na2SC>4, gefilterd, geconcentreerd, en leverde 25,5 g (95,5 %) van de titelverbinding als een schuim. Zoals door Üc aangegeven, bevatte dit materiaal enkele kleine onzuiverheden, inclusief ongeveer 2% cyclohexyl ureum. N-(2-Pyrazinecarbonvl1)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride

25. Er werd dichloromethaan (5,37 L) in de kolf geladen en het mengsel werd gedurende 6 minuten met een snelheid van 330 RPM geroerd. Men liet de fasen scheiden en de 15 dichloromethaanlaag (onderste laag) werd in de glazen opvangkolf overgebracht.

25. De ethylacetaatoplossing werd in vacuüm in ongeveer twee gelijke helften overgebracht 20 in twee roterende verdampingskolven en onder gereduceerde druk geconcentreerd met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 34 °C. 26. n-Heptane (14,8 L) werd verdeeld in twee ongeveer gelijke delen en geladen in de twee verdampingskolven. De mengsels in iedere kolf werden toen geconcentreerd onder 25 gereduceerde druk, met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 34 °C. N-(2-Pvrazinecarbonvll-L-phenvlalanine-L-leucine boriumanhydride, ongezuiverd

25. De ethylacetaatoplossing werd overgebracht in een roterende verdampingskolf en 25 geconcentreerd onder gereduceerde druk met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een bad temperatuur van 29-30 °C, om zo een residu te doen ontstaan.

26. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door minstens één van de volgende eigenschappen: (a) de contact makende stap (b) geschiedt in een reactiemengsel bevattende tert-butyl methyl ether; 5 (b) het Lewiszuur is zinkchloride; (c) minstens ongeveer 5 grammoleculen van de boriumester van formule (II) worden verschaft in stap (a); (d) de contacting makende stap (b) geschiedt op een reactietemperatuur binnen het bereik van ongeveer -60 °C tot ongeveer -30 °C; 10 (e) het Lewiszuur is vochtig; (f) Y is chloro; (g) R3 is chloro; (h) R2 is waterstof; en (i) R1 is Ci^alifatisch. 15

26. Opnieuw werd dichloromethaan (5,37 L) in de kolf geladen en het mengsel werd gedurende 6 minuten met een snelheid van 335 RPM geroerd. Men liet de fasen scheiden en de dichloromethaanlaag (onderste laag) werd in de glazen opvangkolf overgebracht.

26. Het residu werd toen weer opgelost in ethylacetaat (4,68 L).

27. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door minstens twee van de eigenschappen (a)-(h).

27. De dichloromethaanextracten werden gecombineerd en in ongeveer twee gelijke helften 20 overgebracht in twee roterende verdampingskolven en onder gereduceerde druk geconcentreerd, met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 33-34 °C.

27. De oplossing werd in vacuüm geconcentreerd door middel van een roterende verdamper, met handhaving van een badtemperatuur van 29-30 °C, om zo nogmaals een residu 30 te doen ontstaan.

28. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door minstens drie van de eigenschappen (a)-(h).

28. Ethylacetaat (12,95 L) werd verdeeld in twee ongeveer gelijke delen en in de twee roterende verdampingskolven geladen. De mengsels in iedere kolf werden toen onder 25 gereduceerde druk geconcentreerd met gebruikmaking van een roterende verdamper, met handhaving van een externe badtemperatuur van 45-46 °C.

28. Opnieuw werd het residu toen weer opgelost in ethylacetaat (4,68 L) en werden er twee monsters genomen ter vaststelling van het watergehalte door middel van Karl Fisher titratie. Het watergehalte van twee monsters werd vastgesteld op 0,216 % en 0,207 %.

29. Het procédé van stelling 26, gekenmerkt door alle acht van de eigenschappen (a)- (h).

29. Opnieuw werd ethylacetaat (12,95 L) verdeeld in twee ongeveer gelijke delen en in de twee roterende verdampingskolven geladen. De mengsels in iedere kolf werden toen onder gereduceerde druk geconcentreerd met gebruikmaking van een roterende verdamper, met 30 handhaving van een externe badtemperatuur van 45-46 °C, totdat ongeveer 10% van het oorspronkelijke volume overbleef. 30. n-Heptaan (10,2 L) werd in twee ongeveer gelijke delen verdeeld en in de twee roterende verdampingskolven geladen, en de suspensie werd gedurende 2,67 uur op 22-23 °C onder een stikstofatmosfeer geconcentreerd.

29. Met behulp van nog een hoeveelheid ethylacetaat (12,66 L) werd het mengsel overgebracht Vein de roterende verdampingskolf in een droge reactiekolf, voorzien van een temperatuurregistreertoestel, een mechanische roerinrichting en een gefritte gasdispersiebuis, en gezuiverd met stikstof. 5. jS.2S,3R,5Sl-Pinanediol L-phenvlalanine-L-leucine boraat, HQ-zout

30. Het procédé van stelling 0, verder omvattende: (c) spoeling van het reactiemengsel met een waterhoudende oplossing; en 10 (d) concentratie van het gespoelde reactie mengsel door verwijdering van oplosmiddelen om een residu mogelijk te maken, bevattende de borium-esterverbinding van formule (Γ).

30 O 100

31. Het procédé van stelling Error! Reference source not found., waarin het residu minstens ongeveer vijf grammoleculen van de borium-esterverbinding van formule (1) bevat.

31. De vaste stof werd geïsoleerd door filtratie in een Buchner-trechtei, gevoerd met een 5 poiypropyleenviltfilterkussen.

32. Het procédé van stelling 0, waarin in de borium-esterverbinding van formule (f), aanwezig in het residu, een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4 aan de koolstofatoomdragende R1, R2 en R3, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel.

32. De vaste stof werd met n-heptaan (2,96 L) gespoeld.

33. Het procédé van stelling 0, waarin de borium-esterverbinding van formule (f), 20 aanwezig in het residu, een diastereomerische ratio heeft van minstens ongeveer 97:3 aan de koolstofatoomdragende R1, R2 en R3, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel.

33. In een afzuigkap werd de vaste stof overgebracht in vier droogbakken en gedurende 1,25 uur luchtgedroogd.

34. Een mengsel bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en minstens ongeveer tien grammoleculen van een borium-esterverbinding van formule 25 (I): ÓR5 (i) (i) waarin: (ii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (iii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of 5 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (iv) R3 een nucleofugische groep is of een optioneel substitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep; en (v) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische of aromatische groep, of R4 en R5, tezamen genomen met 10 de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen geselecteerd uit N, O of S.

34. De vaste stof werd toen gedurende 18 hours en 27 minuten op 36 - 50 °C in een vacuüm 10 van 27" van Hg gedroogd in a vacuümoven, voorzien van een vacuümdrukmeter en een temperatuurregistreertoestel.

35. Een mengsel bevattende een etheroplosmiddel met lage mengbaarheid met water en minstens ongeveer tien grammoleculen van een borium-esterverbinding van formule 15 (f): r2R’ r3^b'OR4 ÓR5 (1) (vi) waarin: (vii) Rl een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; 20 (viii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (ix) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (x) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel 25 gesubstitueerde alifatische of aromatische groep is, of R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen geselecteerd uit N, O of S; (xi) waarin het koolstofatoom waaraan R1, R2 en R3 bevestigd zijn, een chiraal centrum vormen met een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel.

35. Van de vaste stof van iedere bak werd een monster genomen om het % drogingsverlies te bepalen. Het drogingsverlies werd bepaald op 0,38%, 0,62%, 0,71% en 0.63% van de vier genomen monsters. 15 36. N-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride, ongezuiverd, werd verpakt in twee 5L, HDPE flessen met een wijde mond en bestand tegen knoeierij, en van etiketten voorzien.

36. Een mengsel bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en minstens ongeveer tien grammoleculen van een borium-esterverbinding van formule (J)·· R2?1 r3^etor4 ÓR5 (J) (xii) waarin: 10 (xiii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (xiv) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (xv) R3 een nucleofugische groep of een 15 optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (xvi) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische of aromatische groep is, of R4 en Rs, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen, 20 geselecteerd uit N, O of S; (xvii) waarin het koolstofatoom waarin R1, R2 en R3 zijn bevestigd, een chiraal centrum is met een epimerische ratio van minstens ongeveer 96:4.

37. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, waarin de oplosbaarheid van 25 water in het etheroplosmiddel minder is dan ongeveer 2% w/w.

37. Het geïsoleerde rendement was 1,314 kg, 83%. Herkristallisatie van N-(2-PyrazinecarbonylVL-phenylalanine-L-leucine borium anhydride, 20 ongezuiverd

38. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, waarin het etheroplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit terf-butyl methyl ether, fert-butyl ethyl ether, tert-amyl methyl ether, isopropyl ether, en mengsels daarvan.

39. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, waarin Rl is Ci-e alifatisch, Cé-io aryl, of (Ce-ιο aryl)(Ci-6 alifatisch).

40. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, gekenmerkt door minstens één van de volgende eigenschappen: 5 (j) R3 is chloro; (k) R2 is waterstof; en (l) R1 is Cm alifatisch

41. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, waarin R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof diende zuurstof en boriumatomen, een optioneel 10 gesubstitueerde 5-delige ring vormen.

42. Het mengsel van welke dan ook van stellingen 0-0, waarin de verbinding van formule (I) is _o R1 Rij _ „ ό~δ>< f (i) of sW 0··<3κ. r

43. Een mengsel bevattende minstens ongeveer tien grammoleculen van een borium-esterverbinding van formule (1): R2?1 fAt0"* ÓR5 (!) (ii) waarin: (iii) Rl een optioneel gesubstitueerde alifatische, 20 aromatische of heteroaromatische groep is; (iv) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (v) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (vi) R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 5 10-delige chirale ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen, geselecteerd uit N,OofS; (vii) waarin het koolstofatoom waaraan R1, R2 en R3 bevestigd zijn, een chiraal centrum is, met een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 96:4, met betrekking tot een chiraal centrum in het R^R5 chirale 10 deel; en (viii) waarin de borium-esterverbinding van formule (I) minstens ongeveer 70% w/w van het mengsel vormen.

44. Het mengsel van stelling 0 bevattende minstens ongeveer 20 grammoleculen van de borium-esterverbinding van formule (1).

45. Het mengsel van stelling 0, waarin de koolstofatoom waaraan R1, R2 en R3 bevestigd zijn, heeft een diastereomerische ratio van minstens ongeveer 97:3, met betrekking tot een chiraal centrum in het R4-R5 chirale deel.

45 O 100 47 100 O 55 100 O Substanties Verbinding 3 iV-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucine borium anhydride jO > O \ H 9 V H ° y3 Verbinding 4 iV-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-D-leucine borium anhydride X) CrVr"xH. Verbinding 5 /V-(2-Pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-D-leucine borium anhydride ° |h ifNY^'T V H 5 yJ De retentietijd van verbinding 3 was kenmerkend tussen 10 en 14 minuten bij gebruik van een HPLC systeem met een stilstandvolume van 1,3 minuut Verbindingen 4 en 5 co-eludeerden met een langere retentietijd, met een resolutie of s 2.0. De relatieve retentie van verbinding 3 in een monsterchromatogram met betrekking tot die in de standaardchromatogram werd berekend volgens de volgende vergelijking: (cvi) Λ- — tstd (cvii) waarbij: 5 (cviii) Rr = relatieve retentie (cix) tsam = retentietijd van de piek van verbinding 3 in de monster- chromatógram, minuten (cx) tstd = retentietijd van de piek van 10 de substantie in de laatst voorgaande standaardchromatogram, minuten De essaairesultaten werden voor ieder monster berekend volgens de volgende vergelijking: (cxi) %essaai = x x Λ x-1-x jqq Astd Wstun /100-M\ V 100 j 15 (cxii) waarbij: (cxiii) Asam = piekinsnoeringsreactie van verbinding 3 in bereiding van (cxiv) het monster 20 (cxv) Astd = gemiddelde piekinsnoeringsreactie van verbinding 3 in de werkzame standaardbereiding (cxvi) WStd = gewicht van de standaard, mg 25 (cxvii) P = toegekende zuiverheid van de standaard (decimaal (cxviii) formaat) (cxix) Wsam = gewicht van het monster, mg (cxx) Μ = vochtgehalte van het monster, % (cxxi) 100 = omrekening in procenten Relatieve retentie en onzuiverheidsniveaus in ieder monster werden 5 berekend volgens de volgende vergelijkingen: ff (cxxii) A = — tds (cxxiii) waarbij: (cxxiv) Rr = relatieve retentie (cxxv) ti = retentietijd van de 10 individuele onzuiverheid (cxxvi) tds - retentietijd van de piek van verbinding 3 AixWstdxPxDFxRFi (cxxvii) %ƒ;-- xlOO Astd,!*#* xVraawi (cxxviii) waarbij: 15 (cxxix) Ii = individuele onzuiverheid (cxxx) Ai = piekinsnoeringsreactie van individuele onzuiverheid in de (cxxxi) bereiding van het monster (cxxxii) Astcu % = gemiddelde 20 piekinsnoeringsreactie van verbinding 3 in de (cxxxiii) 1% standaardbereiding (cxxxiv) Ws,d = gewicht van de standaard, mg (cxxxv) Wsam = gewicht van het monster, mg 25 (cxxxvi) P = toegekende zuiverheid van de standaard (decimaal (cxxxvii) formaat) (cxxxviii) DF = verdunningsf ac tor, 1/100 (cxxxix) RFi = relatieve reactiefactor van individuele onzuiverheid (cxl) 100 = factor omrekening in 5 procenten Bij essaaiering volgens deze methode liet N-(2-pyrazinecarbonyl)-L-phenylalanine-L-leucineborium anhydride uit voorbeeld 2 in totaal onzuiverheden van minder dan 1% zien. Terwijl bovenstaande uitvinding terwille van de duidelijkheid en het begrip enigszins in detail is beschreven, moeten deze specifieke uitvoeringsvormen als illustratie en niet als beperking 10 gezien worden. Wie in deze vaardigheid kundig is, zal bij het lezen van deze bekendmaking merken dat er verschillende veranderingen qua vorm en detail aangebracht kunnen worden zonder af te wijken van de werkelijke reikwijdte van deze uitvinding en aangehechte stellingen. DE STELLINGEN ZIJN:

46. Het mengsel van stelling 0, waarin geheel de borium-esterverbinding van formule (I), aanwezig in het mengsel, in een ééndelige batchverwerking wordt geproduceerd.

47. Het mengsel van stelling 0, waarin geheel de borium-esterverbinding van formule (I), aanwezig in het mengsel, in een ééndelige batchverwerking van het proces volgens stelling 1 wordt geproduceerd.

48. Het mengsel van stelling 0, waarin minstens één van de volgende eigenschappen aanwezig is: 25 (m) R3 is chloro; (n) de borium-esterverbinding van formule (I) is: < η -R3^FrQy‘ . 6-Ö* - r_2 R1 °··<3κ. f (o) R2 is waterstof; en (p) Ri is Cm alifatisch.

49. Een grootschalig proces voor de bereiding van een borium-esterverbinding van formule (I): r^b'or4 OR5 (I) (i) waarin: (ii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, 10 aromatische of heteroaromatiche groep is; (iii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (iv) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en 15 (v) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen, geselecteerd uit N, O of S; 20 (vi) waarbij genoemd proces omvat: (vii) (a) het verschaffen van een oplossing omvattende: (viii) een borium-ester van formule (III): R^OR4 OR5 (III) (ix) waarin R1, R4 en R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; en (x) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; 5 (b) het behandelen van de oplossing met een reageermiddel van formule (IV): _2R3 FS Y M+ (IV) (xi) ter vorming van een borium"aat" verbinding van formule (II): — o R3_1 OR5 (II) 10 waarbij (xii) Y een nucleofugische groep is; (xiii) M+ een kation is; en (xiv) ieder van R1 tot R5 is als boven is gedefinieerd; en 15 (xv) (c) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (II) met een Lewiszuur onder omstandigheden die de borium-esterverbinding van formule (I) bevorderen, waarbij genoemde stap om dat contact tot stand te brengen, gerealiseerd wordt in een reactiemengsel bevattende: 20 (xvi) een coördinerend etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of (xvii) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent.

50. Een grootschalig proces voor de bereiding van een borium-esterverbinding van 25 formule (I): R2?1 R^B'0R< órS (D (xviii) waarin: (xix) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; 5 (xx) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (xxi) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (xxii) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel 10 gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- tot 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen, geselecteerd uit N, O of S; (xxiii) waarbij genoemd proces omvat: 15 (q) het verschaffen van een oplossing bevattende: (i) a borium-ester van formule (fff): R^OR4 OR5 (III) (ii) waarin R1, R4 en R5 zijn zoals boven is gedefinieerd; 20 (iii) een verbinding van formule (V): R2 R3 Ιή Y (V) (iv) waarin Y een nucleofugische groep is, en R2 en R3 zijn zoals boven is gedefinieerd; en (v) een oplosmiddel bevattende: 25 (aa) een coördinerend etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of (bb) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent; (b) het behandelen van de oplossing van stap (a) met een with a sterke, sterisch verhinderde base om de borium"aat" 5 verbinding van formule (Ii) te vormen: R2 ?3R1 ÓR5 (II) waarin M+ een van de base afgeleide kation is, en van Y en R1 tot R5 ieder is zoals boven is gedefinieerd; en (c) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (II) met een 10 Lewiszuur in een oplossing bevattende een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water om de borium-esterverbinding van formule (I) te vormen.

51. Een grootschalig proces voor de bereiding van een borium-esterverbinding vein formule (I): _2 R1 ÓR5 (I) 15 (vi) waarin: (vii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; (viii) R2 waterstof, een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; 20 (ix) R3 een nucleofugische groep of een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (x) R4 en Rs, tezamen genomen, een optioneel gesubstitueerde verbindingsketen vormen, omvattende 2-5 koolstofatomen en 0-2 heteroatomen, geselecteerd uit de groep bestaande uit O, N en S; 25 (xi) waarbij genoemd proces het volgende omvat: (xii) (a) het verschaffen van een oplossing bevattende: (i) een boriumzuurverbinding van formule (W): R^OH

52. Het procédé van stelling 0 of 0, waarin de sterisch verhinderde base een 10 alkalimetaaldialkylamidebase van formule M2N(R#)2 is, waarin M2 wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit Li, Na en K, en elke R» op zich een vertakte of cyclisch Cm alifatisch is.

53. Het procédé van stelling 0, waarin het organisch oplosmiddel in stap (a) wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit acetonitril, tolueen, hexaan, heptaan en mengsels daarvan.

54. Het procédé van stelling 0, waarin het organisch oplosmiddel in stap (a) een etheroplosmiddel is met een lage mengbaarheid met water.

55. Het procédé van stelling 0, waarin de oplossingen in stappen (a) en (c) elk hetzelfde etheroplosmiddel bevatten.

56. Het procédé van stelling 0, waarin stap (b) een productoplossing verschaft, 20 bevattende de boriumester van formule (ΙΙΓ), en de productoplossing uit stap (b) wordt gebruikt in stap (c) zonder isolatie van de boriumester van formule (III).

57. Een grootschalig process voor de bereiding van een aminoborium-esterverbinding van formule (VIT): R1 HaN^B'004 OR5 (VII) 25 of een zuuradditiezout daarvan, waarin: (xvii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (xviii) R4 en R5, ieder op zich, een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is, of R4 en R5, 5 tezamen genomen met de als tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde 5- to 10-delige ring vormen met 0-2 additionele ringheteroatomen, geselecteerd uit N, O of S; (xix) waarbij genoemd proces het volgend omvat: 10 (a) het verschaffen van een borium,,aat" verbinding van formule (II): p2 ? pi y^b'or' or5 M (JI) (xx) waarin (xxi) Y een nucleofugische groep is; (xxii) M+ een kation is; 15 (xxiii) R2 waterstof is; (xxiv) R3 een nucleofugische groep is; en (xxv) van R1, R4 en R5 ieder is zoals boven gedefinieerd is; (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (IJ) met een 20 Lewiszuur onder omstandigheden die de borium-esterverbinding van formule (I) bevorderen: r2R1 R^8'OR4 OR5 (ƒ) (xxvi) waarin van R’ tot R5 ieder is zoals boven gedefinieerd is, waarbij genoemde stap om het contact tot stand te brengen geschiedt in een 25 reactiemengsel bevattende: (i) een coördinerend etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of (ii) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent; (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (/) met een reageermiddel van formule hP-NfS^R6^^ waarin M1 een alkalimetaal is en 5 iedere R6 op zich geselecteerd wordt uit de groep bestaande uit alkyl, aralkyl en aryl, waarin het aryl of arylgedeelte van het aralkyl optioneel gesubstitueerd wordt om een bijprodukt van formule ïvb-R3 en een verbinding van formule (VIII) te vormen: (G)2N^f°R4 OR5 (VIII) 10 (xxvii) waarin G en R1 tot R5 ieder is zoals boven is gedefinieerd; en (d) het verwijderen van de G groepen om een verbinding te vormen van formule (VII): R1 h2nXb'or* ÓR5 (VII) 15 of een zuuradditiezout daarvan.

58. Het procédé van stelling 0, waarin het reactiemengsel in stap (c) een organisch oplosmiddel bevat waarin het bijprodukt MJ-R3 een lage oplosbaarheid heeft.

59. Het procédé van stelling 0, waarin M1 is Li en R3 is Cl.

60. Het procédé van stelling 0, waarin het reactiemengsel in stap (c) een organisch 20 oplosmiddel bevat, geselecteerd uit de groep bestaande uit methylcyclohexaan, cyclohexaan, heptaan, hexaan, tolueen en mengsels daarvan.

61. Het procédé van stelling 0, waarin de reactie in stap (c) wordt uitgevoerd bij een reactietemperatuur binnen het bereik van ongeveer -100 °C tot ongeveer 50 °C.

62. Het procédé van stelling 61, waarin de reactietemperatuur binnen het bereik van 25 ongeveer -50 °C tot ongeveer 25 °C is.

63. Het procédé van stelling O, waarin de reactietemperatuur in het bereik van ongeveer -30 °C tot ongeveer 0 °C is.

64. Het procédé van stelling 0, waarin stap (d) de behandeling omvat van de verbinding van formule (VIII) met een zuur en de isolatie van de verbinding van formule (VIT) 5 als het zuuradditiezout.

65. Het procédé van stelling 0, waarin het zuur trifluoroazijnzuur is.

66. Het procédé van stelling 0, waarin stap (c) verder het filtreren van het reactiemengsel omvat om een filtraat te produceren dat de verbinding van formule (VIII) bevat.

67. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (c), het reageermiddel van formule

68. Het procédé van stelling 0, waarin het filtraat direct in stap (d) gebruikt wordt.

69. Het procédé van stelling 0, dat verder de volgende stap bevat: 15 (e) het koppelen van de verbinding van formule (VII) aan een verbinding van formule (IX) : R7 p,-(fSrx ° (/X) (xxviii) waarin: (xxix) P1 een aminogroepblokdeel is; 20 (xxx) R7 geselecteerd wordt uit de groep bestaande uit waterstof, Ci-ioalifatisch, optioneel gesubstitueerde Cé-ioaryl, of Ci^alifatisch-R8; en (xxxi) R8 geselecteerd wordt uit de groep bestaande uit alkoxy, alkylthio, optioneel gesubstitueerde aryl, heteroaryl en 25 heterocyclyl-groepen en optioneel beschermde amino, hydroxy, en guanidino- groepen; en (xxxii) X is OH of een uittredende groep; (xxxiii) ter vorming van een verbinding van formule (X): R7 μ OR4 I " 1 p1~N lfN^B'0RS H o R1 (X) 5 (xxxiv) waarin P1, R1, R4, R5 en R7 ieder is zoals boven gedefinieerd is.

70. Het procédé van stelling 0, waarin P1 een splijtbare beschermde groep is.

71. Het procédé van stelling 0, dat verder de volgende stappen omvat: (f) het splijten van de beschermende groep P1 ter 10 vorming van een verbinding van formule (XI): f H 9R4 H2N'^yNYB'OR5 O R1 (XI) (xxxv) of een zuuradditiezout daarvan, waarin R1, R4, R5 en R7 ieder is zoals boven gedefinieerd is; (g) het koppelen van de verbinding van formule (XI) 15 aan een reageermiddel van formule P^X, waarin P2 een aminogroepblokdeel en X een uittredende groep is, ter vorming van een verbinding van formule (XII): f h 9R4 P2-N^SfNYB'OR5 H O R1 (Xii) (xxxvi) waarin van P2, R1, R4, R$ en R7 ieder is zoals boven gedefinieerd is; en 20 (h) het ongedaan maken van de bescherming van het boriumzuurdeel ter vorming van een verbinding van formule (XIII): *?7 H 9H p2-n^YnTB'oh H O R1 (XIII) (xxxvii) of een boriumzuuranhy d ride daarvan, waarin van P', R1 en R7 ieder is zoals boven gedefinieerd is.

72. Een grootschalig proces voor de bereiding van een aminoborium-esterverbinding van formule (Vila) of (Vllb): R1 R1 H2N^B'OR4 H2N^rOR4 5 ÓR5 (Vila) ÓR5 (Vllb) of een zuuradditiezout daarvan, waarin: (xxxviii) R1 een optioneel gesubstitueerde alifatische, aromatische of heteroaromatische groep is; en (xxxix) R4 en R5, tezamen genomen met de als 10 tussenstof dienende zuurstof en boriumatomen, een optioneel gesubstitueerde chirale cyclische borium-ester vormen; (xl) waarbij genoemd proces het volgende omvat: (a) het verschaffen van een borium"aat" verbinding van formule (Ila) of 15 (Ilb): R2 R3 R' R2 ^ R1 Rv’A?,0R4 OR5 (Γία) OR5 (lib) (xli) waarbij (xlii) Y een nucleofugische groep is; (xliii) M+ een kation is; 20 (xliv) R2 waterstof is; (xlv) R3 een nucleofugische groep is; en (xlvi) R4 en R5 zijn zoals boven gedefinieerd is; (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (Ila) of (Ilb) met een Lewiszuur onder omstandigheden die een borium-esterverbinding van 25 formule (Ia) of (Ib) bevorderen: R2?1 Q2 01 R3^rOR4 R3^B'OR4 ÓR5 (Ia) ÓR5 (Ib) (xlvii) waarin van R1 tot R5 ieder is zoals boven gedefinieerd is en waarbij genoemde stap voor het stand brengen van het contact geschiedt in een reactiemengsel omvattende: 5 (i) een coördinerende etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of (ii) een etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water en een coördinerende co-solvent; (c) het behandelen van de borium- 10 esterverbinding van formule (Ia) of (Ib) met een reageermiddel van formule M'-N(G)2, waarin M1 een alkalimetaal is en iedere G een aminogroepbeschermingsdeel is, ter vorming van een verbinding van formule (Villa) of (VTHb): R1 R1 (G)aN'V0R4 <0)2ΝΛΒ'ΟΗ< ÓR5 (Villa) ÓR5 (VlIIb) 15 (xlviii) waarin iedere G en R1 tot R5 zijn zoals boven gedefinieerd is; en (d) het verwijderen van de G-groepen ter vorming van een verbinding van formule (Vila) of (Vllb): R1 R1 H2NAr°R4 H2N^r°R4 ÓR5 (Vila) ÓR5 (Vllb) 20 of een zuuradditiezout daarvan.

73. Een grootschalig proces ter vorming van een verbinding van formule (XIV): O 9H B'OH v H ° V I (xiv) (xlix) oi een boriumzuuranhydride daarvan, waarbij genoemd proces het volgende omvat: (a) het verschaffen van een borium"aat" verbinding van formule (XV): M+ (XV) 5 (1) waarin: (li) M+ een alkalimetaal is; (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (XV) met een Lewiszuur onder omstandigheden die een borium-esterverbinding van formule (XVI) bevorderen: Λ r3^B'0v/

74. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door minstens één van de volgende eigenschappen (1)-(5): (1) in de borium"aat" verbinding vein formule (XV), zijn R3 en Y beide chloro; (2) de koppelingsstap (e) omvat de stappen: 15 (i) het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) aan een verbinding van formule (XIX) waarin X is OH in aanwezigheid van 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een tertiedre amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisseling van 20 oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing. (3) de stap (f) ter verwijdering van de beschermingsgroep omvat de volgende stappen: (i) het behandelen van de verbinding van formule (XX) met HQ in ethylacetaat; (ii) het toevoegen van heptaan aan het reactiemengsel; en 5 (iii) het isoleren door krystallisatie van de verbinding van formule (XXI) als het HQ-additiezout daarvan; (4) de koppelingsstap (g) omvat de stappen: (i) het koppelen van de verbinding vein formule (XXI) aan 2-pyrazinecarbonzuur in aanwezigheid van TBTU en een 10 tertiaire amine in dichloromethaan; (ii) het verrichten van een verwisselingvan oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing; en 15 (5) de stap (h) om de becherming van het boriumzuur ongedaan te maken omvat de stappen: (i) het verschaffen van een dubbelfasig mengsel bevattende de verbinding van formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, een lagere alkanol, een Cs-e koolwaterstofoplosmiddel, en 20 waterhoudend mineraalzuur; (ii) het roeren van het dubbelfasig mengsel om de verbinding van formule (XIV) te bevorderen; (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van 25 formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, in een organisch oplosmiddel.

75. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door al de vijf eigenschappen (1)-(5).

76. Het procédé van stelling 0, waarin stap (h)(iii) de volgende stappen omvat: (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; 30 (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch oplosmiddel; en (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH van minder dan ongeveer 8.

77. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (h)(iii)(3), de waterhoudende laag wordt gespoeld met dichloromethaan.

78. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (h)(iv), de verbinding van formule (XTV), of een boriumzuuranhydride daarvan, wordt geëxtraheerd in dichloromethaan, het oplosmiddel wordt verwisseld door ethylacetaat, en de verbinding van formule (XIV), of een 10 boriumzuuranhydride daarvan, wordt gekrystalliseerd door toevoeging van hexaan of heptaan.

79. Het procédé van stelling 0, waarin toevoeging van hexaan of heptaan resulteert in krystallisatie van een cyclisch trimerisch boriumzuuranhydride van formule (XXIV): X) y u I H 9 fl'VVSr'V8---- V H ° V » (XXIV).

80. Een grootschalig proces ter vorming van een verbinding van formule (XIV):

0 Ih OH rWY"^·* U H 8 V

81. Het procédé van stelling 0, waarin stap (dd)(iii) de volgende stappen omvat: (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; 15 (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch oplosmiddel; en (4) het aanpassen van de waterhoudende laag aan een pH van minder dan ongeveer 8.

82. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (dd)(iv) de verbinding van formule (XIV), of 20 een boriumzuuranhydride daarvan, wordt geëxtraheerd in dichloromethaan, het oplosmiddel wordt verwisseld voor ethylacetaat, en de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, wordt gekrystalliseerd door toevoeging van hexaan of heptaan.

83. Het procédé van stelling Error! Reference source not found., waarin toevoeging 5 van hexaan of heptaan resulteert in krystallisatie van een cyclisch trimerisch boriumzuuranhydride van formule (XXIV): jO λ α f h <r irNYJJ'N'VN-B-~ - IJ H S y 3 I (xxiv).

84. Een grootschalig proces ter vorming van een verbinding van formule (XIV): O (h OH V H ° v I (xiv) 10 (lxviii) of een boriumzuuranhydride daarvan. Het proces omvat de volgende stappen: (a) het verschaffen van een borium"aat" verbinding van formule (XV): M+ (XV) (lxix) waarin: 15 (lxx) R3 een nucleofugische groep is; (Ixxi) Y een nucleofugische groep is; en (Ixxii) M+ een alkalimetaal is; (b) het in contact brengen van de borium"aat" verbinding van formule (XV) met een Lewiszuur onder omstandigheden die een borium-esterverbinding van formule (XV/) bevorderen: Λ R3^B'°v£_ è~wC N (XVZ) 5 (lxxiii) waarbij de genoemde stap om het contact tot stand te brengen geschiedt in een reactiemengsel: (lxxiv) (i) een coördinerend etheroplosmiddel met een lage mengbaarheid met water; of (lxxv) (ii) een etheroplosmiddel met een lage 10 mengbaareid met water en een coördinerende co-solvent; (c) het behandelen van de borium-esterverbinding van formule (XVI) met een reageermiddel van formule M^NfS^R6^)^ waarin M1 een alkalimetaal is en iedere R6 op zich wordt geselecteerd uit de groep bestaande uit alkyl, aralkyl en aryl, warbij het aryl of aryldeel van het aralkyl optioneel wordt gesubstitueerd ter vorming van een verbinding van formule 15 (XVII): £ ((R6)3si)2N^fr0vL_ °\ξκ ^ (xvii) (d) het verwijderen van de (R6)jSi groepen ter vorming van een verbinding van formule (XVIII): H2N^B'0\L* 0<ζκ ^ (XVTII) 20 of een zuuradditiezout daarvan; (e') het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) aan een verbinding van formule (ΧΙΧα): „ (O cw n (xrx«) (lxxvi) waarin X is OH of een uittredende groep, ter vorming van een verbinding van formule (XXIII): „ JO vA- V H ° V I (XXIII); en 5 (f) het ongedaan maken van de bescherming van het boriumzuur deel ter vorming van de verbinding van formule (XIV) of een boriumzuuranhydride daarvan.

85. Het procédé van stelling 0, gekenmerkt door minstens één van de volgende eigenschappen (1)-(3): (1) In de borium"aat" verbinding van formule (XV) zijn R3 en Y beide chloro. 10 (2) De koppelingsstap (e') omvat de volgende stappen: (i) het koppelen van de verbinding van formule (XVIII) aan een verbinding van formule (XlXa) waarin X is OH in aanwezigheid van 2-(lH-benzotriazol-l-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroboraat (TBTU) en een tertiaire amine in dichloromethaan; 15 (ii) het verrichten van een verwisseling van oplosmiddel ter vervanging van dichloromethaan door ethylacetaat; en (iii) het verrichten van een waterspoeling van de ethylacetaatoplossing. (3) Stap (P) om de bescherming van het boriumzuur ongedaan te maken omvat de volgende stappen: 20 (i) het veschaffen van een dubbelfasig mengsel bevattende de verbinding van formule (XXIII), een organische boriumzuuracceptor, een lager alkanol, een Cs-β koolwaterstofoposmiddel, en waterhoudend mineraalzuur; (ii) het roeren van het dubbelfasig mengsel ter bevordering van de verbinding van formule (XIV); (iii) het scheiden van de lagen oplosmiddel; en (iv) het extraheren van de verbinding van formule (XIV), of een 5 boriumzuuranhydride daarvan, in een organsch oplosmiddel.

86. Het procédé van stelling 0, waarin stap (f*)(iii) de volgende stappen omvat (1) het scheiden van de lagen oplosmiddel; (2) het aanpassen van de waterhoudende laag aan basisch pH; (3) het spoelen van de waterhoudende laag met een organisch 10 oplosmiddel; en (4) het aanpassen vein de waterhoudende laag aan een pH van minder dan ongeveer 8.

87. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (f')(iii)(3) de waterhoudende laag wordt gespoeld met dichloromethaan.

88. Het procédé van stelling 0, waarin in stap (f)(iv) de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, wordt geëxtraheerd in dichloromethaan, het oplosmiddel wordt verwisseld voor ethylacetaat, en de verbinding van formule (XIV), of een boriumzuuranhydride daarvan, wordt gekrystalliseerd door toevoeging van hexaan of heptaan.

89. Het procédé van stelling 0, waarin toevoeging van hexaan of heptaan resulteert 20 in krystallisatie van een cyclisch trimerisch boriumzuuranhydride van formule (XXIV): X) Λ § 1 H 9 ΛΆΛτ'ν8—., v H ° v I (XXIV).

90. Een verbinding bevattende minstens één kilogram van een verbinding van formule (XXIV): o ir M H » V ' (xx/v) (lxxvii) waarin de verbinding van formule (XXIV) wordt bereid volgens het procédé van stelling 0 of 0.

91. Een verbinding bevattende minstens één kilogram van een verbinding van 5 formule (XXIV): ° |h v H ° v I (xxiv) (lxxviii) waarin de verbinding van formule (XXIV) minstens 99% w/ w van de verbinding vormt. 1033190